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Medicina alternativa

•

Biológicas / Saúde

Medicina

13/8/2022

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO

Facultad de Medicina
División de Estudios de Posgrado
Instituto Mexicano del Seguro Social
Unidad Médica de Alta Especialidad
Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 3 “La Raza”

TESIS DE POSGRADO
No. de Registro: R-2012-3504-24

Para obtener el título de:
ESPECIALISTA EN GINECOLOGIA ONCOLOGICA

Título:
UTILIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE CON DOCETAXEL
SECUENCIAL A EPIRRUBICINA EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA
LOCALMENTE AVANZADO

Presenta: DR. CHRISTIAN MOCTEZUMA MEZA

Asesor: DR. NICOLAS RAMIREZ TORRES

Investigador asociado:
Dra. Larissa Antonieta Valenzuela Martínez

México D.F. Febrero de 2014

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
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objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

FIRMAS DE AUTORIZACION

______________________________
Dra. Verónica Quintana Romero
Jefe de Enseñanza del Hospital de Ginecología y Obstetricia Num 3

_____________________________
Dra. María Guadalupe Veloz Martínez
Jefe de Enseñanza de Investigación de Hospital Ginecología y Obstetricia Num 3

_______________________________
Dr. Juan Carlos Hinojosa Cruz
Jefe de la División de Educación e Investigación del HGO 3

_______________________________
Dr. Gilberto Tena Alavez
Director de Hospital de Ginecología y Obstetricia Num 3 CMN La Raza

AGRADECIMIENTOS

A Dios por darme la vida y la salud para dedicarme al cuidado de la vida de las
pacientes.

Al Dr. Nicolás Ramírez Torres, maestro y amigo con toda la dedicación y apoyo
académico para la presente obra

A mi esposa y mis hijos por toda su paciencia y cariño en el trabajo y mis estudios

A mis padres por su orientación y consejos en este camino de la medicina

INDICE
Resumen …………………………………………………. 1
Marco teórico …………………………………………………. 3
Planteamiento del problema ………………………………………….. 8
Justificación …………………………………………………. 9
Objetivos …………………………………………………. 10
Hipótesis …………………………………………………. 11
Material y métodos …………………………………………………. 12
Análisis estadístico ...…………………………………………….... 16
Aspectos éticos …………………………………………………. 18
Recursos ..………………………………………………... 19
Resultados ………….……………………………………….. 20
Tablas ……………………………………………………. 23
Discusión …………………………………………………….. 31
Bibliografía ……………………………………………………. 34
Anexos ………..………………………………………….. 37

RESUMEN
El presente estudio fue diseñado para evaluar la utilidad de docetaxel secuencial al esquema
FEC como quimioterapia neoadyuvante (QtN) para las mujeres con cáncer de mama
localmente avanzado (CMLA).
Pacientes y métodos
Se realizó un estudio analítico, retroprolectivo, observacional y longitudinal en pacientes con
CMLA en la UMAE del Hospital de Ginecología y Obstetricia Núm. 3 del Centro Médico
Nacional La Raza, IMSS.
Un total de 126 pacientes con cáncer de mama con etapa IIIA, IIIB y IIIC recibieron QtN: 5-
fluorouracilo 500mg/m2, epirrubicina 75 mg/m2 y ciclofosfamida 500mg/m2 (FEC) seguido de
docetaxel (D) 80mg/m2, durante 1 hr, por infusión IV. Cada ciclo cada 3 semanas con un
máximo de 8 ciclos (4FEC→4D), al término de la quimioterapia se realizó mastectomía
radical modificada tipo Madden. Se examinaron los factores clínicos y biológicos (RE, RP y
HER2) por inmunohistoquímica. Se analizaron las respuestas clínicas y su correlación con
los parámetros clínico-patológicos. Se evaluó la toxicidad en cada ciclo de quimioterapia.
Resultados
Se obtuvo una respuesta clínica objetiva (ORR) del 78.5 % (IC 95%, 71.1 a 85.5), una
respuesta completa (RC) del 20.6% (IC 95%, 13.5 a 27.7) y una respuesta patológica
completa (RPc) del 30.2 % (IC 95%, 22.2 a 38.2). En el grupo de RPc, los tumores con etapa
IIIA, grado nuclear 2 y receptor estrogénico positivo tuvieron mayor respuesta a la QtN
(71.1%, 84.2% y 63.2% respectivamente).
El régimen con epirrubicina tuvo mayor efecto emetizante severo: nausea (3.3%) y vómito
(2.1%), que fue motivo de hospitalización. El régimen con docetaxel reportó toxicidad severa
con respecto a: mialgia y dolor de huesos (2.0%), fatiga (1.4%), y neuropatía sensorial
periférica (0.4%). La toxicidad hematológica severa no fue significativa. Ambas toxicidades
fueron tolerables y manejables.
Conclusión
El uso de docetaxel adicional al esquema FEC como QtN en el tratamiento de las pacientes
con CMLA mostró una mejoría en proporción de respuestas clínicas y patológicas. Los
resultados alentadores justifican emplear esta modalidad terapéutica (4FEC→4D) con terapia
convencional siendo eficiente y tolerable.

ABSTRACT
The present study was designed to evaluate the utility of schematic docetaxel sequential to
the FEC as neoadjuvant chemotherapy (QtN) for women with locally advanced breast cancer
(LABC).
Patients and methods
A no randomized analytical, retrospective, observational, longitudinal study was conducted in
patients with CMLA in Hospital of Gynecology and Obstetrics No. 3 of Centro Médico
Nacional La Raza, IMSS.
A total of 126 patients with breast cancer with stage IIIA, IIIB, and IIIC received QtN: 5-
fluorouracil 500mg/m2, epirubicin 75 mg/m2 and cyclophosphamide 500 mg/m2 (FEC)
followed by docetaxel (D) 80 mg/m2, for 1 hr, by IV infusion. Each cycle every 3 weeks with a
maximum of 8 cycles (4FEC→4D), at the end of chemotherapy it was performed Madden
modified radical mastectomy. It was examined the clinical and biological factors (ER, PR and
HER2) by immunohistochemistry. We analyzed clinical responses and its correlation with the
parameters clinical-pathological. Toxicity was assessed in each cycle of chemotherapy.
Results
It was showed an objective response rate (ORR) of 78.5 % (95% CI, 71.1 to 85.5), a complete
response (RC) of 20.6 % (95% CI, 13.5 to 27.7) and a complete pathologic response (pCR) of
30.2 % (95% CI, 22.2 to 38.2). In the group of pCR, tumors with stage IIIA, grade nuclear 2
and estrogen receptor positive had a greater response to the QtN (71.1 %, 84.2 % and 63.2
%, respectively).
The regimen with epirubicin was more severe vomiting effect: nausea (3.3 %) and vomiting
(2.1 %), which was a cause of hospitalization. The regimen with docetaxel reported severe
toxicity with respect to: myalgia and bone pain (2.0 %), fatigue (1.4 %), and peripheral
sensory neuropathy (0.4 %). The severe hematologic toxicity was not significant. Both
toxicities were tolerable and manageable.
Conclusion
The use of docetaxel additional schema to the FEC as QtN in the treatment of patients with
(CMLA) showed an improvement in the proportion of clinical and pathological responses. The
encouraging results justify using this therapeutic modality (4FEC→4D) with conventional
therapy being efficient and tolerable.

