01 - farmacos antiarritmicos

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FÀRMACOS ANTIARRITMICOS
INTRODUCCIÒN
En el corazón existen básicamente 2 tipos de fibras: las fibras musculares contráctiles (miocitos cardìacos) de los sincitios auriculares y ventriculares y las fibras autorrìtmicas del sistema de excitación y conducción del corazón. Estas últimas generan espontáneamente potenciales de acción por ser muy excitables (batmotropismo) despolarizándose y repolarizàndose rítmicamente (cronotropismo) y conduciendo estos impulsos (dromotropismo) hacia las fibras contráctiles auriculares y ventriculares.
Las fibras del nòdulo sinusal (NS) “marca paso” natural del corazón, son las màs excitables de todas, su ritmo propio de descargas està entre 70-80/minuto, le siguen las del nòdulo aurìculo ventricular (AV) con una tasa propia de descarga entre 40-60/minuto y por último las del sistema de fibras de Purkinje, en las ramas del haz de His descargan a una frecuencia intrínseca màs lenta de 15-40/minuto. 
MARCAPASOS ANORMALES ( ECTÒPICOS)
En ocasiones, sobre todo cuando en el organismo existe una cardiopatía isquémica complicada o algún trastorno hidroelectrolítico o del equilibrio àcido bàsico importante, surgen en otros sitios del mismo sistema de excitación y conducción del corazón, focos de fibras autorrìtmicas con una tasa de descarga màs rápida que la del NS; el sitio màs frecuente suele ser el nòdulo AV o las fibras de Purkinje, desplazándose entonces la funciòn de marcapasos del NS hacia ese foco. Tambièn en otras ocasiones menos frecuentes, algún punto del mùsculo auricular o ventricular desarrolla, de manera anormal, una enorme excitabilidad, convirtièndose en un marcapasos. Cualquiera de esos marcapasos anòmalos en sitios en los que normalmente no debe desarrollarse este comportamiento 
“líder” de la excitabilidad, se les denomina “marcapasos ectópicos”. 
CONCEPTO DE ARRITMIA
Las arritmias no son màs que aberraciones en la generación de impulsos por una automaticidad anòmala (marcapasos anòmalos) o por un defecto en la conducción de impulsos.
Por ejemplo, si otro sitio del corazón distinto del NS, tal y como hemos comentado, desarrolla una automaticidad reforzada, o el mismo NS està lesionado por isquemia, descendièndole su tasa de descarga, el nuevo sitio, al tener una frecuencia de descarga mayor, se convierte en un marcapasos anòmalo que genera e impone ahora un ritmo anormal de trabajo al corazòn: una arritmia por generación anòmala de impulsos. Otro ejemplo: si se bloquea a nivel del nòdulo AV la conducción de los impulsos generados normalmente en el nòdulo sinusal, estos impulsos no pasan desde las aurículas hacia los ventrículos y las aurículas continuaran latiendo al ritmo normal del NS, mientras que en el sistema de Purkinje, a donde no llega ahora el impulso del NS, se impone entonces su ritmo intrínseco, màs lento (15-40/mint) y los ventrículos latirán ahora a ese ritmo màs lento, independientes de las aurículas, que se mantienen latiendo al ritmo sinusal màs rápido de 70-80/mint: una arritmia por bloqueo de conducción de impulsos. 
FENÒMENO DE RENTRADA
Este es el mecanismo que màs frecuentemente produce arritmias de conducciòn. En la parte izquierda de la figura vemos una fibra miocàrdica contráctil unida en forma sincitial a otras dos (a la izq y derecha) las cuales se unen transversalmente a su vez, por otro brazo de sarcoplasma. En la parte màs superior se representa un potencial de acción que va despolarizando la membrana esa fibra (ver flecha azùl). En la parte inferior (ver flecha roja) el impulso pasa a despolarizar a las otras dos fibras por igual y también a la fibra transversal que las une. El frente de despolarización de la derecha y el de la izquierda chocan y no se pueden sobrepasar porque hacia detrás de cada una hay membrana refractaria (recién despolarizada), por tanto todo termina ahì sin problemas, hasta que venga el nuevo potencial de acción que provocarà lo mismo después de repolarizadas las membranas de cada una. 
