Chopita - 3- Depositos y pigmentos

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DEPOSITOS INTRACEULARES
Almacenamiento de algún producto en las células individuales. Si es debido a un transtorno sistémico y controlable, la acumulación es reversible. En cambio, en las enfermedades genéticas por almacenamiento la acumulación es progresiva, causando lesión secundaria del tejido e incluso la muerte del paciente. Los acumulos intracelulares pueden ser intracitoplasmaticas o intranucleares, transitorios o permanentes, inocuos o toxicos. 
Pertenecen a 3 categorias: 
1) Constituyentes celulares normales acumulados en exceso: Agua, lípidos , proteinas, hidratos de carbono.
2) Constituyentes celulares anormales
a- Exógenas: Mineral o producto de agentes infecciosos
b- Endógenas: Producto de síntesis o metabolismo anómalos. 
3) Pigmentos
Se originan a partir de:
I. Sustancia endógena normal: Defectos en el procesamiento de la sustancia donde, si bien la velocidad de la producción de la sustancia es normal (o aumentada), la tasa de metabolismo es insuficiente para eliminarla. Ejemplo: Esteatosis hepática o cambio graso.
II. Sustancia endógena normal o anormal: 
a- Defectos genéticos o adquiridos en el plegamiento, empaquetado, transporte o secreción de la proteina. Otro: Deficit de α1-antitripsina cuya sustitución de un solo aac causa defectos en el plegamiento con consecuente acumulación de la enzima en el RE de los hepatocitos. 
b- Enfermedades de deposito: Déficit de enzimas especificas del metabolismo de lípidos o carbohidratos, los cuales se acumulan en los lisosomas. 
III. Sustancia exógena anormal: Ausencia de maquinaria enzimática para degradar y/o transportar sustancias fagocitadas.
ACUMULO DE LIPIDOS.
TRIGLICERIDOS
Los términos “esteatosis”, “lipidosis” o “cambio graso” describen acumulaciones anormales de TAG dentro de las células parenquimatosas. Es una lesión reversible, salvo que se deterioren de forma irreversible los procesos intracelulares vitales. El organo mas afectado es el hígado, ya que es el principal órgano de metabolización de lípidos, pero también en corazón, riñon y musculo. El higado recibe un aporte de acidos grasos por via exógena (quilomicrones de la dieta) o via endógena (lipolisis). Estos son esterificados a TAG, convertidos en colesterol o fosfolipidos, o bien oxidados a cuerpos cetonicos. Luego, el hígado une todos estos lípidos a proteinas, formando apoproteinas, que son exportadas como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y viajan por sangre a otros tejidos, los cuales van a utilizar los lípidos que ellas contienen. La acumulación de TAG en el hígado puede deberse a defectos en cualquiera de estos pasos, desde la entrada del AG hasta la salida de la lipoproteína.
Causas: 
· Hormonas: La lipasa dependiente de hormona es estimulada por adrenalina, glucagon, GCC (cushing)… en general hiperglucemiantes
· Obesidad: Gran cantidad de quilomicrones. 
· Inanición: Movilizacion de AG desde el tejido adiposo. Activación de lipasa dependiente de hormona.
· Enfermedades metabolicas: 
· Diabetes mellitus: Ante la falta de insulina se acentua la acción hiperglu del glucagon. 
· Hipertiroidismo: La tiroxina activa la lipasa dep de hormona
· Cetosis
· Déficit de metionina o colina
· Toxemia de la preñez: Mayores requerimientos energéticos, ante una falta de aportes hay una gran movilización del AG a partir del tejido adiposo que, debido a la gran cantidad, el hígado no llega a oxidarlos. 
· Toxicas: CCl4, aflatoxinas (afectan el metabolismo proteico disminuyendo la síntesis de apoproteinas).
· Drogas: Tetraciclinas, GCC, etc.
