ISOSORBIDA farmacologia

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ISOSORBIDA
GENERALIDADES
La isosorbida de nitrato es un nitrato orgánico de una duración media-larga que se utiliza en el tratamiento y la prevención de la angina pectoris. También se ha utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en particular asociado a la hidralazina (un vasodilator arteriolar) y en el tratamiento de los espasmos esofágicos.
MECANISMO DE ACCIÓN 
Al igual que otros nitritos y nitratos orgánicos la isosorbida dinitrato es convertido de óxido nítrico (NO) un radical libre que también se forma endógenamente en las células endoteliales vasculares, constituyendo el factor de crecimiento derivado del endotelio (EDGF). El NO produce una relajación de los músculos lisos vasculares activando el guanilato ciclasa, una enzima clave en la síntesis del cGMP (3',5'-guanosina monofosfato cíclico). Este es un segundo mensajero que activa toda una serie de fosforilaciones (a su vez catalizadas por proteína quinasas) que finalizan en la desfosforilación de la cadena ligera de miosina de la fibra muscular lisa, con la subsiguiente liberación de iones de calcio. Como el estado contráctil de los músculos lisos se debe a las cadenas ligeras de miosina fosforiladas, su desfosforilación ocasiona la liberación de calcio, relajando las células musculares lisas y produciendo vasodilatación de todos los vasos, incluyendo las arterias coronarias. Algunos autores creen que los efectos de los nitratos se deben más a sus acciones sobre el balance del oxígeno del miocardio (por una reducción de las presiones sistémicas y pulmonares - es decir de la poscarga y por una reducción del gasto cardíaco secundaria a una disminución de las resistencias periféricas) que a sus efectos vasodilatadores coronarios. En efecto, los nitratos relajan el lecho venoso periférico, reduciendo el retorno venoso y, por tanto, la precarga. Además, los nitratos reducen tanto la impedancia como la presión de llenado venoso, lo cual, a su vez, reduce la tensión de la pared del ventrículo izquierdo. De esta manera, los nitratos aumentan la capacitancia venosa y reducen las resistencias arteriolas periféricas, reduciendo la precarga y la poscarga, lo que a su vez implica una reducción de la demanda de oxígeno. Aunque en los pacientes con corazones normales, los nitratos aumentan el flujo coronario por su efecto vasodilatador, en los pacientes con isquemia los nitratos no aumentan el flujo coronario total, sino que redistribuyen la sangre por las áreas isquémicas.
Los nitratos ocasionan una taquicardia refleja y un aumento de la contractilidad del miocardio que normalmente tendrían que aumentar la demanda de oxígeno. Sin embargo, los efectos sobre la tensión de la pared del ventrículo izquierdo y sobre el gasto cardíaco hacen que el balance neto sea una reducción de la demanda de oxígeno con la subsiguiente reducción del dolor isquémico en la angina.
La isosorbida dinitrato relaja todo tipo de músculo liso, incluyendo los músculos bronquiales, biliares, gastrointestinales, uretrales y uterinos, siendo un antagonista funcional de la acetilcolina, norepinefrina e histamina. Cuando se administra en dosis elevadas, la isosorbida dinitrato produce importantes reducciones de la presión arterial que pueden llegar a provocar incluso un síncope en los sujetos en los que esta caída no es compensada por una taquicardia refleja. Aunque las dosis usuales no suelen producir estos efectos, el paciente debe estar sentado o acostado durante e inmediatamente después de la administración de isosorbida
FARMACOCINÉTICA
Después de una dosis oral, la isosorbida dinitrato se absorbe muy rápidamente por el tracto digestivo, pero experimenta una extensa metabolización hepática de primer paso con lo que su biodisponibilidad es sólo del 22%. La absorción sublingual evita esta metabolización de primer paso, aumentando entonces la biodisponibilidad al 55%. Las formulaciones de liberación sostenida aumentan hasta un 75% la biodisponibilidad del fármaco. Los comprimidos masticables o sublinguales de isosorbida producen unos efectos cardiovasculares en 2-5 minutos, mientras que las formas orales convencionales muestran sus efectos a los 15-40 minutos. Por su parte, las formulaciones de acción sostenida muestran sus primeros efectos a los 30 minutos. La duración de los efectos es de 1-2 horas después de la administración sublingual, de 4-6 horas después de las formulaciones convencionales y de hasta 14 horas después de las formulaciones de liberación sostenida.
La isosorbida dinitrato se distribuye ampliamente por todo el organismo y es metabolizado primero a isosorbide-5-mononitrato o isosorbide-2-monitrato, ambos farmacológicamente activos. La isosorbida dinitrato es metabolizado por completo y eliminado en la orina, en la que prácticamente no se detecta el fármaco de partida.
