Sistema inmune (2)

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Sistema inmune
• Reconocimiento de lo propio
• Reconocimiento de lo no propio 
(infeccioso)
• Reconocimiento de lo propio alterado 
(células envejecidas, tumorales)
• Reconocimiento de la ausencia de lo 
propio
Los Linfocitos B y T reconocen antígeno mediante 
receptores de membrana específicos
Los Linfocitos B y T reconocen antígeno mediante 
receptores de membrana específicos
Receptores T
Bazo Bazo 
Médula ósea
Timo
Ganglios 
linfáticos
Ganglios 
linfáticos
tonsilastonsilas
Placas de 
Peyer
Placas de 
Peyer
Ciclo de maduración de los Linfocitos T
Moléculas accesorias de 
membrana del LT
Moléculas accesorias de 
membrana del LT
• CD3
• CD4
• CD8
• CD25
• CD44
• CD3
• CD4
• CD8
• CD25
• CD44
Útiles para distinguir 
distintos estadios de 
maduración de 
timocitos
Útiles para distinguir 
distintos estadios de 
maduración de 
timocitos
Estructura tridimensional del epitelio 
del timo
Estructura tridimensional del epitelio 
del timo
• La estructura tridimensional le permite a 
las células epiteliales crear un estroma 
similar a una esponja, es en parte 
controlado por los linfocitos T
• La generación de un microambiente 
cortical propicio depende en parte de las 
células T y pro T.
• La estructura tridimensional le permite a 
las células epiteliales crear un estroma 
similar a una esponja, es en parte 
controlado por los linfocitos T
• La generación de un microambiente 
cortical propicio depende en parte de las 
células T y pro T.
Microambiente tímico y diferenciación tímica.Microambiente tímico y diferenciación tímica.
Interacción entre células epiteliales y timocitos.Interacción entre células epiteliales y timocitos.
Interacción entre 
células epiteliales y SNC
Interacción entre 
células epiteliales y SNC
Expresión de hormonas peptídicas y neuropéptidos así como sus 
correspondientes receptores en las células tímicas.
Expresión de hormonas peptídicas y neuropéptidos así como sus 
correspondientes receptores en las células tímicas.
Células del epitelio tímicoCélulas del epitelio tímicoCélulas del epitelio tímico
• Presentan moléculas de adhesión tales como 
ICAM l y LFA 3 que se unen con LFA1 y CD2 
del timocito.
• También presentan receptores para 
componentes de la matriz extracelular como la 
fibronectina y laminina.
• Producen IL1, IL3, IL6, IL7, IL8, SCF, SDF1α, 
TECK (CCR9) y algunas quimoquinas y 
hormonas tímicas tales como timosina alfa, 
timopoietina y timulina. 
•• Presentan moléculas de adhesión tales como Presentan moléculas de adhesión tales como 
ICAM l y LFA 3 que se unen con LFA1 y CD2 ICAM l y LFA 3 que se unen con LFA1 y CD2 
del timocito.del timocito.
•• También presentan receptores para También presentan receptores para 
componentes de la matriz extracelular como la componentes de la matriz extracelular como la 
fibronectinafibronectina y y lamininalaminina..
•• Producen IL1, IL3, IL6, IL7, IL8, SCF, SDF1Producen IL1, IL3, IL6, IL7, IL8, SCF, SDF1αα, , 
TECK (CCR9) TECK (CCR9) y algunas y algunas quimoquinasquimoquinas y y 
hormonas tímicas tales como hormonas tímicas tales como timosinatimosina alfa, alfa, 
timopoietinatimopoietina y y timulinatimulina. . 
• Células nodrizas: son estructuras 
multicelulares formadas por una célula epitelial 
tímica donde anclan entre 20 y 200 timocitos. Se 
encuentran en la zona cortical. Crean un ambiente 
propicio para la diferenciación y proliferación de 
timocitos. En este complejo suceden diversas 
interacciones como gap junctions, uniones con 
componentes de la matriz extracelular, uniones 
MHC/TCR. 
• Células dendríticas tímicas: están en la unión 
córtico-medular y en la médula tímica. Intervienen 
en la selección negativa.