· Hipoxia: Se afectan primero los hepatocitos de la zona centrolobulillar, que sufren necrosis coagulativa. En cambio, los de la region mediozonal (que reciben algo mas de O2) sufren cambio graso, lográndose un aspeco macroscópico de “hígado en nuez moscada”.
Aspecto del hígado graso:
Macroscópico: Aumento de tamaño, amarillo brillante o blanco amarillento, blando y grasiento. La grasa es color amarilla debido al contenido de β-carotenos.
Microscópico: Acumulo intracelular con presencia de multiples vacuolas claras. A medida que va avanzando el proceso, las vacuolas van coalesciendo hasta formar una única vacuola que ocupa toda la celula y desplaza el nucleo hacia la periferia (o éste incluso desaparece).
En el corazón, los lípidos se encuentran en forma de gotitas pequeñas con dos patrones diferentes:
a. La hipoxia moderadamente prolongada crea depósitos intracelulares de grasa que originan bandas visibles de miocardio amarillento que alternan con miocardio no afectado (efecto atigrado). 
b. La hipoxia mas profunda las células se ven afectadas mas uniformente.
COLESTEROL
Aterosclerosis: Cuando las células musculares lisas y los MFG de la capa intima de la aorta y grandes arterias están llenos de vacuolas lipidicas (colesterol y esteres de colesterol), las cuales tienen un aspecto espumoso y su acumulo producen ateromas amarillos. Algunas de estas células se rompen, liberando los esteres de colesterol al espacio extracelular, los cuales se cristalizan en forma de agujas largas produciendo hendiduras en los cortes tisulares. 
Xantomas: Grupos de células espumosas (colesterol en MFG) en el tejido conjuntivo subepitelial de la piel y en tendones.
Inflamación y necrosis: MFG espumosos en zonas de lesión celular e inflamación debido a la fagocitosis de colesterol de las membranas dañadas.
Colesterolosis: MFG espumosos en la lamina propia de la vesicula biliar. 
LIPOFUCSINA
Lípidos parcialmente oxidados que mantienen algunas propiedades lipidicas pero se van haciendo cada vez mas insolubles y precipitan dentro de la celula. Adquiere coloración propia.
FOSFOLIPIDOS
No se acumulan.
ACUMULO DE GLUCOGENO
Aparecen en forma de vacuolas claras intracitoplasmaticas. Causas:
1. Glucogenosis hereditaria o enfermedades por almacenamiento de glucógeno: De tipo III, IV y VII. Transtornos genéticos asociados a defectos enzimáticos en la síntesis o metabolismo del glucógeno. 
2. Hipercortisolismo (cushing): Los GCC producidos en exceso inducen la glucógeno sintetasa. La acumulación de lípidos es menos frecuente.
3. Diabetes mellitus: Produce mas frecuentemente acumulo de lípidos que de glucógeno, aunque en este ultimo caso, el glucógeno se encuentra e las células epiteliales de las porciones distales de los tubulos contorneados distales, asi como también en los hepatocitos, células β del pancreas y células cardiacas. 
· Si con la tinción de hematoxilina/eosina se observan vacuolas claras:
· Si se tiñen con SUDAN Lipidos (color rojo anaranjado)
· Si se tiñen con PAS (Acido peryodico de Schiff) Glucogeno (color rosa-violeta)
· Si no se tiñe con ninguna de estas técnicas Acumulo de agua
Además, el acumulo de colesterol desvia la luz polarizada, mientras que el acumulo de TAG no. 
	
	ESTEATOSIS HEPATICA
	GLUCOGENOSIS
	ASPECTO CELULAR
	Unica vacuola grande y redondeada
	Vacuolas multiples pequeñas
	UBICACIÓN DEL NUCLEO
	Hacia la periferia
	Central
	
	Aplanado
	Redondo
	ARQUITECTURA DEL ORGANO
	↑tamaño (bordes redondeados)
	
	Patron lobulillar marcado
	
	Color amarillo
	Color marron-beige
	
	Consistencia friable (blando)
	Consistencia firme
ACUMULO DE AMILOIDE
Son proteinas fibrilares (al MET), patológicas, extracelulares, insolubles, no relacionadas entre si, que derivan de precursores sanguineos.