INDICACIONES Y POSOLOGIA 
Prevención o tratamiento de la angina pectoris debida a enfermedad coronaria:
Administración oral (formulaciones convencionales):
· Adultos: iniciar el tratamiento con 5-20 mg dos o tres veces al día. Si fuera necesario, estas dosis se pueden aumentar hasta 40 mg dos o tres veces al día. Para prevenir el desarrollo de tolerancia a los nitratos se recomienda un período "libre de nitratos " de unas 14 horas. Las máximas dosis que se han estudiado han sido de 480 mg/día.
· Ancianos: los pacientes de más de 65 años de edad son más susceptibles a los efectos hipotensores de la isosorbida
Administración oral (formulaciones de liberación sostenida):
· Adultos: iniciar el tratamiento con 40 mg una vez al día. Si fuera necesario, esta dosis se puede aumentar hasta 160 mg/día. Es conveniente un intervalo entre dosis de 18 horas o más para evitar la tolerancia a los nitratos
· Ancianos: los pacientes de más de 65 años de edad son más susceptibles a los efectos hipotensores de la isosorbida
Prevención de la angina de esfuerzo:
· Administración sublingual (comprimidos sublinguales o masticables) 
· Adultos: se recomiendan 2.5-5 mg por vía sublingual 15 minutos antes de realizar la actividad o esfuerzo que se supone van a producir la angina
· Ancianos: las mismas dosis que los adultos, aunque los ancianos pueden ser más susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos
Tratamiento de un ataque agudo de angina:
Administración sublingual
· Adultos: la nitroglicerina sublingual es el fármaco de primera elección, debido a su acción es más rápida que la de la isosorbida por esta misma vía. La isosorbida sublingual para abortar un ataque agudo de angina sólo está indicada en los pacientes en los que falle la nitroglicerina sublingual. En estos casos, las dosis recomendadas son de 2.5 a 5 mg de isosorbida dinitrato
· Ancianos: misma dosis que los adultos, teniendo en cuenta que pueden ser más susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva: (en combinación con hidralazina)
Aunque los inhibidores de la ECA son considerados como el tratamiento de elección en el fallo cardíaco congestivo, la isosorbida dinitrato asociado a la hidralazina puede ser un tratamiento sustitutivo perfectamente aceptable.
Administración oral (formulaciones convencionales):
· Adultos: inicialmente 10 mg tres veces al día. Estas dosis se pueden aumentar a intervalos de una semana hasta llegar a los 40 mg tres veces al día. En los estudios clínicos realizados, la dosis de mantenimiento se situó en los 100 mg/día. Aunque en estos estudios se administró la isosorbida dinitrato 4 veces al día, este régimen no se recomienda debido a la baja adhesión de los pacientes. Además, con este régimen aumenta el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Se ha comprobado que se requiere un período entre dosis de 14 horas para prevenir el desarrollo de tolerancia.
· Ancianos: mismas dosis que los adultos, teniendo en cuenta que estos pacientes son más susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos.
· Niños: no se han establecido la seguridad y eficacia de este fármaco
Tratamiento de espasmo esofágico sin reflujo gastroesofágico:
Administraciónoral (formulaciones convencionales):
· Adultos y ancianos: 10-30 mg cuatro veces al día
· Niños: no se han establecido la seguridad y eficacia de este fármaco
Pacientes con disfunción hepática: se desconoce si son necesarios o no reajustes en las dosis en estos pacientes con disfunción renal: no son necesarios reajustes en la dosis. Hemodiálisis intermitente: la hemodiálisis aclara la isosorbida dinitrato a razón de 100 ml/min. Algunos autores han recomendado una dosis única de 10-20 mg al terminar la hemodiálisis
CONTRAINDICACIONES
La isosorbida dinitrato está contraindicado en los pacientes que hayan mostrado reacciones de hipersensibilidad a los nitratos.
La isosorbida dinitrato se debe utilizar con precaución en pacientes con hipotensión preexistente, en particular en casos de hipotensión ortostática e hipovolemia. El fármaco puede agravar la hipotensión, producir taquicardia y, en consecuencia, exacerbar la angina. Los ancianos son más sensibles a los efectos hipotensores de la isosorbida.
De igual forma, los nitratos pueden paradójicamente agravar la angina en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica. Se debe advertir a los pacientes tratados con isosorbida dinitrato que si el dolor anginoso persistiera después de tres dosis sublinguales deben presentarse a Urgencias de inmediato. Esta permanencia del dolor puede indicar el desarrollo de una isquemia aguda como un infarto de miocardio.
La isosorbida dinitrato se debe utilizar con precaución en pacientes con infarto de miocardio reciente ya que la hipotensión producida por el fármaco y la taquicardia refleja pueden empeorar la isquemia. En particular, los efectos de la isosorbida de nitrado de liberación sostenida son difíciles de contrarrestar de forma rápida.