•• Células nodrizas: Células nodrizas: son estructuras son estructuras 
multicelulares formadas por una célula epitelial multicelulares formadas por una célula epitelial 
tímica donde anclan entre 20 y 200 timocitos. Se tímica donde anclan entre 20 y 200 timocitos. Se 
encuentran en la zona cortical. Crean un ambiente encuentran en la zona cortical. Crean un ambiente 
propicio para la diferenciación y proliferación de propicio para la diferenciación y proliferación de 
timocitos. En este complejo suceden diversas timocitos. En este complejo suceden diversas 
interacciones como interacciones como gapgap junctionsjunctions, uniones con , uniones con 
componentes de la matriz extracelular, uniones componentes de la matriz extracelular, uniones 
MHC/TCR. MHC/TCR. 
•• Células dendríticas Células dendríticas tímicastímicas: : están en la unión están en la unión 
córticocórtico--medular y en la médula medular y en la médula tímicatímica. Intervienen . Intervienen 
en la selección negativa.en la selección negativa.
Precursores de linfocitos TPrecursores de linfocitos T
• Provienen de una célula pluripotencial común CD34+
• T y B tienen un precursor común
• DN1 IL7Rα y CD44 +
• DN2 CD44 + CD25+
• DN3 CD44 – CD25 + 
• DN4 CD44 – CD25 - y Pre TCR (beta y alfa sustituta)
• DP CD4+ CD8+ TCR
•• Provienen de una cProvienen de una céélula pluripotencial comlula pluripotencial comúún CD34+n CD34+
•• T y B tienen un precursor comT y B tienen un precursor comúúnn
•• DN1 IL7RDN1 IL7Rαα y CD44 y CD44 ++
•• DN2 CD44 DN2 CD44 ++ CD25CD25++
•• DN3 CD44 DN3 CD44 –– CD25 + CD25 + 
•• DN4 CD44 DN4 CD44 –– CD25 CD25 -- y Pre TCR (beta y alfa sustituta)y Pre TCR (beta y alfa sustituta)
•• DP CD4DP CD4++ CD8CD8++ TCRTCR
Mecanismos de recombinación 
en los Linfocitos T
RAG 1 y RAG 2
Tdt
SINO NOMutaciones 
Somáticas
aprox. 109aprox. 109aprox. 106Diversidad Total
x103x103X103Otros 
mecanismos:
Triple marco en D
Inserciones N y P
(VxJ)x(VxDxJ)(VxJ)x(VxDxJ)(VxJ)x(VxDxJ)Heterodímeros
VxJVxJVxDxJVxDxJVxJVxDxJVxJUnión
Combinación
45676033Genes J
--251-3-Genes D
3040505075812Genes V
LH
IgsTCR2

TCR1

Maduración de receptor T
Selección tímicaSelección tímicaSelección tímica
• La selección positiva se produce en el estadio 
doble positivo. Las células involucradas son las 
del epitelio tímico.
• Las interacciones débiles con los complejos 
péptido molécula de HC, en el epitelio tímico, 
conducen a la supervivencia del linaje celular. 
Rescate de clonos de afinidad intermedia
• Mientras que la interacción fuerte lleva a la muerte 
de la célula
• La no interacción muerte por neglet
•• La selección La selección positiva positiva se produce en el estadio se produce en el estadio 
doble positivo. Las células involucradas son las doble positivo. Las células involucradas son las 
del epitelio del epitelio tímicotímico..
•• Las interacciones débiles con los complejos Las interacciones débiles con los complejos 
péptido molécula de HC, en el epitelio tímico, péptido molécula de HC, en el epitelio tímico, 
conducen a la supervivencia del linaje celular. conducen a la supervivencia del linaje celular. 
Rescate de Rescate de clonosclonos de afinidad intermediade afinidad intermedia
•• Mientras que la interacción fuerte lleva a la muerte Mientras que la interacción fuerte lleva a la muerte 
de la célulade la célula
•• La no interacción muerte por La no interacción muerte por negletneglet
Selección tímicaSelección tímicaSelección tímica
• El reconocimiento de la molécula HC ocurre tanto 
como un proceso de comunicación estrecha, que 
dura varias horas, como así también como un 
proceso de menor duración 
• Experimentos in vivo e in vitro, sugieren que la 
duración de la señalización del TCR determina la 
decisión hacia el linaje CD4 o CD8. Con una 
señalización prolongada del TCR se favorece el 
linaje CD4. 