En la parte derecha de la figura està representado en que consiste el fenómeno de reentrada como mecanismo productor de arritmia. En el número 1 viene avanzando el potencial de acción que continùa hacia las otras dos fibras, sòlo que la fibra de la izquierda presenta un bloqueo de conducciòn unidireccional, pues dicha fibra tiene algùn problema que no le permite funcionar adecuademente y por lo tanto no està restablecida aùn su repolarización; por tanto el frente despolarizante del potencial de acción avanza hacia la fibra de la derecha despolarizándola asì como también a la transversal (pasos 2 y 3). Cuando el impuso llega al fibra izquierda, ya transcurrió suficiente tiempo para que su perturbación funcional le permita repolarizarse, por tanto (paso 4) se empieza a despolarizar, atravesando la zona donde había estado demorada la repolarización y avanza reentrando a la zona de màs arriba volviéndola a despolarizar (paso 5). 
 Esto hace con que se vuelva a repetir lo mismo reiterativamente, originándose asì un foco ectópico con frecuencia màs alta de descargas que las del impulso original.
El fenómeno de reentrada es la causa màs frecuente de arritmias y puede presentarse en cualquier nivel del sistema de conducciòn del corazòn.
Esta vìa de circuito corto induce como vimos la reexcitaciòn del mùsculo ventricular, lo que causa una “contracciòn prematura” o arritmia ventricular sostenida. Los antiarritmicos previenen el fenómeno de reentrada al producir una desaceleración de la conducciòn (antiarrìtmicos de clase I) y/o incrementar el período refractario (antiarrìtmicos de clase III), convirtiendo el bloqueo unidireccional (que como vimos es el que genera la reentrada) en bidireccional. 
ANTIARRITMICOS
Si bien es cierto que los antiarrìtmicos pueden modificar la generación y la conducciòn de impulsos en el sistema de excitación/conducciòn del corazòn para prevenir la aparición de arritmias y disminuir los síntomas que estas producen, también es cierto que estos fármacos, pueden predisponer a la aparición de arritmias, por lo cual hay que manejarlos con extremo cuidado.
Veamos primero como se clasifican según su mecanismo de acciòn: 
CLASIFICACIÒN DE LOS ANTIARRITMICOS
CLASE I ------------ Bloqueadores de las canales de Na+
 .- Clase I A
 .- Clase I B
 .- Clase I C
 
 
 CLASE II ----------- Bloqueadores de receptores b-adrenérgicos.
 CLASE III ----------- Bloqueadores de los canales de K+
 CLASE IV ----------- Bloqueadores de los canales de Ca2+
 
ANTIARRÌTMICOS CLASE I
 Actùan bloqueando los canales de Na+ voltaje dependientes. El uso de este grupo ha declinado producto de sus efectos secundarios proarrìtmicos sobre todo en pacientes con cardiopatía isquémica y disfunción venticular izquierda. Estos antiarritmicos se unen con mayor rapidez a los canales de Na+ abiertos, que a los que estàn cerrados después de la repolarizaciòn. Por tanto van actuar bloqueando membranas de tejidos que se despoarizan frecuentemente y con ello a aquellas fibras que están descargando con frecuencia anormalmente alta, sin interferir con las fibras cardìacas que se despolarizan a frecuencia màs baja. 
Antes de ver detalles de cada grupo de antiarritmicos, debemos recordar las características del potencial de acciòn de los miocitos y fibras de conducciòn de Purkinje. Por eso presentamos en la figura la curva del potencial de acciòn del miocito, destacando los eventos iónicos que ocurren en cada segmento de ella durante el transcurso del potencial de acciòn, ya que los antiarritmicos van a actuar sobre los eventos que ocurren en sus distintas fases. 
