Metabolismo de Fármacos

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Metabolismo 
Conjunto de modificaciones químicas que sufren los fármacos en el organismo por la acción de diferentes enzimas.
Generalidades
Los xenobióticos se metabolizan por las vías enzimáticas y sistemas de transporte del organismo.
Proceso dependiente de la dotación enzimática de cada individuo.
Tiene la finalidad de aumentar la hidrosolubilidad, el peso molecular para facilitar la excreción.
Reacciones que pueden producir activación, cambio de actividad (toxicidad) o inactivación del compuesto original.
Sitios del Metabolismo de Fármacos
En la mayoría de tejidos del organismo.
Las mayores	concentraciones enzimáticas se encuentran el tubo GI (Hígado, intestino delgado y colón).
Casi todos los fármacos que se absorben en el intestino
Primer Paso: acción combinada de las enzimas gastrointestinales y hepáticas
La mucosa nasal y el pulmón realizan primer paso, de fármacos que se suministran en forman de aerosol.
Tipo de Reacciones Metabólicas
Fase 1:
Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte en químicamente más activo, cambio de actividad o inactivación
Fase 2:
Suelen ser reacciones de conjugación que por lo general inactivan el fármaco. Suele actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1.
Fase 1
Biotransformación microsomal
Sistema más utilizado en el metabolismo de fármacos, Los microsomas hepáticos son vesículas del RE, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del retículo endoplasmático. Estos microsomas contienen función oxidasa que dependen de la Citocromo P450.
Citocromo P 450
Esta formado por 2 proteínas una de función oxidasa y la otra reductasa.
Enzimas identificadas con el prefijo CYP
Las principales enzimas involucradas en la biotransformación de fármacos son:
CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 Y CYP3A4. CYP3A4/5
Metabolizan más del 50% de medicamentos en práctica clínica.
Citocromo P 450
1. Fármaco en forma reducida se une a citocromo p450 (Fe3+) y forma complejo citocromo p450(Fe3+)-fármaco reducido.
2. Se transfiere un electrón al complejo por NADPH.
3. El complejo se reduce a citocromo p450(Fe2+)- fármaco reducido se combina con Oxígeno para formar oxígeno- citocromo p450(Fe2+)-fármaco reducido.
4. El	complejo terciario acepta otro electrón y un protón para producir complejo peroxidado.
5. Adición de	 otro protón rompe complejo produciendo agua y libera el fármaco oxidado
Fase 1
Biotransformación no microsomal
No involucra reacciones catalizadas por enzimas del citocromo P450.
Reacciones microsomales:
Reducciones: Se lleva a cabo en el sistema microsomal hepático o en otros tejidos. Las bacterias del lumen intestinal también producen enzimas reductoras de fármacos.
Hidrólisis: Se producen por hidrolasas de localización microsomal hepática, en los eritrocitos, plasma y otros tejidos.
Fases del metabolismo de fármacos
Reacciones en el metabolismo
Fase 1
Reacciones oxidativas microsómicas
· Hidroxilación alifática: Se produce un alcohol que luego puede pasar a aldehído. Ejemplo: Pentobarbital (anticonvulsivante).
· Hidroxilación aromática: Formación del fenol. Ejemplo: Propranolol (Antihipertensivo)
· (N,O y S)- Desalquilación: Se retiran los radicales alquílicos unidos al oxígeno o al azufre o al nitrógeno. Ejemplo de O- desalquilación de la codeína.
· Sulfoxidación: Se introduce un O en el radical tioéter, formándose el correspondiente sulfóxido. Cloropromazina (antipsicótico)
· Desulfuración: Consiste en la sustitución de S por O. Ejemplo: Paratión (insecticida poco tóxico) a paraoxón (muy tóxico)
· Epoxidación: Supone la adición enzimática de O mediante la escisión de un doble enlace, se convierte rápidamente a fenol
· Oxidación del alcohol: Se induce la reacción entre	mismas moléculas para generar un alcohol y un ácido carboxílico.
· Desaminación oxidative: El oxígeno sustituye a un grupo NH2 para generar como producto un NH3. Ejemplo: anfetamina
· Oxidación alifática: Convierte moléculas liposolubles a un elemento más polar y más hidrosoluble. Ejemplo: tiopental, pasa a Ácido tiopental carboxílico.
Reacciones de reducció
· Azorredución: Mediada por nitrorreductasas y azorreductasas (vía no enzimática), la puede realizar citocromo P-450, NADPH citocromo c-reductasa, xantinooxidasa (N) (vía enzimática).
· Nitrorreducción: Se producen por hidrolasas , que se encuentran en microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y otros tejidos. Según el enlace hidrolizado pueden ser estearasas, amidasas, glucosidasas o peptidasas. Ejemplo: Aspirina
Fase 2
· Con ácido glucurónico: Medicamentos menos polares pasan a ser más polares, menor capacidad de reabsorberse y ello facilita la eliminación renal o biliar. UDPGA (ácido uridindifosfoglucurónico) sirve como donador de ácido glucurónico, el cual se trasnfiere a átomo ricos en electrones O, N, S
· Con ácido acético: Mediada por acetiltransferasa y el donador de acetilos es acCOA. Los fármacos tienen radicales amino o carboxilo. Proceso determinado genéticamente hay poblaciones de acetiladores lentos y acetiladores rápidos, causando variación en la respuesta de un fármaco
Reacciones de fase II o sintéticas o conjugaciones
· Con sulfatos: Ocurre en el hígado por sulfotransferasas y el donador de sulfatos es el 3’fosfoadenosin 5’fosfosulfato (PAPS). Mecanismo principal	de desintoxicación de fenoles y hormonas sexuales.