•• El reconocimiento de la molécula HC ocurre tanto El reconocimiento de la molécula HC ocurre tanto 
como un proceso de comunicación estrecha, que como un proceso de comunicación estrecha, que 
dura varias horas, como así también como un dura varias horas, como así también como un 
proceso de menor duración proceso de menor duración 
•• Experimentos Experimentos in vivo e in vitroin vivo e in vitro, sugierenque la , sugieren que la 
duración de la señalización del TCR determina la duración de la señalización del TCR determina la 
decisión hacia el linaje CD4 o CD8. Con una decisión hacia el linaje CD4 o CD8. Con una 
señalización prolongada del TCR se favorece el señalización prolongada del TCR se favorece el 
linaje CD4. linaje CD4. 
•• La selección La selección negativanegativa se produce en el se produce en el 
estadio doble positivo y simple estadio doble positivo y simple 
positivo. positivo. 
•• Las células involucradas son las del Las células involucradas son las del 
epitelio epitelio tímicotímico y las células dendríticas y las células dendríticas 
del timo. del timo. AIREAIRE
Modelos de selecciónModelos de selección
• Modelo de avidez diferencial
• Modelo de señal diferente
Selección positiva bajos niveles de MAPK y sostenidos
Selección negativa fuerte y transiente de p38 y JNK
Niveles de fosforilación de LAT
• Modelo de péptido antagonista
• Modelo antagónico con los glucocorticoides
TCR GC TCR GC ApoptosisApoptosis
TCR GC Supervivencia TCR GC Supervivencia expresión de Bcl2expresión de Bcl2
TCR GC TCR GC ApoptosisApoptosis
Receptores NotchReceptores Notch
Regulan una elección binaria del destino Regulan una elección binaria del destino 
celularcelular
Se conocen 4 Notch en los mamíferos Se conocen 4 Notch en los mamíferos 
(Notch 1 al 4)(Notch 1 al 4)
Sus ligandos son 3 Delta “like”(1Sus ligandos son 3 Delta “like”(1--33--4) y 2 4) y 2 
Serrate (Jagged l y 2)Serrate (Jagged l y 2)
En la hemopoyesis tienen como función En la hemopoyesis tienen como función 
la elección entre el linaje B y T.la elección entre el linaje B y T.
Notch y desarrollo linfocitarioNotch y desarrollo linfocitario
•• La señalización por Notch tiene que La señalización por Notch tiene que 
estar ausente o regulada en forma estar ausente o regulada en forma 
negativa en los progenitores de la negativa en los progenitores de la 
médula para permitir el desarrollo de médula para permitir el desarrollo de 
células Bcélulas B
•• Mientras que en el timo, la señalización Mientras que en el timo, la señalización 
vía Notch l permite el desarrollo de vía Notch l permite el desarrollo de 
linfocitos Tlinfocitos T
Las señalización Notch puede atenuar Las señalización Notch puede atenuar 
las señales del TCR y favorecería la las señales del TCR y favorecería la 
selección positivaselección positiva
En cambio, las células dendríticas En cambio, las células dendríticas 
tímicas expresan escasa cantidad de tímicas expresan escasa cantidad de 
ligandos lo que favorece la selección ligandos lo que favorece la selección 
negativa de células fuertemente negativa de células fuertemente 
respondedorasrespondedoras
Las células epiteliales tímicas Las células epiteliales tímicas 
presentan gran cantidad de ligandos presentan gran cantidad de ligandos 
para Notchpara Notch
Interleuquina 7Interleuquina 7Interleuquina 7
• Es producida por muchos estromas, entre 
ellos el estroma de la médula ósea y el timo.
• Fue identificada por su capacidad de inducir 
crecimiento de LB
• En el timo es producida por una célula 
epitelial que presenta moléculas de 
histocompatibilidad de clase II.
•• Es producida por muchos estromas, entre Es producida por muchos estromas, entre 
ellos el estroma de la médula ósea y el timo.ellos el estroma de la médula ósea y el timo.
•• Fue identificada por su capacidad de inducir Fue identificada por su capacidad de inducir 
crecimiento de LBcrecimiento de LB
•• En el timo es producida por una célula En el timo es producida por una célula 
epitelial que presenta moléculas de epitelial que presenta moléculas de 
histocompatibilidad de clase II.histocompatibilidad de clase II.
Interleuquina 7Interleuquina 7Interleuquina 7
• Favorece la proliferación celular de los 
timocitos.
