Lectura hipersensibilidad

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REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD 
 
Las reacciones de hipersensibilidad son alteraciones en la respuesta inmune 
caracterizadas por una reacción exagerada y sin control, en las que la respuesta termina 
finalmente afectando los tejidos del huésped. En términos generales se acepta que las 
reacciones de hipersensibilidad se relacionan con un defecto en la tolerancia inmune 
frente a antígenos y a un defecto en el control de la respuesta inflamatoria ya 
desencadenada. 
 
Debido a que las respuestas pueden ser identificadas y reproducidas de acuerdo con 
patrones preestablecidos, estas fueron agrupadas en cuatro tipos por Coombs y Gell en 
1963: 
1. Reacción tipo I o hipersensibilidad inmediata. 
2. Reacción tipo II o hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpos. 
3. Reacción tipo III o hipersensibilidad por depósito de inmunocomplejos. 
4. Reacción tipo IV o hipersensibilidad retardada. 
 
A continuación se hará una descripción general de cada una de estas reacciones: 
 
Reacción de hipersensibilidad tipo I. Hipersensibilidad inmediata. Hipersensibilidad 
mediada por Ig E. 
 
La reacción de hipersensibilidad inmediata fue descrita por Portier y Richet en 1903, 
quienes descubrieron que si a un animal se le sensibilizaba con una proteína extraña, una 
nueva inyección de la misma proteína ocasionaba rápidamente la muerte del animal por 
edema pulmonar. Como consecuencia de sus observaciones le dieron a esta reacción el 
nombre de anafilaxia, que viene del griego A: sin, Philaxos: protección. Posteriormente, en 
1906; el científico y pediatra austriaco Clemens Von Pirquet acuñó el término de alérgeno 
para definir a todas aquellas sustancias extrañas que podían inducir una respuesta 
inmune. Actualmente la palabra alérgeno se emplea para definir a un antígeno que 
desencadena un episodio de hipersensibilidad inmediata. 
 
En este sentido se define la hipersensibilidad tipo I o mediada por Inmunoglobulina E; a 
una reacción inducida por el ingreso de alérgenos al organismo generando una respuesta 
local o sistémica. Para que se pueda dar una reacción tipo I, es necesario que exista la 
interacción entre la inmunoglobulina E producida contra el alérgeno y los mastocitos y 
basófilos, que al liberar grandes cantidades de histamina, generan el cuadro clínico 
responsable de la reacción alérgica aguda. Esto implica que debe haber dos momentos 
claramente definidos para que exista una reacción alérgica: 
1. La fase de sensibilización, donde se produce la Ig E. 
2. La fase de reacción alérgica que se presenta cuando se reexpone el organismo al 
mismo antígeno. 
 
1. Fase de sensibilización. Normalmente cuando un alérgeno ingresa al organismo este 
es fagocitado por diferentes tipos de células incluyendo células APC. Una vez es 
destruido en los fagosomas, los epítopes constitutivos del antígeno son presentados a los 
linfocitos TCD4, los cuales se diferencian en LTH2. Hasta este momento la respuesta es 
completamente normal. 
 
Estos linfocitos TH2 producen citoquinas dentro de las cuales se liberan grandes 
cantidades de IL 4, IL 5 e IL 13, que inducen el cambio de isotipo en los linfocitos B 
(especialmente IL 4 e IL 13), los cuales producirán Ig E en lugar de Ig M o Ig G. En este 
punto, el organismo se encuentra sensibilizado, que quiere decir simplemente; que frente 
a este antígeno se produjo Ig E, la cual por ser citofílica, se unirá a los receptores de alta 
afinidad (FcℇRI) de mastocitos y basófilos (ver figura ). 
 
 
 
 
Figura . Reacción tipo I. Fase de sensibilización. Mayor explicación en el texto. 
 
2. Fase de reacción alérgica. 
 
 
Figura . Reacción de hipersensibilidad tipo I. Fase de reacción alérgica. Mayor 
explicación en el texto. 
 
Con el reingreso del antígeno al organismo (figura ), se produce la unión del mismo a la 
Ig E, la cual por estar unida al receptor del mastocito y basófilo, ocasiona la liberación de 
histamina y otros mediadores de la inflamación, dando origen a la reacción alérgica 
aguda. La característica clínica de la reacción dependerá del órgano donde se lleve a 
cabo la reacción, pudiendo incluso ser sistémica que es la que se conoce como anafilaxia. 
 