De igual forma, la isosorbida dinitrato se debe utilizar con precaución en los pacientes en los que la presión intracraneal esté augmentada (ocasionada por un trauma reciente en la cabeza o una hemorragia intracraneal) debido a que los efectos vasodilatadores del fármaco sobre los vasos meníngeos pueden empeorar estas condiciones.
La isosorbida dinitrato está contraindicado en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado debido a que puede aumentar la presión intraocular. De igual forma, la isosorbida dinitrato está contraindicado en pacientes anémicos debido a que este fármaco aumenta la oxidación de hemoglobina a metahemoglobina empeorando la anemia.
La formulación de acción prolongada de la isosorbida dinitrato está relativamente contraindicada en pacientes que tengan trastornos digestivos tales como síndrome de malabsorción o hipermotilidad. Esta forma galénica podría no disolverse o no absorberse, con la correspondiente pérdida de eficacia. La isosorbida dinitrato se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios clínicos controlados, los estudios en animales han puesto de manifiesto efectos adversos sobre los fetos. En caso de ser necesaria su administración durante el embarazo, los pacientes deben ser advertidos sobre los posibles riesgos para el feto y estos deben ser evaluados en comparación con los beneficios para la madre.
Se desconoce si la isosorbida dinitrato o alguno de sus metabolitos se excreta en la leche materna, por lo que se deberán tomar precauciones si este fármaco se administra durante la lactancia.
No se han establecido la seguridad y eficacia de la isosorbida dinitrato en niños
Debe evitarse la brusca discontuación de un tratamiento con isosorbida, debido a la posibilidad de un efecto rebote sobre la angina.
INTERACCIONES
La administración concomitante de isosorbida dinitrato con otros fármacos antihipertensivos, vasodilatores periféricos, beta-bloqueantes, agonistas opiáceos, fenotiazinas o alcohol puede producir efectos hipotensores aditivos. Se han comunicado casos graves de hipotensión ortostática cuando se administraron simultáneamente antagonistas del calcio y nitratos, siendo en estos casos necesario un reajuste de la dosis.
La administración concomitante de la isosorbida dinitrato con fármacos simpaticomiméticos (epinefrina, efedrina, fenilefrina) antagoniza los efectos anti anginosos del primero. Además, la isosorbida dinitrato antagoniza los efectos a-adrenérgicos de la epinefrina produciendo taquicardia e hipotensión.
Los nitratos amplifican los efectos vasodilatadores del sildenafilo, produciendo una intensa hipotensión, por lo que se considera contraindicado administrar sildenafilo a los pacientes tratados con isosorbida dinitrato.
El tratamiento con prilocaína y otros anestésicos locales de la misma familia puede predisponer a una metahemoglobinemia inducida por los nitratos.
Efectos adversos: 
La reacción adversa más frecuente después de la administración de isosorbida dinitrato es una jaqueca persistente que suele aliviarse mediante la administración de aspirina o paracetamol. Las cefaleas prolongadas no son excesivamente frecuentes, pero suelen requerir atención médica. Después de la administración de isosorbida dinitrato puede ocurrir hipotensión ortostática acompañada de mareos, debilidad y, ocasionalmente, síncope. También pueden darse reacciones de hipersusceptibilidad al fármaco, caracterizadas por palidez, náuseas y vómitos, diaforesis, taquicardia sinusal, palpitaciones y colapso. La taquicardia refleja compensatoria puede precipitar un síncope. Los pacientes deben estar sentados o acostados durante e inmediatamente después de la administración de la isosorbida de nitrato.
· Se han descrito sofocos y vasodilataciones cutáneas transitorias en la cabeza y el cuello después de la administración del fármaco. 
· Se han comunicado molestias gástricas serias, tales como náuseas y vómitos que suelen ceder al reducir las dosis. Más raros son la xerostomía (sequedad de boca) y ardor sublingual.
· La metahemoglobinemia es una reacción adversa que ocurre raras veces con los nitratos. Los síntomas de la metahemoglobinemia son cianosis de los labios y membranas mucosas, náuseas y vómitos, shock y coma. Cuando se producen, estos síntomas están asociados a dosis elevadas o sobredosis de nitratos, aunque ocasionalmente, pueden ocurrir con dosis terapéuticas normales.
· La isosorbida dinitrato puede inducir el desarrollo de tolerancia que se manifiesta por una pérdida de su acción vasodilatadora. Probablemente, este efecto está relacionado con la frecuencia y el tamaño de las dosis administradas. Si esto ocurriera, se recomienda discontinuar el tratamiento durante 12 a 36 horas antes de reanudar el tratamiento.
· En muy raras ocasiones se han descrito edemas periféricos probablemente debido la vasodilatación venosa con disminución del retorno venoso.