MARCO TEORICO
El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común en mujeres en países
desarrollados. En México, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más frecuente
después del cáncercervicouterino. Anualmente se diagnostican entre 25,000 y 30,000 casos
nuevos1. Un porcentaje considerable es el que se presenta en casos de cáncer de mama
localmente avanzado (CMLA). En países desarrollados se registra sólo de 10 a 20% de los
casos. En países en vías de desarrollo se presenta entre 30 a 60%. La resección quirúrgica
es la principal modalidad de tratamiento en pacientes con cáncer de mama. La terapia
multidisciplinaria es ahora el tratamiento de elección para los pacientes con cáncer de mama
localmente avanzado. Esta provee adecuado control local y sistémico.1,3
En México el cáncer de mama muestra un aumento en la incidencia en estados como
Distrito Federal, Jalisco, Nuevo León, entre otros, ocupando en los últimos años el primer
lugar en cáncer en la mujer. El Distrito Federal es la entidad con mayor registro de cáncer
mamario reportado a partir de 2003.2
La administración de quimioterapia neoadyuvante (QtN) o preoperatoria puede
minimizar la emergencia de clones quimiorresistentes y por tanto, reducir o erradicar la
enfermedad metastásica. Las razones para el uso de quimioterapia están basadas en su
potencial beneficio clínico, el incremento en la resecabilidad del tumor y la reducción del
tamaño del tumor primario, mejorando el control local de la enfermedad y permitiendo la
realización de cirugía conservadora de mama.1
En la década de 1990 surgen nuevos y poderosos fármacos como los taxanos. Ha
tomado más de 10 años llegar al entendimiento de cómo los taxanos pueden ser usados
secuencialmente y en combinación con antraciclinas para mejorar el pronóstico de pacientes
con enfermedad avanzada.2
El estudio de Cortés y Morgan utilizaron docetaxel (80 mg/m2) y epirrubicina (80
mg/m2), mientras que el segundo esquema (grupo control) consistió en 5-fluorouracilo (500
mg/m2), epirrubicina (80 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg/m2). Ambos tratamientos se
administraron cada tres semanas por un total de tres ciclos. Todas las pacientes (n=41)
fueron sometidas a cirugía en un periodo no mayor a seis semanas; dichas cirugías
consistieron en mastectomía radical modificada o cirugía conservadora de mama, según la
respuesta clínica. Se indicó ciclo de radioterapia completa en las pacientes con cirugía
conservadora inmediatamente después de la cirugía. En las pacientes con mastectomía
4

radical modificada, la radioterapia se indicó después de la quimioterapia de consolidación. En
este estudio el tamaño tumoral del grupo experimental inicial fue de 7.3 cm con una medición
final después de quimioterapia de 1.3 cm. La respuesta patológica completa (RPc) se reportó
en 23% del grupo control y en 55% del grupo experimental, con una diferencia
estadísticamente significativa.1
El objetivo principal de la combinación docetaxel-epirrubicina es aumentar el
porcentaje de respuestas clínicas objetivas (ORR por el acrónimo en inglés objective
response rate) y respuestas patológicas completa, así como la posibilidad de la resección
quirúrgica conservadora de mama. Durante muchos años se utilizó el régimen
ciclofosfamida-metrotexate-5 fluorouracilo (CMF) con buenos resultados. Posteriormente se
demostró la ventaja de las antraciclinas sobre el metrotexate por lo cual los esquemas
quimioterapéuticos fueron modificados a ciclofosfamida-adriamicina o epirrubicina-5
fluorouracilo (FAC o FEC). A los cinco años, la diferencia en la enfermedad libre de
recurrencia y la sobrevida favorecieron a los regímenes que contenían antraciclinas, 57%
versus 54% y 72% versus 69% respectivamente.1,4, 5
Varios esquemas combinados con doxorrubicina y ciclofosfamida se han utilizado con
tasas de respuesta clínica del 80%. En un estudio controlado, después de la terapia
preoperatoria con cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida, 80% de las pacientes
tuvieron una reducción en el tamaño del tumor mayor o igual del 50% y 36% presentó una
respuesta clínica completa.4
De los nuevos agentes citostáticos como docetaxel es uno de los agentes más activos
en el tratamiento del cáncer de mama. La combinación de docetaxel con doxorrubicina es
una de las opciones más fuertes que puede probarse como QtN en cáncer de mama local
avanzado. En Europa y muchos otros países constituyen la primera línea de tratamiento,
teniendo la ventaja de poder combinarse con otros fármacos citostáticos sin que se presente
incremento en la toxicidad.4
En pacientes con cáncer de mama metastásico, Nabholtz y colaboradores compararon
el docetaxel contra la mitomicina más vinblastina; encontraron al docetaxel significativamente
superior en términos de respuesta objetiva (30% versus 11%), tiempo medio de progresión
de la enfermedad (19 versus 1 semanas) y sobrevida (11 versus 8.7 meses).6
Chan y colaboradores realizaron una investigación comparativa de docetaxel versus
doxorrubicina en pacientes con cáncer de mama metastásico; encontraron que el docetaxel
5

presenta una tasa significativamente mayor de respuesta objetivas que la doxorrubicina (47%
versus 33%).7
De Matteis utilizó docetaxel más epirrubicina en QtN en cáncer de mama localmente
avanzado. Informó 76% de respuestas clínicas objetivas, de las cuales 20% fueron
respuestas clínicas completas (RC). La respuesta patológica completa (RPc) fue del 13% de
los casos. También se han realizado estudio donde se utilizó docetaxel en forma primaria,
con resultados de 67% de respuestas parciales y 18% de respuestas completas. Otros
informes sugieren que hasta 40% de respuestas objetivas en enfermedad metastásica con
antraciclinas, que se incrementa a 60% o más con el uso de antraciclinas combinadas con
taxanos, con una respuesta de duración de aproximadamente 8 meses (rango de 3 a 16
meses) y una media del tiempo de progresión de 4.5 meses. La sobrevida a dos años fue de
60%.8
En un estudio en Taiwan, Shin-Chen con el uso de epirrubicina mas docetaxel como
QtN, el tamaño tumoral antes y después de la quimioterapia fue de 6.2 y 2.5 cm. Los
receptores de estrógenos fueron negativos en el 52% y con sobreexpresión de HER-2/neu en
19%. La respuesta patológica completa (RPc) se observó en el 18%. A su vez Takashi
Ishikawa realizaron un estudio en donde la RPc fue de 36% con uso de epirrubicina y
ciclofosfamida y del 40% para docetaxel y ciclofosfamida, dicha respuesta se asoció a bajas
expresiones de receptores de estrógenos y progesterona. 1
Sjostrom y colaboradores realizaron un estudio comparativo entre docetaxel, contra un
régimen que contenía 5-fluorouracilo y metrotexate en pacientes con cáncer de mama
metastásico; obtuvieron como resultado que la tasa de respuesta con docetaxel fue
significativamente mayor que con 5-fluorouracilo y ciclofosfamida, y la sobrevida libre de
progresión fue mayor (media 8.3 versus 6.2 meses).9
El estado patológico de ganglios axilares en pacientes con cáncer de mama después
de la QtN, ha mostrado correlación en términos de pronóstico y sobrevida libre de
enfermedad. La tumorectomía se considera posible en 86% de pacientes con tumores T1,
70% con tumores T2 y 3% con tumores T3. La conservación de mama es significativamente
mayor en pacientes sometidas a quimioterapia neoadyuvante: aproximadamente 25% de las
pacientes con cáncer local avanzado. No se observó ningún patrón de mejora en la
respuesta patológica basado en la determinación de receptores para estrógenos,
progestágenos, p53 y Her2neu. Otros estudios han demostrado un mayor rango de
6