Como consecuencia de la activación de la respuesta inflamatoria en un tejido, las células 
participantes liberan citoquinas que hacen que esta se perpetúe en el tiempo conduciendo 
a lesiones tisulares propias de los eventos inflamatorios crónicos y repetitivos, que 
finalmente conducen a la lesión estructural del órgano afectado. 
 
Reacción tipo II o hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpos 
 
 
Figura . Reacción de hipersensibilidad tipo II. Forma en que se generan los 
autoanticuerpos. 
 
La reacción de hipersensibilidad tipo II se caracteriza por la unión de anticuerpos del tipo 
Ig G o Ig M con componentes celulares, componentes de la matriz extracelular o, por 
medio de una reacción cruzada con antígenos externos, generando al unirse a la célula o 
tejido afectado, la lesión del mismo por medio de los siguientes mecanismos generales: 
1. Los anticuerpos se unen a un tejido generalmente móvil (glóbulos rojos o 
plaquetas), opsonificándolo y favoreciendo su destrucción por medio de la acción 
del complemento, 
2. Uniéndose a la membrana celular o componentes de la matriz extracelular. Una 
vez unidos activan el complemento por medio de su fracción C3, que puede 
unirse al Fc de la inmunoglobulina lesionando los tejidos por medio de C9, a la 
vez que potencializa la actividad de otras células de la inflamación como por 
ejemplo asesinas naturales, macrófagos o eosinófilos, que al actuar sobre estos 
tejidos liberando por exocitosis los contenidos de sus fagosomas, incrementan el 
daño tisular. 
3. Los anticuerpos pueden unirse a receptores celulares específicos que cumplen 
funciones de estimulación o inhibición de la célula ocasionando defectos de 
señalización, como sucede por ejemplo al afectar receptores hormonales como en 
el caso del hipertiroidismo autoinmune (Enfermedad de Graves Basedow), o en el 
caso de la miastenia gravis, donde bloquean la unión de la acetilcolina a su 
receptor específico. 
 
 
Figura . Reacción de hipersensibilidad tipo II. Formas de destrucción tisular. 
 
Son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad tipo II los siguientes: 
1. Anemia hemolítica autoinmune, donde el anticuerpo es dirigido contra los 
antígenos eritrocitarios, pero también puede deberse al depósito de 
inmunocomplejos que quedan adheridos a la membrana del eritrocito o, a 
moléculas de medicamentos, ocasionando como resultado final la hemólisis por 
acción del complemento. 
2. Púrpura trombocitopénica autoinmune, donde el autoantígeno es el receptor 
plaquetario gpIIb – gpIIIa, ocasionando destrucción plaquetaria y por ende 
alteraciones en la coagulación. 
3. Fiebre reumática, en la cual el autoantígeno es el tejido cardiaco como 
consecuencia de una reacción cruzada con un antígeno externo que afecta 
especialmente las válvulas y el aparato contráctil, ocasionando miocarditis y 
lesiones valvulares. La misma reacción se produce en el cartílago generando 
artritis. 
4. Anemia perniciosa, en la cual el autoantígeno es el factor intrínseco necesario 
para unirse a la vitamina B 12 y facilitar su absorción. Por estar bloqueado por la 
acción del anticuerpo, no se absorbe la vitamina B12; apareciendo un cuadro 
florido que afecta varios órganos, donde la anemia megaloblástica, acompañada 
de neutropenia y trombocitopenia, es uno de sus componentes. 
5. Síndrome de Goodpasture, donde el antígeno son la fibras de colágeno tipo IV que 
se encuentran en las membranas basales, conduciendo a lesión de la membrana 
basal glomerular y de la membrana alvéolo – capilar. 
 
Reacción tipo III o hipersensibilidad por depósito de inmunocomplejos 
 
La reacción de hipersensibilidad III se debe a la presencia de inmunocomplejos 
circulantes, los cuales no son adecuadamente eliminados de la circulación por los 
fagocitos mononucleares o el sistema reticuloendotelialde hígado y bazo, facilitando su 
depósito en tejidos distales, generalmente vasos de pequeño calibre de órganos 
específicos. Una vez depositados activan el complemento ocasionando la lesión de los 
tejidos, apoyado y potencializado por las células efectoras de la inflamación. 
 