· Con aminoácidos: Lo más común es conjugación con Glicina con ácidos carboxílicos aromáticos, se forman amidas y se inactiva el compuesto.
· Con metilo: El donador de metilos es S-adenosilmetionina y la enzima que lo trasfiere es la metiltransferasa. Se da en el hígado principalmente, pero no es de tipo microsomal.
Fuentes de variación que afectan el metabolismo de los fármacos
Edad
· Embrión: a las 8 semanas tiene presencia del citocromo P-450.
· Prematuro: Elevada inmadurez metabólica, pero se puede realizar una inducción enzimática.
· Neonato: Capacidad biotansformante es inferior a la del adulto.
· Primeras semanas de vida:
· -Capacidad biotransformante en aumento.
· -Inmadurez renal
· Anciano: 
1. de la dotación enzimática hepática.
2. del flujo hepático
3. de la función renal.
Sexo Y Hormonas
Diferencias entre los niveles plasmáticos y semividas de fármacos entre mujeres y varones.
· Efecto más intenso en la mujer ( proporción de tejido adiposo menos activo metabólicamente).
Estado Hormonal: Influye en la actividad de enzimas microsómicas (activación o inhibición).
Ejemplos: Progesterona- Embarazo
Factores genéticos y étnicos:
El conjunto de enzimas biotransformantes depende de la dotación genética del individuo.
Reacciones Idiosincráticas:
Polimorfismo genético:
El fenotipo más raro de determinado factor genético se observa en mas del 1% de la población.
Ejemplos: Polimorfismo en las CYP
Factores Patológicos
· Enfermedades hereditarias
· Insuficiencia hepatica
· Deficiencia en la dotación enzimática
Interacciones Farmacológicas
1. Dos fármacos son metabolizados por la misma enzima.
2. Fármacos que inhiben	enzimas (sin ser sustratos).
3. Inductores enzimáticos (propios y no propios).
1. Fármacos metabolizados por la misma enzima
Una estatina y un antimicótico
· Disminuir el colesterol en sus distintas formas
· Afectan su metabolismo entre sí
2. Inhibidores enzimáticos
Cetonazol
Inhibidor potente de la CYP3A4 y otras CYP
· de la depuración
· Conc. Plasmática
· Toxicidad
3. Inductores enzimáticos
Hormonas esteroides y drogas vegetales
Hierba de san Juan
Aumentan concentraciones plasmáticas de CYP3A4 (aumento metabolismo de fármacos)
DIETA: Alimentos inductores o inhibidores de CYP
Componentes del jugo de pomelo (Biodisponibilidad)
Inhibidores potentes de CYP3A4
Inducción Enzimática
Un fármaco puede producir aumento de la actividad metabolizante de la fracción Microsomal.
Enzimas cuya síntesis es inducible:
· citocromo p-450
· glucuronil-transferasas	Hígado
Inductores principales:
· Inductores de tipo fenobarbital
· Inductores de tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos.
· Inductores esteroides anabolizantesInhibición Enzimática
Un fármaco puede inhibir o reducir el metabolismo de otro cuando son metabolizados por sistemas enzimáticos comunes.
Se da principalmente por la baja especificidad de las enzimas oxidativas microsomales.
Inhibición competitiva
	Fármaco
	Interacción
	Consecuencia
	Terfenadina (antihistamínico), Profármaco oxidado por CYP3A4 (activa)
	Metabolismo bloqueado por la eritromicina y el jugo de toronja.
	Arritmias
Taquicardia ventricular (altas conc. Plasmáticas)
	Carbamacepina (antiepiléptico) Profármaco convertido a carbamacepina-10, II-epóxido por la CYP3A4.
	Valnoctamida (tranquilizante) y el Ácido valprórico (anticonvulsivante) inhiben enzimas hidrolíticas (mEH) que hidroliza el compuesto en un dihidrol y lo inactiva.
	Incremento del derivado activo
Desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos.
	Irinotecan (Quimioterápico) Profármaco 🡪 forma activa (SN-38) por carboxilesterasas séricas, es inactivado por UGT1A1 (glucuronidación).
	Polimorfismo genético, relacionado con el síndrome de Gilbert 🡪 mutación (expresión reducida) del gen promotor de UGT1A1.
	Competencia entre fármacos con la glucuronidación de la bilirrubina
Hiperbilirrubinemia intensa
Disminución de metabolitos glucurónidos de fármacos.
	fluconazol (antifúngico) con fenitoína (antiepiléptico)
	fluconazol es inhibidor del CYP2C9, el cual metaboliza a la fenitoína
	Disminuye el metabolismo de la fenitoína
	Fluvoxamina (antidepresivo) con haloperidol (Antipsicótico)
	la fluvoxamina es un inhibidor del CYP1A2, CYP2D6 y del CYP3A4, y
por tanto, inhibe todas las vías metabólicas del haloperidol.
	aumento de los niveles plasmáticos de haloperidol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad.
 Alimentos y su Influencia en el Metabolismo de los Fármacos
	Aguacate
Crucíferas (Coles de Bruselas, brócoli, repollo)
	Inductor
enzimático
	Acenocumarol, 
warfarina
	Zumo de pomelo
	Inhibición
enzimática
	Antagonistas canales de calcio: nifedipino,
Ciclosporina, tacrolimus
Terfenadina, astemizol
Cisaprida, Pimozida
Carbamazepina, saquinavir, midazolam, alprazolam, triazolam
	Soja
	Inhibición
enzimática
	Clozapina, haloperidol, olanzapina, cafeína, AINE, fenitoína, zafirlukast, Warfarina
	Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)
	Inductor enzimático (CYP450)
	Warfarina, digoxina, teofilina, ciclosporina, fenitoína y antirretrovirales