ANTIARRÌTMICOS CLASE I A
(quinidina, procainamida y disopiramida)
 MECANISMO DE ACCIÒN
La quinidina, que es el prototipo de este grupo, se une a los canales de Na+ abiertos impidiendo el ingreso de Na+ al interior de los miocitos, dando por resultado un enlentecimiento de la fase 0 (ver fig.) del potencial de acciòn, que se torna màs lenta dando una pendiente inclinada durante esa fase de despolarización,prolongándola; además tiene acciòn adicional tipo III, (es decir, como los antiarritmicos CLASE III) bloqueando los canales de K+ y también los de Ca2+, incrementando con estas acciones el período refractario y disminuyendo la velocidad de conducciòn. Igualmente tiene cierta acciòn anticolinérgica y levemente bloqueadora a-adrenérgica. La procainamida y disopiramida tienen acciones similares a las de la quinidina, pero la procainamida tiene menos acciòn anticolinérgica. Ninguna de estas dos drogas producen actividad bloqueadora a-adrenérgica. La disopiramida tiene efecto inotrópico negativo mayor que los otros dos y a diferencia de estos produce vasoconstricción periférica.	 
 
USOS DE FÀRMACOS CLASE I A
Quinidina: en taquiarritmias auriculares, ventriculares y AV.
Procainamida: disponible sòlo en ampollas uso EV para tratamiento de urgencia de arritmias auriculares y ventriculares. Hoy en dìa la desfibrilación eléctrica y la amidarona han sustituido casi totalmente su uso.
Disopiramida: como sustituta de la procainamida y la quinidina para tratamiento de arritmias ventriculares. Se pude utilizar para mantener ritmo sinusal en el “aleteo” y “fibrilo-flutter” auriculares.
FARMACOCINÈTICA FÀRMACOS CLASE I A
La quinidina se absorbe rápida y completamente por vìa oral. Se biotransforma en hígado por enzimas del citocromo P450 que convierte buena parte del fàrmaco en metabolitos igualmente activos. La procainamida tiene una duraciòn de efecto corta (2 a 3 horas) y cierta fracción de la misma es acetilada por otras enzimas botransformadoras hepàticas y convertida en un metabolito (NAPA= N- acetilprocainamida) con actividad antiarrÌtmica CLASE III, lo que explica la acciòn de bloqueo de canales de K+ que habíamos señalado en el mecanismo de acciòn (que hace prolongar la duración del potencial de acciòn). Este metabolito NAPA, se elimina por el riñòn.
La disopiramida se absorbe bien en el tractus gastrointestinal, la mitad aproximadamente se biotransforma en el hígado a un metabolito menos activo y varios mas con igual poder da actividad; la otra mitad del fármaco se excreta por el riñòn sin biotransformar. 
EFECTOS ADVERSOS DE FÀRMACOS CLASE I A
Las dosis altas de quinidina peden producir un síndrome denominado cinconismo (visión borrosa, acufenos, cefalea, desorientación y psicosis). Produce interacciones con otros medicamentos metabolizados por CYP2D6, prolongando asì la vida media de los mismos, y por tanto pudiendo generar efectos tóxicos. Tambièn puede inhibir el funcionamiento de la P-glucoproteína (importante bomba extractora de sustancias tòxicas intracelulares). 
Las inyecciones de procainamida pueden causar hipotensión arterial.
La disopiramida produce efectos anticolinérgicos potentes (boca seca, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento). 
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ANTIARRÌTMICOS CLASE IB 
(lidocaìna y mexiletina)
Los antiarritmicos de este subgrupo se asocian y disocian muy rápido a los canales de Na+ voltaje dependientes, por lo que sus acciones se reflejan en las fibras cardìacas se despolaricen o descarguen con rapidez.
MECANISMO DE ACCIÒN 
La lidocaína y mexiletina ademàs de bloquear los canales de Na+, acortan la fase 3 del potencial de acciòn (repolarización) y disminuyen la duración del potencial de acciòn (ver figura).
USOS TERAPÈUTICOS
Se usa para la fibrilación ventricular y taquicardia ventricular sin pulso, aunque la amioradona (fármaco de clase III) hoy dìa le ha desplazado. En la taquicardia ventricular polimorfa también es útil, y combinada con amiodarona, se utiliza en la llamada “tormenta de taquicardia ventricular”. Lamexiletina se utiliza sòla o combinada con amiodarona para el tratamiento crònico de las arritmias ventriculares. 