 
Figura . Reacción de hipersensibilidad tipo III. Mecanismo general de desarrollo. 
 
Normalmente el organismo remueve los complejos que se forman en la circulación entre 
antígenos solubles y sus respectivos anticuerpos. Se cree que el fracaso en la remoción 
puede deberse a que la producción de inmunocomplejos es continua en el tiempo y su 
cantidad excede la capacidad de eliminación del sistema retículoendotelial y fagocítico. La 
infección persistente por ejemplo, tiene baja actividad para desencadenar una respuesta 
inflamatoria vigorosa, pero facilita la formación continua de inmunocomplejos que 
terminan depositándose en los tejidos distales, que con el tiempo favorece que los 
complejos formados puedan localizarse en tejidos distales. 
 
Las reacciones por inmunocomplejos pueden ser generalizadas o localizadas. En el 
primer caso se tiene como modelo la enfermedad del suero, en la cual la presencia de 
complejos circulantes conduce a su depósito a distancia en tejidos como riñón y sinovial, 
ocasionando en el curso de horas o días la aparición del cuadro clínico consistente en 
fiebre, artritis, hematuria, proteinuria, urticaria, etc. Este es el caso por ejemplo de 
enfermedades como el lupus eritematoso diseminado y la glomerulonefritis aguda 
postestreptocócica. 
 
Las reacciones localizadas tienen como modelo el fenómeno de Arthus, en las que un 
antígeno inoculado localmente en un paciente hiperinmunizado frente al mismo antígeno, 
conduce a la formación de inmunocomplejos que desencadenan el fenómeno en el sitio 
de la inoculación. Este es el ejemplo de reacciones como la alveolitis alérgica extrínseca, 
donde se encuentran enfermedades como el pulmón del granjero en el que el paciente ha 
fabricado anticuerpos contra hongos actinomicetos que se encuentran en el heno mohoso 
o, el pulmón del cuidador de palomas, donde los anticuerpos se han fabricado frente a los 
antígenos de las palomas. En ambos casos se ha producido Ig G contra estos antígenos, 
la cual se encuentra circulando y al ingresar el antígeno por los alvéolos, se produce la 
reacción in situ, se forman los complejos y esto genera la reacción inflamatoria y la 
fibrosis a largo plazo. 
 
 
 
 
Reacción tipo IV o hipersensibilidad retardada. 
 
Este tipo de hipersensibilidad es debida a un proceso inflamatorio mediado por linfocitos T 
producidos de manera específica frente al antígeno. El estímulo pude darse frente a 
agentes infecciosos de crecimiento intracelular o frente a antígenos inertes que 
generalmente son inocuos al organismo, pero que acaban produciendo fenómenos 
inflamatorios crónicos conocidos como reacciones alérgicas por hipersensibilidad 
retardada. 
 
 
Figura . Reacción de hipersensibilidad tipo IV. Mecanismo general de su desarrollo 
 
El proceso de hipersensibilidad requiere de una primera fase en la cuál los linfocitos T son 
sensibilizados frente a un antígeno específico. El proceso es bien conocido y consiste en 
la fagocitosis por parte de las células APC, las cuales presentan en los ganglios linfáticos 
los epítopes correspondientes, donde los linfocitos los procesan y desencadenan las 
respuestas correspondientes, como son la de inducir producción de inmunoglobulinas 
específicas o, la activación de linfocitos TCD 8 citotóxicos para destruir las células 
afectadas por antígenos intracelulares. 
 
Esta persona ya se encuentra sensibilizada y si es reexpuesta al mismo antígeno bien 
sea inyectado por vía intradérmica o aplicado en la dermis, genera la respuesta que 
conduce al reclutamiento de linfocitos T que ocasionan la respuesta localizada entre 24 y 
72 horas después. Si el antígeno persiste en el sitio de la inoculación produciendo un 
estímulo continuo, los linfocitos T responderán induciendo la formación de granulomas y 
lesión tisular. Es importante diferenciar esta reacción tipo IV de la reacción de 
hipersensibilidad tipo I, donde en lugar de Ig G, se produce Ig E. 
 