respuesta en las pacientes con tumores positivos a receptores de estrógenos.10
De acuerdo al análisis de Brugés la combinación de taxanos y antraciclinas mostraron
mayores tasas de respuesta clínica completa y de RPc, incluyendo la cirugía conservadora
de mama. El estudio NSABP B-27 incluyó 2411 pacientes entre los que se compararon
preoperatoriamente cuatro ciclos de AC y otro grupo con AC más docetaxel (6). La adiciónde
docetaxel se asoció a una mayor tasa de respuesta clínica (91% frente 85%), una mayor tasa
de respuesta clínica completa (64% frente a 40%; p < 0.001) y una RPc de 26% frente a
14%. En el subgrupo de pacientes con una RPC, la adición de docetaxel preoperatorio
mostró mayores tasas de supervivencia libre de enfermedad comparada con el esquema solo
de antraciclinas. También hubo una mayor supervivencia global.11
En el estudio GEPARDOU se asignó al azar 913 pacientes con CMLA para recibir
doxorrubicina en un grupo y en el otro se agregó con docetaxel. El esquema secuencial AC-
T se asoció con una mayor tasa de respuesta clínica global (83% frente a 75%), RPc de 22%
frente a 11%, y a una mayor tasa de cirugía conservadora (75% frente a 64%).11
En el Estudio GEICAM, Martin y cols. analizaron la toxicidad con el uso de FEC y
paclitaxel secuencial en 1246 pacientes, obteniendo efectos secundarios grado 3 o 4 en más
del 4% que fueron peores en el grupo de FEC solo que en el que se agregó el taxano (7).
Estos efectos fueron comparados en los dos grupos: neutropenia 25% vs 19%, astenia 2.5%
vs 4.2%, náusea 5.9 vs 5.4%, neutropenia 9.5% vs 5.4%, vómito 9.9 vs 7.3%, estomatitis
4.9% vs 3.1%.12
Este mismo investigador reportó alopecia grado 2 en más del 90% de las pacientes en
ambos grupos (FEC y FEC-paclitaxel). En la combinación con taxano se observó neuropatía
periférica sensorial grado 2 en un 22% y grado 3 en un 3%, la cual no requirió tratamiento y
revirtió en todas las pacientes después de concluido el tratamiento. Se reportaron cinco
muertes como posibles efectos tóxicos: 2 de infarto agudo de miocardio durante el
tratamiento con FEC solo, un embolismo pulmonar con el FEC, dos muertes repentinas
ocurridas a los 2 y 4 meses respectivamente después de concluida la quimioterapia. Se
observó también disfunción ventricular izquierda en el 7.2% de los pacientes con FEC y en
7.8% del esquema secuencial con taxano.12
Una de las metas de la terapia neoadyuvante es erradicar las metástasis distantes
ocultas y mejorar el periodo libre de enfermedad. En un estudio de Kuerer y Newman en la
Universidad de Texas de 378 pacientes, se analizó el uso de cuatro ciclos de 5-fluorouracilo,
7

doxorrubicina y ciclofosfamida (FAC) en donde se siguió a 58 meses a las pacientes con
tumor localmente avanzado. Hubo erradicación histológica de carcinoma invasor primario
tanto en la mama como en los nódulos linfáticos axilares en 12%.13
Dentro de los efectos adversos se han observado diversos tipos tanto clínicos como
hematológicos, siendo mayores en aquellos en que solo se utiliza FEC o FAC que en
aquellos en que se combinan con taxanos. El estudio de Palmeri y Leonardi empleó 3 ciclos
de epirrubicina y 3 ciclos de docetaxel, siendo la neutropenia la más común en un 39.6% en
grado 3 a 4; la fiebre se presentó en 22.6% de los casos. Una de los efectos mas destacado
fue la cardiotoxicidad. Se documentó en 15% de las pacientes un aumento entre el 10 al 20%
de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo sin llegar a la insuficiencia cardiaca
congestiva. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento. La respuesta objetiva fue de
73%, 14% presentaron remisión completa, y 58% tuvieron respuesta parcial. Sólo el 14%
tuvieron progresión de la enfermedad. Todos estos porcentajes son menores que los que se
presentan en aquellos esquemas sin taxanos.14, 15

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Hoy en día de acuerdo a los datos epidemiológicos de nuestro hospital, la primera
causa de consulta en mujeres que acuden al Servicio de Ginecología Oncológica es el
cáncer de mama, presentándose con mayor frecuencia la etapa avanzada (ECIII), la cual no
es susceptible de tratamiento quirúrgico de primera intención, por lo que requiere de una
quimioterapia primaria.
El tratamiento estándar para el cáncer de mama localmente avanzado es una
quimioterapia neoadyuvante sistémica seguida de cirugía oncológica, radioterapia y
tratamiento hormonal de acuerdo a los receptores hormonales. Los esquemas de
quimioterapia neoadyuvante actualmente emplean antraciclinas seguido de un taxano para
tratar pacientes con CMLA.
Los esquemas de quimioterapia neoadyuvante que se han empleado en esta unidad
oncológica han sido esquemas con FEC de cuatro y seis ciclos por lo que es necesario un
esquema que ofrezca mayor efectividad y tolerabilidad. Ante tal panorama surge la siguiente
pregunta de investigación:

¿Cuál es la utilidad de la quimioterapia neoadyuvante con docetaxel secuencial a
epirrubicina en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado?

JUSTIFICACION

Los resultados de este estudio permitirán conocer la utilidad y beneficios del uso de
quimioterapia neoadyuvante con docetaxel secuencial a epirrubicina.
Esto nos permite tener alternativas terapéuticas para tratar pacientes con cáncer de
mama localmente avanzado que no son candidatas inicialmente a cirugía.

OBJETIVO GENERAL
Determinar la utilidad de la quimioterapia neoadyuvante con docetaxel secuencial a
epirrubicina en pacientes con cáncer de mama avanzado

OBJETIVOS ESPECIFICOS
Analizar la respuesta clínica de la quimioterapia neoadyuvante con docetaxel secuencial a
epirrubicina en pacientes con cáncer de mama avanzado.

Analizar la respuesta patológica de la quimioterapia neoadyuvante con docetaxel secuencial
a epirrubicina en pacientes con cáncer de mama avanzado.

Evaluar la toxicidad hematológica de la quimioterapia neoadyuvante con docetaxel
secuencial a epirrubicina en pacientes con cáncer de mama avanzado.

Evaluar la toxicidad no hematológica de la quimioterapia neoadyuvante con docetaxel
secuencial a epirrubicina en pacientes con cáncer de mama avanzado.

HIPÓTESIS

La utilidad de la quimioterapia neoadyuvante con docetaxel secuencial a epirrubicina en
pacientes con cáncer de mama localmente avanzado es mayor.

MATERIAL Y METODOS
La población incluye pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (estadio III)
tratadas en la UMAE del Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 3 “La Raza”, IMSS, en el
periodo comprendido de enero del 2009 a diciembre del 2012.

Diseño del estudio:
Analítico, retroprolectivo, observacional y longitudinal.

Criterios de inclusión
1. Pacientes femeninos mayores de 18 años.
2. Con diagnóstico clínico de carcinoma de mama localmente avanzado (estadio III ).
3. Con diagnóstico histológico de carcinoma ductal o lobular invasor.
4. Con función hepática, renal y cardiaca normal (FEVI > 45%)
5. Que requieran de quimioterapia neoadyuvante
6. Que requieran de mastectomía radical modificada postquimioterapia.
7. Carta de consentimiento informado por la paciente.

Criterios de no inclusión
1. Pacientes con radioterapia ó quimioterapia sistémica diferente del grupo de tratamiento.
2. Con otras patologías malignas excepto carcinoma basocelular cutáneo o cáncer de
cérvix uterino in situ.
3. Con patología cardiaca grave que desaconseje el empleo de antraciclinas.

Criterios de exclusión.
1. Pacientes con tratamiento oncológico irregular
2. Con reacciones adversas hematológicas severas que ameriten la suspensión de la
quimioterapia neoadyuvante.
3. Con reacciones adversas cardiovasculares severas que ameriten la suspensión de la
quimioterapia neoadyuvante.
4. Con reacción neurológicas severas.

Criterios de eliminación
1. Pacientes que retiren el consentimiento informado
2. Que abandonen el tratamiento oncológico antes de la mastectomía
3. Piezas quirúrgicas con informacióninsuficiente.

Tamaño de la muestra:
Para el cálculo de la muestra nos basamos en dos estudios previos llevados a cabo
por NSABP-27 (Bear 2006) y Aberdeen (Smith 2002), en el que se encontró un porcentaje de
RPc del 26 al 34%.

Utilizando una amplitud total del intervalo de confianza de 0.15 con una proporción esperada
de 0.25 se obtiene un tamaño de la muestra de 128.