Mecanismo general de producción de amiloide: Produccion de un precursor que inicialmente es soluble pero sufre proteólisis incompleta a nivel del proteosoma (con colaboración de GAGs y SAP) que lo hace insoluble (adquiere el β-plegamiento, por lo que el acumulo se llama β-fibrolisis). Esta conformación las hace precipitar en forma de fibrillas, siendo indisolubles e indigestibles. 
Acción del MFG: No contienen las proteasas necesarias para degradarlos, por lo que no se produce la proteólisis completa sino la biotranformacion de las moléculas.
Acción de proteinas: Para depositarse, el amiloide requiere de la proteina asociada al amiloide (SAP) que se encuentra en el espacio intersticial
Acción de otras sustancias extracelulares que facilitan eldeposito del amiloide: Glucosaminoglicanos (GAG).
· Filamentos de 75-100 Å.
· Β-plegadas.
· Se colorean con rojo congo (anaranjado) y presentan refringencia verdosa a la luz polarizada. 
· Coloración con lugol: Reacciona la porción glucosidica.
· Pobremente antigénico (pobre o nula reaccion inflamatoria). 
· Aspecto microscópico: Acidofilo, redondeadas, homogéneo, de disposición perivascular. 
· Consecuencias: Las células reciben menos irrigación y sufren atrofia. 
TIPOS DE AMILOIDE:
AL (A: amiloide. L: Cadena liviana de Igs): En casos de mieloma multiple (neoplasia originada en las células plasmáticas) donde la celula prolifera indiscriminadamente y produce una cantidad elevada de Igs de origen monoclonal. Las cadenas livianas de estas Igs son los precursores, que se hacen insolubles y se depositan en los tejidos.
AA (amiloiosis reactiva): Proviene de un amiloide serico, el precursor se llama SAA (soluble). Ante cualquier proceso inflamatorio crónico mediado por las ILs, el hepatocito comienza a sintetizar proteinas de fase aguda, entre las cuales entra el SAA, que luego se convierte en AA (insoluble) y se deposita en los tejidos.
AS (amiloide senil): Una α-proteina sintetizada en el sistema nervioso se produce de manera localizada.
AE (amiloide endocrino): las células de los órganos que sintetizan hormona s peptidicas pueden producir aluna proteina que se deposite en el propio órgano. Ejemplo: amiloidosis de los islotes β del páncreas en felinos, por lo que se atrofian dichas células, deja de producirse insulina y e produce diabetes mellitus.
AF (amiloidosis heredofamiliar): En alguna líneas genéticas se producen moléculas precursoras de amiloide, las cuales se depositan en los tejidos. Muy común en Shar pei y gatos abisinios.
Priones: Producen encefalopatías espongiformes (scrapie, vaca loca) donde se altera la producción protica y se depositan placas amiloideas en el espacio intercelular sobre las membranas de las neuronas contribuyendo a la vacuolizacion. 
	
	MIELOMA MULTIPLE
	AMILOIDOSIS REACTIVA
	Amiloide
	AL
	AA
	Condición asociada
	Gamopatia monoclonal (proliferación de plasmocitos/cels B secretoras de Ig)
	Inflamación crónica (activación de MFG y secreción de IL-1)
	Precursor soluble
	Cadenas livianas de Ig monoclonales
	Proteina de fase aguda SAA (sintetizada x hepatocito en rta a IL1)
	Accion de MFG, proteinas y otras sustancias
	Proteolisis
	
	SAP (proteina asociada al amiloide)
	
	GAG
Tipos de amiloidosis:
· Localizada: por ejemplo endocrina o cerebral. 