Los antígenos más reconocidos como desencadenantes, son componentes de metales 
como el níquel o el cromo, sustancias químicas relacionadas con el procesamiento del 
cuero, colorantes, tintes, componentes de perfumes. 
 
Clásicamente se reconocen tres tipos de hipersensibilidad tipo IV: 
1. Hipersensibilidad de contacto. Este tipo de reacción se caracteriza por una 
reacción de la piel conocida como eccema, que se caracteriza por el 
engrosamiento pruriginoso y en ocasiones exudativo de la piel crónicamente 
irritada. Generalmente el antígeno es un hapteno que al unirse con las proteínas 
propias de las células dérmicas, genera la activación de los linfocitos como ya 
quedó explicado. El antígeno puede unirse a la membrana de las células dérmicas 
(generalmente son liposolubles) y en este caso, la activación dominante se dará 
por vía del CMH tipo I y por ende la respuesta será mediada por los linfocitos TCD 
8, los cuales producirán fenómenos de citotoxicidad y destrucción de células 
dérmicas. Si el antígeno es fagocitado por las células de Langerhans, la respuesta 
será mediada por el CMH tipo II y los linfocitos TCD 4 reaccionarán induciendo la 
producción de inmunoglobulina G contra el antígeno y la correspondiente lesión 
tisular. 
 
2. Hipersensibilidad de tipo tuberculínico. En este tipo de reacción el organismo es 
expuesto a productos derivados del Mycobacterium tuberculosis. Si la persona ya 
ha tenido contacto con el microorganismo puede haber fabricado Ig G contra el 
mismo, la cual al interactuar con el antígeno ocasionará una respuesta consistente 
en induración en el sitio de la inoculación. Esta respuesta dura entre 5 y 7 días y 
es la base para establecer si una persona reacciona o no al Bacilo de Koch 
dependiendo de la existencia de memoria previa. Pruebas similares a esta 
utilizando productos derivados de otros antígenos, son utilizadas para evaluar la 
respuesta de memoria mediada por linfocitos T. 
 
3. Hipersensibilidad granulomatosa. Esta respuesta es considerada la reacción de 
hipersensibilidad tipo IV mejor caracterizada y consiste en la formación de 
granulomas cuando en el macrófago no logra destruirse el antígeno fagocitado. El 
antígeno puede ser un microorganismo como sucede en el caso de la tuberculosis 
o la lepra, pero también pueden ser partículas inertes, donde el mecanismo es el 
mismo pero sin existir infección. Hay casos en los que se forman lesiones de tipo 
granulomatoso pero no se logra identificar el antígeno. En la enfermedad de Crohn 
por ejemplo, se han encontrado múltiples alteraciones genéticas que ocasionan 
disfunción en la barrera mucosal, incremento en la microbiota, mayor exposición a 
productos bacterianos y por ende mayor cantidad de Ig G producida frente a 
personas normales, defectos de reconocimiento y control por parte de los 
receptores específicos de la inmunidad innata y proliferación desproporcionada de 
linfocitos TH 1 con hiperproducción de TNF alfa entre otras, que conducen a un 
estado de inflamación crónica con formación de granulomas, donde es imposible 
como ya se comentó; identificar un antígeno específico. 
 
Los granulomas formados están constituidos por células epiteliodes que se derivan de los 
macrófagos activados por el antígeno. Estas células pueden fusionarse entre si, 
constituyendo las células gigantes. Por fuera de estos dos tipos de células se localizan 
linfocitos si el estímulo es infeccioso y finalmente se observa una capa de tejido fibroso 
dada por la proliferación de fibroblastos y tejido colágeno. Las citoquinas que favorecen 
esta formación son liberadas por los macrófagos, las células epiteliodes y los linfocitos 
cuando se encuentran en la lesión. 
 
Como es posible deducirse después de las descripciones anteriores,las reacciones de 
hipersensibilidad son la base que explica las reacciones alérgicas agudas o retardas, así 
como las enfermedades autoinmunes, de las que se hará una descripción mas detallada 
en los siguientes capítulos.