FARMACOCINÈTICA DE FÀRMACOS CLASE I B
La lidocaína se administra por vìa EV, pues por vìa oral sufre un gran efecto de “primer paso hepático”. Resulta biotransformada en dos metabolitos, menos activos, cuando llega por vìa circulatoria al hígado. Estas transformaciones son por cuenta de dos sistemas enzimáticos: CYP1A2 y CYP3A4, por tanto cuando con lidocaína se administren medicamentos que sean biotransformados por estos citocromos, se puede modificar la vida media de los mismos.
La mexiletina se absorbe bien por vìa oral, se biotransforma en el hígado por el CYP2D6 para convertirse en metabolitos inactivos de excreción biliar-fecal.
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos de la lidocaìna sobre el SNC consisten en: nistagmo, somnolencia, lenguaje tropeloso, parestesias, agitación, confusiòn y convulsiones.
La mexiletina tiene un estrecho índice terapéutico, debiéndose tener cuidado cuando se administre con otros fármacos metabolizados por enzimas del CYP2D6. susefectos adversos màs frecuentes son nàuseas, vómitos y dispepsias.
 
ANTIARRITMICOS DE CLASE I C
(flecainida y propafenona)
Estos medicamentos sedisocian lentamente de laos canales de Na+.
MECANISMO DE ACCIÒN 
La flecainida enlentece el ascenso de la fase 0 tanto en miocitos como en fibras de Purkinje, por tanto enlentece la conducciòn del impulso. Tambièn bloquea los canales de K+ contribuyendo con esto a incrementar màs la duración del potencial de acciòn.
La propafenona tiene iguales efectos que la flecainida, pero no bloquea los canales de K+ y tiene efectos b-bloqueadores.
USOS TERAPÈUTICOS
La flecainida es útil en mantener el ritmo sinusal en el aleteo o la fibrilación auricular en pacientes sin cardiopatía estructural y para el tratamiento de las arritmias ventriculares refractarias. Por tener efecto inotrópico negativo no debe usare en la insuficiencia cardìaca crónica.
La propafenona se utiliza en arritmias auriculares y en la profilaxis de la taquicardia paroxística supraventricular. 
FARMACOCINÈTICA
La flecainida es bien absorbida por vìa oral y resulta biotransformada en el hígado por enzimas del CYP2D6 en múltiples metabolitos, que son eliminados por vìa renal conjuntamente con la fracción original no biotransformada.
EFECTOS ADVERSOS
La flecainida se tolera bien, puede dar efectos tales como visión borrosa, mareos y nàuseas.
La propafenona puede producir efectos similares a la flecainida pero además puede causar broncoespasmo debido a sus efectos b-bloqueadores inespecíficos, por lo que debe evitarse su uso en asmàticos. Otro efecto adverso también es que inhibe a la P-glucoproteína.
ANTIARRITMICOS CLASE II
Son medicamentos b-bloqueadores (antagonistas b). Disminuyen la despolarización en la fase 4, deprimiendo la automaticidad del nòdulo sinusal, prolongan la conducciòn AV y reducen la frecuencia y contractilidad cardìacas. Son ùtiles en el tratamiento de las arritmias por actividad simpática aumentada. Se utilizan también para el tratamiento de la fibrilación y aleteo auriculares y para la taquicardia por reentrada AV. Tambièn previenen las arritmias ventriculares que se puedan presentar después de un infarto miocárdico.
El metoprolol es el b-bloqueador màs utilizado en el tratamiento de las arritmias cardìacas. Es un bloqueador b-1 selectivo por lo que reduce el riesgo de broncoespasmo, pudiéndose utilizar en asmáticos. Sufre biotransformación amplia en el hígado por CYP2D6 y penetra al SNC (menos que el propranolol, pero màs que el atenolol).
El esmolol es un bloqueador b-1 selectivo de muy corto tiempo se acciòn, que se utiliza por vìa EV para el tratamiento de arritmias agudas que tienen lugar en el transoperatorio o en urgencias clìnicas. Tiene un rápido inicio de acciòn y semivida corta, por lo que tiene pocas posibilidades de efectos adversos. Los eritrocitos tiene esterasas que lo metabolizan rápidamente.
ANTIARRITMICOS CLASE III
(amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
Estos fármacos bloquean los canales de K+ voltaje dependientes, disminuyendo la corriente de salida de K+ durante la repolarización de las fibras miocárdicas. Prolongan la duración del potencial de acciòn sin que se altere la fase 0 de la despolarización ni elpotencial de reposo (ver figura). Prolongan la repolarización y el período refractario.