· Generalizada: 
· Primaria: En ausencia de un proceso inflamatorio crónico. Ej: AL
· Secundaria: El amiloide es secundario a un proceso inflamatorio ronico. Ej: AA
En riñon: Deposito de amiloide en el glomérulo se ve amorfa, hialino, acidofilo, extracelular con ubivacion perivascular. Provoca atrofia por comprecion (↓ n° de cels) y una mayor filtracion (proteinuria). Por lo que existe un aumento en la reabsorción de proteinas. Estas vesículas de pinocitosis se fusionan con lisosomas, formando fagolisosomas, que aprecen como pequeñas gotas hialinas en el interior del citoplasma de las células tubulares. El proceso es reversible. Se depositan en los glomérulos y alrededor de los vasos rectos. Tener en cuenta que dentro de los tubulos se ve la orina acidofila por la gran cantidad de proteinas que se filtraron debido al glomérulo afectado. También puede haber calcificación metastasica por la alteración de la relación Ca++/P+.
En hígado: Se deposita en el espacio de Disse, escapando de los sinusoides hepáticos (que tienen endotelio fenestrado) 
También puede depositarse en bazo, piel, cerebro y vasos cardiacos. 
	AMILOIDOSIS EN
	Microscópicamente
	Macroscópicamente
	BAZO
	En pulpa blanca
	Se deposita alrededor de la arteriola central del corpusculo de Malpighi
	Puntillado blanco-grisaseos en todo el parénquima (bazo sagú).
	
	En pulpa roja
	Alrededor de sinusoides
	Aspecto blanquesino, marmolado, generalizado (bazo lardáceo).
	RIÑON
	Deposito dentro del glomérulo y alrededor de vasos rectos
	Puntillado blanquecino
PIGMENTOS
Cualquier sustancia que se puede encontrar en el organismo que tiene coloración propia. La mayoría son insolubles. 
PIGMENTOS EXÓGENOS.
Pueden entrar en el organismo por distintas vías:
1) RESPIRATORIA: Las partículas deben medir menos de 0,5 µm para ingresar al alveolo. Allí son captadas por MFG alveolares que cruzan la barrera alveolar para llegar al espacio alveolar y fagocitar la particula. Si no es fagocitada, puede atravesar la barrera alveolar y localizarse en el intersticio (igualmente allí tmb hay MFG que pueden fagocitarla). Estos MFG pueden migrar, a través de los vasos linfáticos, a los ganglios traqueobronquiales.
El acumulo de estos pigmentos exógenos via respiratoria se denomina NEUMOCONIOSIS.
Tipos de partículas:
a- Antracosis: Acumulo de carbón. No tiene importancia patológica. 
Macro: Pulmon rosado con puntitos negros, SIN reaccion inflamatoria. 
Micro: Acumulos negros dentro el citoplasma de los MFG o en interticio alveolar o localización peribronquial. 
b- Silicosis: Acumulo de sílice. Coloracion propia y REFRINGENCIA. CON respuesta inflamatoria (especialmente intensa fibrosis del pulmon). Muy común en animales expuestos a erupciones volcánicas. 
c- Asbestosis: Acumulo de asbesto. Los MFG no pueden fagocitar las partículas de asbesto, por lo que se activan causando una respuesta inflamatoria CRONICA. 
2) PERCUTANEA: Los MFG de la piel captan los pigmentos y se quedan en ese lugar. Ejemplo: tatuajes.
3) DIGESTIVA: El pigmento deglutido puede aparecer en los ganglios mesentéricos, captado por MFG.
PIGMENTOS ENDOGENOS.
Provienen del metabolismo organico. De acuerdo con el tipo de molecula que le dio origen se clasifican en:
1) Fenolicos (hidroxiaromaticos): MELANINA. Sintetizada por melanocitos, que a través de sus prolongaciones, es transportada a los queratocitos. Su función es absorber los rayos UV. El precursor es la tirosina y la enzima involucrada es la tirosinasa (dependiente de Cl) que oxida la tirosina a dihidroxifenilalanina. 