Método de muestreo: Muestreo no probabilístico

DEFINICION DE LAS VARIABLES
Variable Definición
conceptual
Definición
operacional
Tipo de
variable

Escala de
medición
Tratamiento con 5
Fluorouracilo,
Epirribucina y
Ciclofosfamida
(FEC) y docetaxel
secuencial
(4FEC-4D)
Variable
independiente
Tratamiento
oncológico
con
sustancias
químicas que
poseen cierta
toxicidad
celular para el
control
sistémico
antineoplásic
o.
Aplicación de 4
ciclos de FEC + 4
de docetaxel
administrados
cada 21 días por
8 ciclos en total
antes de la MRM
en pacientes con
cáncer de mama
localmente
avanzado.
Cualitativa
Nominal
1. Sí
2. No
Respuesta clínica

Variable
dependiente
Es la remisión
completa o
parcial de la
enfermedad
fundamentad
o por estudio
clínico y
radiológico,
posterior al
empleo de
quimioterapia
Es el estudio de
la glándula
mamaria y región
ganglionar axilar,
con o sin
enfermedad
tumoral
determinado por
hallazgos clínicos
y radiológicos,
posterior a 4 FEC
y 4 docetaxel
(premastectomía)
Cualitativa

Ordinal
RCc = respuesta
clínica completa

RCp = respuesta
clínica parcial

EE= enfermedad
estable

EP=
enfermedad
progresiva
Respuesta
patológica

Variable
dependiente
Es la remisión
completa o
parcial de la
enfermedad
fundamentad
o por estudios
histológicos,
posterior a la
quimioterapia
seguido de
cirugía
Es el estudio del
tejido mamario y
ganglios linfáticos
axilares, con o sin
enfermedad
tumoral
determinado por
evaluación
histológica,
posterior a 4 FEC
y 4 docetaxel tras
realizar una
mastectomía
radical
modificada
Cualitativa

Nominal
RPc =
Respuesta
patológica
completa

no RPp =
no respuesta
patológica
completa

Variable Definición
conceptual
Definición
operacional
Tipo de
variable

Escala de
medición
Toxicidad no
hematológica

Variable
dependiente
Trastorno
caracterizado
por las
diferentes
alteraciones
no
hematológica
secundario a
la aplicación
de
quimioterapia
Presentación
náusea, vómito,
estomatitis,
alopecia, astenia,
mialgia,
neuropatía ó
edema al inicio
de cada ciclo de
quimioterapia.
Se tomará como
efecto adverso
severo si la
toxicidad es
grado 3 o 4.
Cualitativa
Ordinal
0= G0
1=G1
2=G2
3=G3
4=G4

Toxicidad
hematológica
Variable
dependiente
Trastorno
caracterizado
por las
diferentes
alteraciones
hematológica
secundario a
la aplicación
de
quimioterapia
Presentación de
anemia,
leucopenia,
neutropenia ó
plaquetopenia al
inicio de cada
ciclo de
quimioterapia.
Se tomará como
efecto adverso
severo si la
toxicidad es
grado 3 o 4.
Cualitativa
Ordinal
0= G0
1=G1
2=G2
3=G3
4=G4

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
1. El objetivo primario de este ensayo fue estimar la proporción de las pacientes con
CMLA con mejor respuesta tumoral en el esquema 4FEC-4D: respuesta clínica
objetiva (ORR) y respuesta patológica completa (RPc). Las estimaciones de mejor
respuesta tumoral se acompañaron de intervalos de confianza del 95 %.
2. Los datos no paramétricos son expresados en proporciones.
3. Las variables dependientes cualitativas ordinales (respuesta clínica completa y
parcial) fueron expresadas en frecuencias y porcentajes. Se clasificaron como
categoría ordinal. El análisis estadístico se realizó con la prueba de asociación de
dos variables cualitativas para evaluar la diferencia de respuesta clínica entre los
dos esquemas de tratamiento (4FEC vs 4D).
4. Los objetivos secundarios fueron los efectos adversos asociados con el esquema
de quimioterapia sistémica. Para el análisis de las variables dependientes
cualitativas ordinales (toxicidad no hematológica y toxicidad hematológica) fueron
expresados en frecuencias y porcentajes. Se clasificaron como categoría ordinal.
El análisis estadístico se realizó con la prueba de asociación de dos variables
cualitativas para evaluar la diferencia entre los grados de toxicidad.
5. El análisis estadístico de la variable independiente (tipo de tratamiento en relación
a los dos esquemas de QPS se realizó con la prueba de Wilcoxon).
6. El tamaño de la muestra se determinó para una proporción, con un poder
estadístico del 80% y 5% de nivel de significancia, usando una prueba de dos colas
para detectar una mejora en el porcentaje de efectividad (ORR y RPc).
.

DESCRIPCION OPERATIVA
Se incluyeron a las pacientes que acudieron a la consulta de Oncología Ginecológica
del Hospital de Ginecología y Obstetricia Número 3 CMN La Raza con diagnóstico clínico de
cáncer de mama en etapa clínica III.
Se realizó historia clínica, examen clínico completo, estudios de laboratorio como
biometría hemática completa con diferencial, plaquetas, pruebas de funcionamiento hepático
y renal, estudio de gabinete como son radiografía de tórax, gamagrama óseo, serie ósea
radiológica y ultrasonido hepático.
Se tomó una muestra de tejido mamario en la primera consulta por medio de una
biopsia incisional o una aguja tipo trucut, una vez confirmado el diagnóstico se envió a los
médicos de Oncología Médica.
Se realizó la aplicación de quimioterapia ambulatoria con una duración de 2 a 3 horas.
Antes de la aplicación de los medicamentos antineoplásicos (previo a cada ciclo) se solicitó
BHC, TP, TPT, QS, PFH, y estos estudios fueron evaluados por el oncólogo médico quien
estableció si continuaba con el siguiente ciclo de quimioterapia de acuerdo a la toxicidad
clínica y de laboratorio.
Al finalizar los ciclos de quimioterapia las pacientes fueron evaluadas en el servicio de
Oncología Quirúrgica donde se solicitaron valoraciones por Medicina Interna y
Anestesiología; se realizó en quirófano una mastectomía radical modificada tipo Madden. La
pieza quirúrgica se conservó en formol para su preservación y se transportó al servicio de
Patología para su estudio.
El patólogo realizó un estudio detallado microscópico tanto del tejido mamario como de
los ganglios axilares y estableció un reporte final histopatológico por escrito, el cual se
analizó por el oncólogo quirúrgico y en oncólogo médico y estableció el tratamiento a seguir.
(Tomado parcialmente de Tesis de Ramírez Torres 2008, con autorización).

ASPECTOS ETICOS
La investigación se apegó a los principios éticos para las investigaciones médicas en
seres humanos, contenida en la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial en
1964, enmendada en Tokio, Japón en 1975 y ratificada en la 52ª asamblea general realizada
en Edimburgo, Escocia en octubre del año 2000. Corresponde al apartado II, investigación
biomédica no terapéutica con humanos (investigación biomédica no clínica).
El presente estudio no es experimental y por lo tanto no modificó el tratamiento y
seguimiento de las pacientes incluidas.
Se explicó el objetivo del estudio a las pacientes y familiares, solo con su
consentimiento se realizó el estudio, los pacientes que no aceptaron no tuvieron
repercusiones en su manejo oncológico.

RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD DEL ESTUDIO

Recursos humanos. La unidad cuenta con personal calificado para tratar a la paciente
oncológica como son oncólogos quirúrgicos, oncólogos médicos, médicos internistas,
anestesiólogos, médicospatólogos, residentes del servicio de Ginecóloga Oncológica y
enfermeras
Recursos físicos. Para la atención de la paciente, el hospital dispone de consultorios,
quirófanos, Unidad de Quimioterapia, Servicio de Laboratorio, Servicio de Radiodiagnóstico,
Unidad de Terapia Intensiva cuando se requiera, Servicio de Patología y sobretodo de
medicamentos quimioterapéuticos.
Recursos financieros. No se requirieron de recursos financieros externos ya que no se
necesitaron de estudios especiales. Los recursos para desarrollo de la tesis estuvieron a
cargo del médico investigador de la tesis y médico tutor como son hojas, bolígrafo y
computadora.
Para la elaboración del proyecto de tesis, captura y análisis de datos, así como de la
redacción del escrito final se tuvo el apoyo del tutor responsable con Maestría en
Investigación Médica.
El estudio fue factible por contar con todos los medios para llevarlo a cabo y sobretodo se
dispuso del Archivo Clínico para obtener información de los expedientes de las pacientes.