AMIORADONA
Mecanismo de acciòn: contiene yodo en su estructura química y se relaciona estructuralmente con la tiroxina. Sus efectos son muy complejos pues tiene efectos de clases I, II, III y IV, asì como actividad a-bloqueadora. Su efecto dominante es la prolongación de la duración del potencial de acciòn y del período refractario, por bloquear los canales de K+. 
USOS TERAPÈUTICOS DE LA AMIODARONA
Es eficaz en el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares y ventriculares refractarias graves, fibrilación y aleteo auriculares. Se le considera como el antiarrìtmico menos proarrìtmico de los fármacos clase I y III, y es el que màs a menudo se usa.
FARMACOCINÈTICA
Se absorbe totalmente después de su administración oral. Tiene una semivida muy prolongada de hasta varias semanas y se distribuye extensamente en el tejido adiposo (es muy liposoluble) desde donde esa fracción allì depositada, se va liberando poco a poco hacia la sangre. Los efectos clìnicos demoran en alcanzarse meses después del inicio del tratamiento, si no se utilizan dosis de carga.
EFECTOS ADVERSOS
Tiene muchos efectos adversos: heptotoxicidad, fibrosis pulmonar, neuropatía, depósitos corneales, hipotiroidismo o hipertiroidismo, coloraciòn azùl-grisácea de la piel, neuritisòptica. Si se administran dosis bajas se disminuyen las posibilidades de efectos diversos mientras se retiene eficacia clìnica
DRONEDARONA
Es un derivado de la amiodarona, que es menos lipófilo y por tanto se acumula menos en el tejido adiposo, con semivida sérica màs corta que la amiodarona. En su estructura no hay presencia de yodo que es lo que causa frecuentemente disfunción tiroidea con la amiodarona. Tiene, al igual que la amiodarona acciones de clases I, II, III y IV. Aunque es menos tòxica que la amiodarona, puede causar disfunción hepática. No debe indicarse en la insuficiencia cardìaca ni en la fibrilación auricular permanente por el riesgo de muerte.
SOTALOL
Tiene también actividad b-bloqueadora no selectiva además de su acciòn de clase III. En realidad es una mezcla racèmica de dos isómeros: el isómero levógiro (L-sotalol) es el de actividad b-bloqueadora inespecífica, y el dextrògiro (D-sotalol) el de actividad antiarritmica clase III. Su acciòn bloqueadora de canales de K+ prolonga la repolarización y la duraciòn del potencial de acciòn, lo que alarga el período refractario. Se utiliza para tratar la taquicardia paroxìstica supraventricular y ventricular, asì como la fibrilación y aleteo auriculares. Se elimina por el riñòn. Su administraciòn debe iniciarse internado el paciente en un hospital y vigilando el intervalo QT, para minimizar la aparición de complicaciones. 
ANTIARRITMICOS CLASE IV
(verapamilo y ditiazem)
Este grupo de fármacos son bloqueadores no dihidropiridìnicos de los canales de Ca2+. El efecto principal de estos fármacos se ejerce sobre los canales de Ca2+ del mùsculo liso vascular y del mùculo estriado cardìaco.
El verapamilo tiene mayor acciòn sobre el mùsculo cardìaco que sobre el liso vascular, mientras que el diltiazem tiene una actividad intermedia entre el liso vascular y el mùsculo cardìaco. Tanto el verapamilo como el diltiazem se unen solamente a los canales de Ca2+ abiertos del mùsculo cardìaco, y del nòdulo sinusal, disminuyendo la corriente de Ca2+ que entra al miocito y a la fibra autorrìtmica del NS. Previene la repolarización hasta que el medicamento se disocia del canal, lo que induce una disminuciòn de la velocidad de la fase 4 (despolarización espontànea) del potencial de acciòn en el nòdulo sinusal. Son màs efectivos contra las arritmias auriculares que las ventriculares. Son ùtiles para la taquicardia supraventricular reentrante y disminuir la frecuencia ventricular en el aleteo auricular. Ambos compuestos se metabolizan en el hìgado