• Es antiapoptótica, favoreciendo la aparición 
de bcl-2 e inhibiendo las señales bax
• Es crítica en el desarrollo de LT γδ
• Podría mediar la supresión de la transcripción 
de CD4 en los timocitos destinados a ser 
CD8
• La deficiencia de esta citoquina puede 
contribuir a la involución tímica asociada con 
la edad
•• Favorece la proliferaciFavorece la proliferacióón celular de los n celular de los 
timocitos.timocitos.
•• Es antiapoptEs antiapoptóótica, favoreciendo la aparicitica, favoreciendo la aparicióón n 
de de bclbcl--2 e inhibiendo las se2 e inhibiendo las seññales ales baxbax
•• Es crEs críítica en el desarrollo de LT tica en el desarrollo de LT γδγδ
•• PodrPodríía mediar la supresia mediar la supresióón de la transcripcin de la transcripcióón n 
de CD4 en los timocitos destinados a ser de CD4 en los timocitos destinados a ser 
CD8CD8
•• La deficiencia de esta citoquina puede La deficiencia de esta citoquina puede 
contribuir a la involucicontribuir a la involucióón tn tíímica asociada con mica asociada con 
la edadla edad
4-2217-3910-30CD8
8-2223-438-28CD4
10-3658-7241-60CD2
22-6831-3945-505-15TCR 
5-3014-345-3085-95TCR 
OvinoCerdoBovinoRatón 
Porcentaje de célulasMarcador
Proporción de subpoblaciones linfoideas
Características diferenciales de los Características diferenciales de los 
LT periféricos en porcinosLT periféricos en porcinos
•• Tienen gran abundancia de LT Tienen gran abundancia de LT γδγδ
•• Tienen LTTienen LTαβαβ CD4+ CD8+ que casi no CD4+ CD8+ que casi no 
expresan CD3expresan CD3
•• Algunos de los CD8+ expresan Algunos de los CD8+ expresan αααα yy son son 
ccéélulas NKlulas NK
•• Las cLas céélulas lulas γδγδ son CD2son CD2--
Sinápsis inmunológicaSinápsis inmunológica
El comienzo de la 
activación de las células 
T maduras está asociado 
con la formación de 
estructuras 
supramoleculares en la 
interfase célula T : célula 
presentadora de 
antígeno. 
Señal específica 
o primera señal
El comienzo de la 
activación de las células 
T maduras está asociado 
con la formación de 
estructuras 
supramoleculares en la 
interfase célula T : célula 
presentadora de 
antígeno. 
Señal específica 
o primera señal
Activación TActivación T
• El reconocimiento antigénico por parte de las 
células T es extremadamente sensible. Los LT 
citotóxicos pueden matar una célula blanco que 
presenta sólo una molécula de HC cargada con 
péptido.
• No obstante ello, los LT necesitan una señalización 
intracelular que se prolongue por varias horas, para 
que pueda ser activado.
• Se ha estimado que dentro de 5 horas, un complejo 
péptido molécula de HC, puede disparar cerca de 
200 TCRs.
• El reconocimiento antigénico por parte de las 
células T es extremadamente sensible. Los LT 
citotóxicos pueden matar una célula blanco que 
presenta sólo una molécula de HC cargada con 
péptido.
• No obstante ello, los LT necesitan una señalización 
intracelular que se prolongue por varias horas, para 
que pueda ser activado.
• Se ha estimado que dentro de 5 horas, un complejo 
péptido molécula de HC, puede disparar cerca de 
200 TCRs.
Activación TActivación T
• Tanto la dosis del antígeno, como la 
presencia de coestimulación 
determinan la duración de la 
señalización necesaria para la 
activación T.
• El tiempo requerido para comprometer 
a los LT en la proliferación puede 
incluso acortarse si se provee de 
coestimulación o si aumenta la dosis 
del antígeno.
Los tres estados de las células TLos tres estados de las células T
Los LT vírgenes necesitan contacto con 
moléculas de HC y pequeñas cantidades de 
IL 7 para mantenerse vivos
Los LT que reconocieron antígeno necesitan 
de la IL2 para activarse y proliferar
Los LT de memoria necesitan de la 
presencia de IL 15.
Los LT vírgenes necesitan contacto con 
moléculas de HC y pequeñas cantidades de 
IL 7 para mantenerse vivos
Los LT que reconocieron antígeno necesitan 
de la IL2 para activarse y proliferar
Los LT de memoria necesitan de la 
presencia de IL 15.