RESULTADOS
Se evaluaron un total de 126 pacientes con una mediana de edad de 50 años
(intervalo: 27-75 años). La biopsia de corte grueso se realizó en 61 casos (48.4%) para
establecer el diagnóstico histológico; predominó el cáncer ductal en 61.1% de los casos. El
promedio del tamaño tumoral fue de 7.8 cm (intervalo: 4-17 cm) que es grande al momento
del diagnóstico tardío; la mayoría de las pacientes tuvieron inicialmente etapa clínica IIIA
(55.4%) y once pacientes (8,7%) tenían cáncer de mama tipo inflamatorio.
La expresión de RE positivo y RP positivo se encontraron en 66.7% y 51.6%
respectivamente. La sobreexpresión de HER2 se presentó en 19.8%. Las características
clínicas de las pacientes se resumen en la tabla 1.
Cirugía y radioterapia
La mastectomía con disección axilar tipo Madden se realizó finalizada la quimioterapia
en 124 pacientes (98.4%), seguido de radioterapia en pared torácica y región ganglionar en
la mayoría de las pacientes.
La cirugía realizada con márgenes libres de lesión en cáncer primario inoperable fue
posible en 98 de 100 de las pacientes. Dos pacientes (una con ECIIIB y otra con ECIIIC)
presentaron enfermedad progresiva por lo que no se les realizó cirugía, siendo candidatas a
quimioterapia de tercera línea.
Tasas de respuestas clínicas y respuestas patológicas
Al evaluar por separado los esquemas de FEC y docetaxel se aprecia la baja tasa de
respuesta clínica completa con predominio de enfermedad estable dando la impresión de no
utilidad de ambos esquemas (Figura 1), sin embargo, al realizar un análisis de ambos
esquemas de quimioterapia con la prueba de Wilcoxon existe diferencia significativa de RC
en favor de docetaxel (z= -2.35; p < 0.019), sin embargo debemos recordar que se debe
evaluar el aspecto sinérgico de ambos medicamentos al termino de la quimioterapia seguido
de cirugía.
Respuestas clínicas. La tasa de respuesta clínica global (ORR) fue de 78.5 % (intervalo de
confianza del 95% [IC 95%], 71.1 a 85.5) incluyendo 20.6 % (IC 95%, 13.5 a 27.7) de RC y
57.9 % (IC 95%, 50.1 a 67.3) de RP. Ver tabla 2. Los factores tradicionales de predicción
(edad, estadio, grado nuclear, grado histológico, RE, RP, HER2) fueron analizados, no se
encontró diferencias significativas con respecto a las respuestas clínicas del tumor. La
mayoría de las remisiones completas se produjeron en EIIIA y el subestadiaje después de la
21

quimioterapia ocurrió en la mayoría de los casos.
Respuestas patológicas. Después de la QtN, no hubo células tumorales residuales
invasoras en la mama en 35.7% (n=45); la RPc (sin tumor en mama ni en los ganglios
axilares) fue de 30.2% (IC95%, 22.1 a 38.2). Se realizó análisis univariado de la RPc con
respecto a los factores tradicionales de predicción, sólo fue estadísticamente significativo
para el etapa (p= 0.021) e invasión linfovascular (p= 0.000). Ver tabla 3.
La RPc también se correlacionó con resultados hormonales y estado del HER2, no
habiendo diferencias significativas en las respuestas patológicas del tumor. Sin embargo
hubo mayor respuesta en los pacientes con tumores Her 2 negativo /71.1%). Se evaluó el
estado ganglionar axilar patológico, la persistencia de metástasis ganglionares axilares
ocurrió en 48.4% de los casos, no se observó ninguna diferencia significativa entre los
subgrupos. Ver tabla 4.
Intensidad de la dosis
Un total de 975 ciclos de QPS con docetaxel secuencial a epirrubicina se
administraron a 126 pacientes. (484 ciclos de régimen con epirrubicina y 491 ciclos con
docetaxel). 101 pacientes recibieron el esquema completo de 8 ciclos.
De los 484 ciclos de epirrubicina administrada, 109 esquemas fueron dados de
acuerdo al plan (4 ciclos). La dosis total mediana absoluta de epirrubicina por paciente fue de
440 mg (intervalo: 210-640 mg). La reducción de dosis ocurrió en 18 esquemas debido a
toxicidad grado 3 por lo que en 17 casos no se complementó los 4 ciclos de FEC.
De los 491 ciclos de docetaxel administrado, 114 esquemas fueron dados de acuerdo
al plan (4 ciclos). La mediana de la dosis absoluta total por paciente fue de 464 mg (intervalo:
280-605 mg). Las reducciones de dosis se hicieron debido a la toxicidad grado 3 en 12
casos. De las 126 pacientes, 12 casos no recibieron docetaxel como estaba previsto.
En general no hubo interrupción del tratamiento debido a los efectos secundarios de
grado 3-4 no hematológico o hematológico. No hubo registro de muerte posterior al uso de
quimioterapia.
Toxicidad no hematológica. La toxicidad fue analizada de acuerdo con NCI-CTC; en
nuestro estudio, al evaluar los dos esquemas por separado (4FEC vs 4D), la toxicidad más
común fue gastrointestinal (vómito) grado 1-2 después de recibir epirrubicina, esta ocurrió en
33.9% (IC 95%, 25.6 a 42.2; p= 0.05). Ver tabla 5.
El régimen con epirrubicina a diferencia del régimen con docetaxel tuvo mayor efecto
22

emetizante severo: nausea (3.3%) y vómito (2.1%), fue motivo de hospitalización. Ver tabla 5.
El régimen con docetaxel a diferencia del régimen con antraciclina reportó con más
frecuencia toxicidad severa con respecto a: mialgia y dolor de huesos (2.0%), fatiga (1.4%), y
neuropatía sensorial periférica (0.4%); aunque estos eventos rara vez dan lugar a la
suspensión del tratamiento después de recibir docetaxel. Tabla 6.
En general, no hubo diferencia estadística significativa en la toxicidad entre los dos
regímenes de tratamiento con respecto a la alopecia, náusea, diarrea, mucositis, astenia y
mialgias que mostraron toxicidad de predominio del grado leve a moderado.
Toxicidad hematológica
La tasa de toxicidad severa después de recibir epirrubicina y docetaxel fue semejante
y baja: leucopenia G3 (0.4% vs 0.8%), neutropenia G3 (0.8% vs 0.6%) y anemia G2 (0.4% vs
0.6 %) secundaria a epirrubicina y docetaxel respectivamente. La toxicidad hematológica fue
aceptable, no se observó diferencia estadísticamente significativa en la toxicidad con
respecto al recuento de leucocitos, hemoglobina y plaquetas entre ambos esquemas de
tratamiento. Ver tabla 7.
La tolerabilidad
Durante el estudio, un total de 13 pacientes fueron hospitalizadas debido a eventos
adversos severos: 1 con neutropenia febril, 4 pacientes tuvieron neumonía (todos con
docetaxel), 4 por vómito severo, dos casos por diarrea grado 3 y 4 (con docetaxel), una por
presentar fiebre sin leucopenia y malestar general, y un caso como resultado de no recibir el
tratamiento profiláctico recomendado para evitar la reacción alérgica y edema.
La transfusión sanguínea ocurrió en un solo caso (con epirrubicina). Un curso de G-
CSF (días 3-5) se requirió en 20 de 484 ciclos de epirrubicina (4.1%) y, en 13 de 491 ciclos
con docetaxel (2.6%).
No hubo registro de eventos tromboembólicos, insuficiencia cardíaca congestiva
clínicau otro evento adverso grave.