	TIPOS
	EUMELANINA
	PHAEOMELANINA
	POLIMERO DE
	Tirosina
	Cisterna y tirosina
	SOLUBILIDAD
	Insoluble
	Soluble en álcalis
	COLOR
	Marron-negruzco
	Amarillo-rojizo
Se encuentra en aquellos tejidos y células cuyo origen embriológico sea en la cresta neural:
· Piel: En estrato germinativo, pelo y melanocitos.
· Ojo: Iris y uvea.
· Sistema nervioso: Tronco cerebral, ganglios basales y meninges. 
· Medula adrenal: Celulas cromafines. 
Aspecto microscópico: Intracitoplasmatica en melanocitos, en posición perinuclear, de color marron. También dentro de MFG (melanóforos).
Patología: 
· Melanosis maculosa: Se acumula melanina donde normalmente no aparece. Sin implicancia patológica pero SI bromatológica, ya que concluye en la decomizacion del órgano.
· Melanomas y melanocitomas: Neoplasia de melanocitos. Lesion nodular, elevada, negra, con alopecia.
· Albinismo: No patológico. Falta o ↓ en la producción de melanina x déficit de la tirosinasa (melanocito normal).
2) Hemoglobina: 
a- Metahemoglobina: Cuando esta se oxida (a Fe+3) adqueire un color marron achocolatado. 
b- Sulfohemoglobina: Cambio oxidativo en la region sulfa (no en la valencia del Fe). Puntillado basofilo dentro de los GR (cuerpos de Hains). También se observa como cambio post-mortem.
En hemolisis intravascular, se libera la Hg que puede tener diferentes destinos: 
· Atravesar el glomérulo (por su tamaño) y perderse por orina para ser recapturada.
· Oxidarse a metahemoglobina. Si esto ocurre en grande cantidad la sangre adquiere una coloración pardo-amarronada.
· Unirse con la haptoglobina para luego ser captada por las células del sistema retículo-endotelial (SRE).
· Disociarse completamente en grupo hemo y globina, donde el primero puede ser catabolizado o captado por proteinas que sean captadas por el SER. 
En hemolisis extravascular, no hay Hg en sangre, ni se disocia, ni se elimina por riñon.
Destinos del grupo hemo:
· Degradación intra o extracelular: Debido a la acciónde acidos o álcalis, dando a la formación de hematina, de color marron, por lo general suelta en los tejidos. 
· Oxidación intra o extracelular: Se abre totalmente la molecula (anillo tetrapirrolico), se disocia el Fe y se forma biliverdina, de color negro-amarillenta-verdosa, no toxica. Luego hay una reducción a BILIRRUBINA (pigmento endógeno) que es toxica ya que produce daño tisular. Esta puede: A- acumularse en el espacio extracelular en forma de cristales, que son fagocitados y eliminados. B- Ser transportada por la albumina al hígado para ser conjugada con acido glucuronico. La bilirrubina no conjugada (indirecta, unida a albumina) es poco hidrosoluble y no puede penetrar las células ni atravesar el glomérulo debido a su unión con albumina. La bilirrubina conjugada (directa) es hidrosoluble y se elimina por bilis. Cuando llega al intestino una parte es recaptada, mientras que otra parte es atacada por bacterias intestinales para formar uro y estercobilinógeno. También puede ser eliminada por orina ya que atraviesa el glomérulo. 
Destino del Fe: 
En el espacio extracelular es captado por la transferrina que lo transporta a sangre. En las células, se almacena en asociación con la apoferritina para formar ferritina. Cuando existe un exceso local o sistémico del Fe, la ferritina, al irse acumulando, forma granulos de HEMOSIDERINA, proceso denominado hemosiderosis.