TABLAS Y FIGURAS
Tabla 1. Características de la población de estudio
Variable de estudio n = 126 (%)
Edad
<50 años
>50 años

58 (46.0)
68 (54.0)
Menopausia
Premenopausia
Posmenopausia

54 (42.9)
72 (57.1)
Tamaño del tumor
T2 (2-5 cm)
T3 (> 5 cm)
T4 (lesión piel)

6 ( 4.8)
64 (50.8)
56 (44.4)
Ganglio axilar
N1
N2
N3

41 (32.5)
82 (65.1)
3 ( 2.4)
Etapa
IIIA
IIIB
IIIC

70 (55.4)
53 (42.4)
3 ( 2.4)
Grado histológico
Moderadamente diferenciado
Poco diferenciado

104 (82.5)
22 (17.5)
Tipo histológico
Carcinoma ductal
Carcinoma lobular
Carcinoma otro

77 (61.1)
46 (36.5)
3 ( 2.4)
Receptor de estrógeno
Negativo
Positivo

42 (33.3)
84 (66.7)
Receptor de progesterona
Negativo
Positivo

61 (48.4)
65 (51.6)
Receptor de Her 2-neu
Negativo
Positivo

101 (80.2)
25 (19.8)
Tipo inflamatorio
No
Si

115 (91.3)
11 ( 8.7)
Triple negativo
No
Si

98 (77.8)
28 (22.2)

Tabla 2. Análisis de la respuesta clínica y respuesta patológica a
la quimioterapia de las pacientes con CMLA

Tipo de
respuesta

Esquema 4FEC→4D
n = 126 pacientes
Respuesta
a FEC
n=126 (%)
Respuesta
a Docetaxel
n=126 (%)
Respuesta
global
n=126 (%)
RC+RP
Respuesta
clínica
RC
RP
EE
EP

3 ( 2.4)
49 (38.9)
74 (58.7)
0 ( 0.0)

25 (19.8)
27 (21.4)
72 (57.1)
2 ( 1.6)

26 (20.6)
73 (57.9)
25 (19.8)
2 ( 1.6)

78.5 %

Respuesta
patológica
completa (RPc)
Si
No

38 (30.2)
88 (69.8)

RC= Respuesta completa, RP= Respuesta parcial,
EE= enfermedad estable, EP= enfermedad progresiva
FEC= fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfamida

Tabla 3. Análisis univariado: características clinicopatológicas asociadas a
la respuesta patológica del tumor primario y ganglios linfáticos axilares a la
quimioterapia neoadyuvante
Variable
de studio
Respuesta completa
n = 38 (%)
Respuesta incompleta
n = 88 (%)
valor de
p
Edad, años
<50
>50

18 (47.4)
20 (52.6)

40 (45.5)
48 (54.5)

0.843
Etapa clínica
IIIA
IIIB-IIIC

27 (71.1)
11 (28.9)

43 (48.8)
45 (51.2)

0.021
Grado nuclear
2
3

32 (84.2)
6 (15.8)

70 (79.5)
18 (20.5)

0.540
Invasión linfovascular
Ausente
Presente

38 (100.0)
0 ( 0.0)

51 (57.9)
37 (42.1)

0.000
Receptor de estrógeno
Negativo
Positivo

14 (38.3)
24 (61.7)

28 (31.8)
60 (68.2)

0.582
Estado del HER-2/neu
Negativo
Positivo

27 (71.1)
11 (28.9)

74 (84.1)
14 (15.9)

0.092
Triple negativo
No
Si

30 (78.9)
8 (21.1)

68 (77.2)
20 (22.8)

0.835
Ca mama inflamatorio
No
Si

35 (92.1)
3 ( 7.9)

80 (90.9)
8 ( 9.1)

0.827

Tabla 4. Relación entre respuesta patológica del tumor primario
y ganglios linfáticos axilares posquimioterapia

Tipo de respuesta
patológica
Esquema 4FEC→4D
Número de ganglios positivos en subgrupos después de
quimioterapia neoadyuvante

Total

n (%)
0
ganglios
n (%)
1-3
ganglios
n (%)
4-9
ganglios
n (%)
>10
ganglios
n (%)

Respuesta
completa

38 (58.5) 0 ( 0.0) 0 ( 0.0) 0 (0.0) 38 (30.2)

Respuesta
incompleta

27 (41.5) 24 (100) 28 (100)) 9 (100) 88 (69.8)

Tabla 5. Toxicidad no hematológica con 4 FEC y 4 Docetaxel
Reacción adversa al medicamento 4 FEC
n = 484 (%)
4 DOC
n =491 (%)

Valor de p
Náusea
Grado 1-2
Grado 3-4

382 78.9
16 3.3

271 55.2
5 1.0

0.104
Vómito
Grado 1-2
Grado 3-4

164 33.9
10 2.1

132 26.9
2 0.4

0.055
Estomatitis
Grado 1-2
Grado 3-4

84 17.4
3 0.6

135 27.5
6 1.2

0.761
Diarrea
Grado 1-2
Grado 3-4

30 6.2
5 1.0

83 16.9
6 1.2

0.183
Alopecia
Grado 1-2
Grado 3-4

482 99.6
0 0.0

476 96.9
15 3.1

0.000

Tabla 6. Toxicidad no hematológica con 4 FEC y 4 Docetaxel
Reacción adversa 4 FEC
n = 484 (%)
4 DOC
n =491 (%)

Valor de p
Astenia
Grado 1-2
Grado 3-4

181 37.4
2 0.4

251 51.1
7 1.4

0.235
Mialgias
Grado 1-2
Grado 3-4

87 18.0
4 0.8

164 33.4
10 2.0

0.640

Neuropatía sensorial
Grado 1-2
Grado 3-4

39 8.1
0 0.0

150 30.5
2 0.4

0.471

Neuropatía motora
Grado 1-2
Grado 3-4

151 31.1
0 0

168 34.2
0 0

NS
Edema
Grado 1-2
Grado 3-4

13 2.7
0 0.0

79 16.1
0 0.0

Tabla 7. Toxicidad hematológica con 4 FEC y 4 Docetaxel
Reacción adversa 4 FEC
n = 484 (%)
4 DOC
n =491 (%)

Valor de p
Anemia
Grado 1
Grado 2

56 11.6
2 0.4

85 17.3
3 0.6

0.989
Leucopenia
Grado 1-2
Grado 3-4

51 10.5
2 0.4

24 4.9
4 0.8

0.085
Neutropenia
Grado 1-2
Grado 3-4

68 14.0
4 0.8

31 6.3
3 0.6

0.527
Plaquetopenia
Grado 0
Grado 1-2

484 100
0 0

491 100
0 0

Figura 1. Relación entre de dos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en la respuesta
clínica del tumor primario y estado de los ganglios linfáticos axilares; (z= -2.35; p < 0.019,
con prueba de Wilcoxon).

DISCUSION
La terapia neoadyuvante se ha convertido en el tratamiento estándar para las
pacientes con tumores operables y en CMLA y su administración se ha popularizado desde
que ha sido posible confirmar su eficacia y seguridad a través de importantes estudios
prospectivos y controlados, revisiones sistemáticas y metaanálisis.16
La función de la quimioterapia neoadyuvante (QtN) en cáncer de mama tiene varios
principios: eliminar las micrometástasis y mejorar la supervivencia. Al mismo tiempo la
posibilidad de resección quirúrgica y tratamiento conservador de la mama. El tratamiento
sistémico puede también reducir la aparición de mutaciones de resistencia.17
Aunque la respuesta clínica se selecciona a menudo como el punto principal en el
tratamiento con quimioterapia neoadyuvante, el principal objetivo de esta terapia es la RPc,
porque predice más adecuadamente los resultados de la paciente. 18
La introducción de los taxanos ha revolucionado el tratamiento del cáncer de mama ya
que incrementan la tasa de ORR y RPc así como la supervivencia global y el periodo libre de
enfermedad.Además el 50% de las pacientes que son resistentes a las antraciclinas
responden a taxanos.19, 20
En el manejo con taxanos la mayor toxicidad es la neurológica para los taxanos y
específicamente la neuropatía periféricas para docetaxel así como la aparición de
neutropenia. Otros efectos incluyen los gastrointestinales, alopecia, astenia y estomatitis.21, 26
En cáncer de mama la dosis recomendada para docetaxel es de 60 a 100 mg/m2,
cada tres semanas. Cuando se asocia a una antraciclina la dosis que se recomienda es de
75 mg/m2.22
El objetivo principal de la QtN continúa siendo la erradicación completa del tumor tanto
en la mama como en la axila. El estudio de Ferlini fase II no randomizados han evaluado la
administración concomitante de antraciclina más docetaxel neoadyuvante en cáncer de
mama. (24). La mayoría de estos estudios consideraron docetaxel cada 3 semanas a dosis
de 60-80 mg/m2 con doxorrubicina (50-60 mg/m2) o epirrubicina (70-75 mg/m2).23, 24
En estudios similares la toxicidad fue moderada, entre ellos la neutropenia grado 3 que
ocurre fue del 30% de las pacientes.25
En el estudio de Gradishar las pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante,
100 mg/m2 cada tres semanas tuvieron ORR de 68% de RPc de 20%.22 En el grupo de
investigación GEICAM, obtuvieron una ORR del 68% y una RPc del 16%, con un régimen
32

que fue bien tolerado. 26
El NSABP B-27 es el estudio más grande que evaluó pacientes en etapa I a III que
recibieron antraciclina y después docetaxel. Se evaluaron 2411 pacientes en tres diferentes
brazos: cuatro ciclos de doxorrubicina neoadyuvante mas ciclofosfamida; cuatro ciclos de
doxorrubicina seguida de docetaxel cada tres semanas; y cuatro ciclos de antraciclina
seguida de cirugía y posteriormente docetaxel. El brazo II de doxorrubicina seguida de
docetaxel presentó mejor tasa de ORR (91%) y de RPC (26%). 27
En el estudio randomizado comparativo Aberdeen fase III se evaluó el beneficio de
docetaxel posterior a doxorrubicina como neoadyuvancia. El estudio incluyó etapas II y III de
cáncer de mama, recibiendo inicialmente cuatro ciclos de QtN con CVAP (ciclofosfamida
1000 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, vincristina 1.5 mg/m2, and prednisolona 40 mg cada 3
semanas. Las pacientes en quienes se observaron respuesta clínica parcial fueron
seleccionadas para recibir adicionalmente cuatro ciclos de CVAP o cuatro ciclos de docetaxel
100 mg/m2 cada 3 semanas. Las pacientes que no respondieron a CVAP recibieron cuatro
ciclos de docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas. Después de completar los ciclos adicionales
y antes de la cirugía definitiva se evaluó la respuesta clínica. En total se incluyeron 162
pacientes en el estudio que recibieron CVAP como QtN y obtuvieron una ORR de 66% (14%
CR). Después del estudio 50 pacientes recibieron CVAP adicional y 47 pacientes recibieron
docetaxel secuencial. Las pacientes que recibieron docetaxel obtuvieron una ORR (94% vs
66%; p <0.001) y una RC (62% vs 34%), significativamente mejor comparadas con las
pacientes que recibieron solo CVAP respectivamente. En aquellas pacientes que fallaron en
la respuesta inicial a CVAP (n= 55), la terapia de rescate con docetaxel neodayuvante se
obtuvo una ORR de 47% (11% CR).28
En un estudio del SWOG (South West Oncoly Group) mostró una toxicidad
hematológica grado 4 con la administración de docetaxel consistiendo en un 21% con
neutropenia febril, pero no hubo un incremento significativo de infecciones con dicha
neutropenia. En otro estudio de Mamounas después del ajuste de la dosis de premedicación
con esteroide se observó toxicidad con docetaxel incluyó astenia, mialgia y neuropatía, las
cuales fueron grado 2 o menos, y las de grado 3 o 4 fueron infrecuentes, siendo no
significativas.29

La neoadyuvancia con antraciclinas y taxanos seguida por resección quirúrgica mostró
tener resultados favorables, y si bien se presentaron más eventos adversos, éstos no
condujeron a situaciones graves que pusieran en peligro la vida de las pacientes. En base a
los estudios previos se propone como un régimen activo la combinación de una antraciclina
con un taxano para el manejo neoadyuvante del CMLA.
El objetivo principal del esquema de FEC seguido de docetaxel es incrementar la
proporción de las tasas de respuesta clínica y patológica. Como lo señalan los estudios
previos y el nuestro.30

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18. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome
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20. Ravdin, P., Erban, B., Overmoyer, B., et al. Phase III comparison of docetaxel and
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21. Bellot R, Robert J, Dieras V, et al. Taxotere® does not change the pharmacokinetic profile
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22. Gradishar, W. J. Docetaxel as neoadjuvant chemotherapy in patients with stage III breast
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36

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29. Mamounas EP: Evaluating the use of paclitaxel following doxorubicin/ cyclophosphamide
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carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up.
Institut Bergonie Bordeaux Groupe Sein (IBBGS). Ann Oncol 1999;10:47–52.

ANEXO A1
FÁRMACOS DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
EPIRRUBICINA: se presenta en un sistema de tres viales: HCI (polvo liofilizado de color rojo,
liposomas (solución homogénea y opaca de color blanco a blanquecino), tampón (solución
incolora transparente). Conservar en nevera entre ºC-8ºC). Se ha demostrado que la
estabilidad física y química en el uso después de la reconstitución hasta 8h a 25ºC y hasta 5
días entre 2ºC-5ºC, pero desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse
de inmediato. Por tanto, si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de conservación no deberá
ser superior a 24h entre 2ºC-8ºC.
A nivel molecular, la epirrubicina puede formar un complejo con el DNA por intercalación de
sus anillos planares entre los pares de bases de nucleótidos, con una consecuente inhibición
de los ácidos nucleicos (DNA y RNA y de la síntesis de proteínas). En resumen, tal
intercalación puede desencadenar la fragmentación del DNA por la topoisomerasa II, dando
como resultado serios desórdenes en la estructura terciaria del DNA. Como se ha observado
con la doxorrubicina, la epirrubicina también puede estar involucrada en reacciones de
oxidación/reducción, con la generación de radicales libres altamente reactivos y altamente
tóxicos. La actividad antiproliferativa y citotóxica de la epirrubicina puede resultar de
cualquiera de los mecanismos mencionados arriba, y puede haber otros. La epirrubicina ha
probado ser activa contra un amplio espectro de tumores experimentales incluyendo las
leucemias L 1.210 y P 388, el sarcoma SA 180 (en sus formas sólida y ascítica), el melanoma
B16, carcinoma mamario, el carcinoma de pulmón de Lewis y el carcinoma de colon 38.
También ha demostrado actividad contra tumores humanos transplantados dentro de ratones
(melanoma y carcinomas mamarios, de pulmón, prostáticos y ováricos).
Propiedades farmacocinéticas, absorción: la epirrubicina no es absorbida en el tracto
gastrointestinal. Dado que la droga es extremadamente irritante para los tejidos, ha sido
administrada por la vía intravenosa. Se ha demostrado que la administración intravesical es
factible: siguiendo esta vía de administración, el paso de la epirrubicina dentro de la
circulación sistémica es mínimo. Distribución: seguida la inyección intravenosa, la
epirrubicina es rápida y ampliamente distribuida dentro de los compartimientos
extravasculares, como es indicado por una vida media de distribución muy rápida y un
volumen de distribución en estado estacionario en exceso de 40 l/kg. A pesar de este amplio
volumen de distribución, la epirrubicina no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades
38

detectables.
Metabolismo: la epirrubicina es metabolizada principalmente por el hígado. Los principales
metabolitos que han sido identificados son el epirubicinol (13-OH epirrubicina), el cual posee
un cierto grado de actividad antitumoral, y los glucorónidos de epirrubicina y epirrubicinol. Los
niveles en plasma del metabolito principal, el epirrubicinol, son menores que aquellos de
droga sin cambio. Desde el punto de vista metabólico, la 4'-O-glucorribudación distingue la
epirrubicina de la doxorrubicina y esto puede tomarse en cuenta para su reducida toxicidad.
Excreción: en pacientes con función hepática y renal normales, los niveles en plasma de la
epirrubicina después de la administración intravenosa de 60-150 mg/m2 seguidos de un
patrón de decremento tri-exponencial, con una fase terminal lenta (t½g) de 30-40 horas.
Estas dosis están dentro de los límites de la linearidad farmacocinética. La vida media
terminal del epirrubicinol es similar a la de la epirrubicina. La depuración en plasma está en el
rango de 0,9 a 1,4 l/min. La epirrubicina es recuperada en 24 horas en la bilis, en la forma de
epirrubicina (aproximadamente el 19%), epirrubicinol y otros metabolitos. En el mismo
período solo del 9 al 12% de la dosis es excretada en la orina como la droga sin cambios o
metabolitos. A las 72 horas se encuentra un 43% en la bilis y aproximadamente un 16% en la
orina.