	ASPECTO DE LA BILIRRUBINA
	Macroscopico
	Color pardo-amarillento
	Microscopico
	En areas de hemorragia
Ictericia: Coloracion amarillenta que toman los tejidos cuando se acumulan anormalmente pigmentos biliares debido a hiperbilirrubinemia. Se observa en mucosas aparentes, esclerotica, subcutáneo, grasa, etc. Tener en cuenta que NO EN TODOS LOS CASOS en que aumente la bilirrubina se va a observar ictericia. 
Tipos:
· Prehepatica: HEMOLITICA. En cualquier hemolisis que produzca mucha bilirrubina INDIRECTA. Ej: Babesia, lepto, anaplasma, AIE. 
· Posthepatica: OBTRUCTIVA. Ante una obstruccion en la vesicula o colédoco se impide la excreción de pigmentos biliares y se acumula bilirrubina DIRECTA, debido a la presión negativa, hay daño del hepatocito y se produce un by-pass del polo biliar al polo vascular. Aparece bilirrubina en sangre y orina. Ej: Fasciola, cálculos biliares, tumores.
· Intermedia: HEPATICA o TOXICA. Por destrucción de hepatocitos, por colectasis intrahepatica, aumenta la bilirrubina DIRECTA (compresión de canalículos por tumefacción de hepatocitos) e INDIRECTA (por la destrucción de hepatocitos). Ej: Intoxicacion con cobre. 
3) Hemosiderina: Usando H-E se ven acumulos cristalinos o granulares, de color amarillo oro-pardos intracitoplasmaticos en MFG. Es normal que haya pequeñas cantidades de hemosiderina en los MFG de la medula osea, bazo e hígado, todos ellos implicados de forma activa en la destrucción de GR. El exceso local de Fe y, por lo tanto, de hemosiderina es común encontrarlo en tejidos con hemorragias. El exceso sistemico se puede observar debido a:
a- Aumento de la absorción del fe en la dieta.
b- Utilizacion incorrecta del Fe.
c- Anemias hemolíticas.
d- Transfusiones (los GR transfundidos implican una sobrecarga de Fe).
Normalmente, ante un exceso sistémico, el pigmento no lesiona las células ni deteriora la función del órgano. Sin embargo, la acumulación mas intensa se acompaña de lesión hepática y pancreática, con fibrosis hepática, insuficiencia cardiaca y diabetes mellitus.
También se puede teñir con colorantes que tiñan el Fe (reaccion del azul de Prusia). Se utiliza el ferrocianuro de potasio (principio activo) que produce ferrocianuro ferrico con el fe de la hemosiderina. Precipita como granulos azules intracitoplasmaticos.
4) Lipofucsina: Polímeros de lípidos peroxidados que forman complejos con proteinas para precipita en el espacio intracelular (la peroxidación es de lípidos poliinsaturados de las membranas celulares). 
No es dañina para las células, sino que su importancia reside en que es el signo revelador de la lesión por radicales libres y la peroxidacion lipida.
Se tiñe con SUDAN o Ziehl-Neelsen. Se hace insoluble en solventes lipidicos. 
Aspecto microscópico: Pigmento marron-dorado, finamente granular, intracitoplasmatico y, generalmente, perinuclear. Se denomina “pigmento de desgaste” ya que esta asociado a la vejez y en células estables o que realizan β-oxidacion de manera activa. Presente en gran variedad de tejidos, sobre todo en neuronas, hepatocitos y células miocárdicas. Ejemplo: Lipofucsinosis neuronal: En animales muy jóvenes. Afecta el metabolismo neuronal generando un daño progresivo e irreversible.
	PIGMENTO
	HEMOSIDERINA
	BILIRRUBINA
	ASPECTO
	Granular
	Amorfo
	UBICACIÓN
	Intracitoplasmaticos
	Intra o extracelular
	COLOR
	Dorado
	Ocre-amarillo
· Carbon IGUAL que la hemosiderina pero NEGRA.