ANEXO A2
FÁRMACOS DE QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
DOCETAXEL se presenta como viales que contienen 20 ó 80 mg de docetaxel anhidro en
0.5 ó 2 ml de polisorbato equivalentes a una concentración nominal de 40 mg/ml de una
solución viscosa que contiene el principio activo. Los viales deben ser almacenados entre +2
ºC y +25 ºC y protegidos de la luz directa. La solución lista para su uso se mantiene físico-
químicamente estable durante un período de 4 horas. La cantidad adecuada del fármaco se
administra diluida en 250 cc de suero salino 0.9% en infusión de 1 hora.
El docetaxel actúa sobre los microtúbulos de las células cancerosas. El mecanismo de
acción de los taxanos difiere del de los alcaloides del vinca aunque ambos tipos de fármacos
se fijan a la tubulina. El docetaxel estimula el ensamblaje de los microtúbulos y estabiliza su
formación inhibiendo su despolimerización. Estos microtúbulos son muy estables y no
funcionales. Como sabido, los microtúbulos son importantes componentes del huso mitótico
en las células normales. Pero además actúan como citoesqueleto manteniendola forma, la
movilidad celular, el transporte intracelular y capacidad de las células para actuar como
ligandos, modulando diversas interacciones con factores de crecimiento. Los microtúbulos de
forman por polimerización de la tubulina, un heterodímero que consta de dos subunidades
alfa y beta. El equilibrio entre los heterodímeros de la tubulina y los microtúbulos está
controlado por una proteínas denominadas MAPS (Microtubule Assembly Proteins). El
docetaxel se une a los microtúbulos en un lugar diferente de las MAPS del que lo hacen la
colchicina, la vinblastina y las epipodofilotoxinas y diferente del punto de unión del paclitaxel,
lo que explica la diferencia en la actividad y resistencia. A diferencia de otros fármacos que
actúan sobre la tubulina, el docetaxel no altera el número de heterodímeros, pero estabiliza
la tubulina en condiciones en que la polimerización tiene lugar normalmente.
Al impedir los procesos normales de formación-despolimerización de los microtúbulos, el
docetaxel provoca la muerte celular. Los estudios "in vitro" indican que el docetaxel es dos
veces más potente que el paclitaxel como estabilizador de los microtúbulos, siendo
igualmente más potente como estimulante del ensamblaje de la tubulina y como inhibidor de
la despolimerización de los microtúbulos. Los efectos citotóxicos se deben a que el docetaxel
bloquea algunos de componentes críticos en la fase S de la división celular que son
esenciales para la mitosis. En presencia del docetaxel se observan importantes daños
celulares en los productos de la mitosis, con acumulación de células multinucleadas no
40

viables. Igualmente, el docetaxel afecta la organización del centrosoma en la fase S, lo que
ocasiona una mitosis incompleta y la muerte de la célula. El docetaxel es tóxico solamente en
las células en mitosis y sólo afecta parcialmente las células en la fase G1. El paclitaxel, en
cambio, produce la muerte celular al interferir con la formación del huso mitótico
Oncología Ginecológica Clínica Disaia Creasman, Sexta Edición, pág 995.

ANEXO B1
CRITERIOS DEL GRADO DE TOXICIDAD COMÚN DEL
GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP. OCTUBRE 1988
Toxicidad hematológica

Toxicidad Normal Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Anemia

16 – 12 gr/dl <12 – 10
gr/dl
10-8 gr/dl 8-6.5 gr/dl < 6.5 gr/dl
Leucopenia

11000-4500
mm3
<4500-3000
mm3
3000-2000
mm3
2000-1000
mm3
<1000 mm3
Neutropenia

8500-4000
mm3
<4000-1500
mm3
1500-1000
mm3
1000-500
mm3
<500 mm3
Trombocitopenia 400 000-
150 000
mm3
<150 000-75
000 mm3
75 000-50
000 mm3
50 000-25
000 mm3
< 25 000
mm3

ANEXO B2
CRITERIOS DEL GRADO DE TOXICIDAD COMÚN DEL
GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP. OCTUBRE 1988
Toxicidad no hematológica
Toxicidad Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Náusea

Ingestión
aceptable
Ingestión
disminuida,
pero puede
comer
No ingestión
significativa

Vómito

Un episodio en
24 hr
2-5 episodios
en 24 hr
6-10 episodios
en 24 hr
Mas de 10
episodios en 24
hr . Requiere
soporte
parenteral
Estomatitis
(mucositis)

Ulceras
indoloras,
eritema o llagas
dolorosas leves
Eritema
doloroso,
edema o
úlceras pero
puede comer
Eritema
doloroso,
edema o
úlceras y no
puede comer
Requiere soporte
enteral o
parenteral
Alopecia

Sin pérdida Pérdida de pelo
leve
Pérdida de
pelo parcial o
total

Astenia*

Debilidad
muscular leve
Debilidad
muscular
moderada
Debilidad
muscular
severa
Debilidad
muscular muy
severa
Mialgia*

Dolor muscular
leve
Dolor muscular
moderado
Dolor muscular
severo
Dolor muy
muscular severo
Diarrea

Aumento de 2-3
deposiciones al
día
Aumento de 4-
6 deposiciones
al día o
calambres
moderados
Aumento de 7-
10
deposiciones
al día o
calambres
severos
Aumento de mas
de 10
deposiciones al
día con sangre
Neuro-
sensorial

Parestesias
leves, pérdida
de reflejos
osteotendinosos
profundos
Pérdida
sensitiva
objetiva leve o
parestesias
moderadas
Pérdida
sensitiva
objetiva grave
o parestesias
que interfieren
con la función

Neuro-
motora

Debilidad
subjetiva, sin
hallazgos
objetivos
Debilidad
objetiva leve
sin daño
significativo
Debilidad
objetiva con
daño
Parálisis

ANEXO C
HOJA DE RECOLECCION DE DATOS
UTILIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE CON DOCETAXEL SECUENCIAL A
EPIRRUBICINA EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO

Hoja de Recolección de datos
Nombre: Número de afiliación:
Edad: Peso: Talla: IMC: Antecedente de Ca familiar:
Menopausia: Hipertensión: Diabetes: AGO: G P C A
Evolución del tumor en meses: Mama: Localización: Tipo de biopsia:
Tamaño inicial en cm del tumor: Ganglios axilares: Etapa clínica:
Grado histológico: Fecha de QT FEC: Fecha de QT Docetaxel:
Respuesta clínica post FEC: Respuesta clínica post Docetaxel
Fecha de cirugía: Tipo de Cirugía: Reporte de patología:
Respuesta patológica completa: Receptores hormonales de
inmunohistoquímica:
Permeación linfovascular: Límites en bordes quirúrgicos: Fecha de RT
Administración de QT: Efectos adversos
Náusea Vómito Estomatitis Alopecia Astenia Mialgia Diarrea Sx mano pie
1 ciclo
2 ciclo
3 ciclo
4 ciclo
5 ciclo
6 ciclo
7 ciclo
8 ciclo

Efectos hematológicos
Anemia Leucopenia Neutropenia Plaquetopenia
1 ciclo
2 ciclo
3 ciclo
4 ciclo
5 ciclo
6 ciclo
7 ciclo
8 ciclo

Portada
Índice
Resumen
Marco Teórico
Planteamiento del Problema
Justificación
Objetivos
Hipótesis
Material y Métodos
Análisis Estadístico
Aspectos Éticos
Recursos, Financiamiento y Factibilidad del Estudio
Resultados
Tablas y Figuras
Discusión
Bibliografía
Anexos