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Acido clavulánico Sulbactam Tazobactam PENICILINAS Anillo Betalactámico Tiazolidona Penicilinas • 1928. Alexander Fleming: – Observación del Penicillium notatum produciendo una sustancia difusible. – Penicilina: Mezcla de F-G-K-X. – Administración local en ratones y conejos. – Éxito en estos experimentos. – Uso sistémico en humanos no fue posible. – Usada como antiséptico local. – Imposibilidad de aislar y purificar la penicilina. – Pérdida de interés hasta finales de 1930s. Penicilinas • 1940. Chain y Florey: – Administración de penicilina subcutánea a ratón con infección estreptocócica. – Administración sistémica un humano en 1941. – Inicio de la carrera de las penicilinas. – Estímulo para el desarrollo de las cefalosporinas y otros betaláctamicos. – Inicio para la obtención de otros antibióticos. Penicilinas • Precursor de cadena lateral: – Penicilina X – G – F – K • Pnc G: Acido fenilacético (grupo benzil). • Adición de: – Na: Penicilina G sódica. – K: Penicilina G potásica. – Procaína: Penicilina G procaínica. – Amonio: Penicilina G benzatínica. Penicilinas • Precursor de cadena lateral: – Penicilina X – G – F – K • Pnc G: Acido fenilacético (grupo benzil). • Adición de: – Na: Penicilina G sódica. – K: Penicilina G potásica. – Procaína: Penicilina G procaínica. – Amonio: Penicilina G benzatínica. Penicilinas Penicilinas • Precursor de cadena lateral: – Penicilina X – G – F – K • Pnc G: Acido fenilacético (grupo benzil). • Adición de: – Na: Penicilina G sódica. – K: Penicilina G potásica. – Procaína: Penicilina G procaínica. – Amonio: Penicilina G benzatínica. Penicilinas • Pnc X: Fenoxipenicilinas: – Fenoximetil penicilina (Pnc V) – Fenoxietil penicilina. – Fenoxpropil penicilina. – Fenbenicilina. – Clometicilina. Penicilinas Penicilinas semisintéticas: 1. Conseguir penicilinas estables a la betalactamasa producida por los estafilococos aureus. 2. Mejorar la absorción oral de las penicilinas. 3. Mejorar el espectro de las penicilinas sobre bacterias Gram negativas. Penicilinas •1957. Penicillium chrysogenum: Fermentación de la Penicilina G: Deacilación. Deacilación enzimática – Deacilación química Núcleo de la penicilina Penicilinas • Penicilinas semisintéticas: – 1960: Meticilina. – 1961: Ampicilina. – 1962: Naficilina – Oxacilina - Cloxacilina – 1964: Amoxicilina. – 1967: Carbencilina. – 1970: Ticarcilina. – 1970: Flucloxacilina. – 1975: Azolocilina- Mezlocilina y Pipercilina. – 1980: Amoxicilina-Acido clavulánico. – 1981: Temocilina PNC sódica PNC potásica PNC procainica PNC benzatínica Clemizol PNC Fenoximetil PNC Fenoxietil PNC Penicillium Notatum: Penicilina G o benzilpenicilina Penicilina V y feniticilina Penicillium Chrysogenum: Acido 6 aminopenicilánico Carbencilina Ticarcilina Temocilina Ampicilina Amoxicilina Bacampicilina Pivampicilina Ciclacilina Epicilina Hetacilina Pipercilina Azlocilina Mezlocilina Apalcilina Meticilina Naficilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina Carboxilación Aminación Amidación Hidroxilación Acilación 3 4 3 21 Purinas DNA 30S 50S Purinas DNA RNA 1.- INHIBICION DE LA SINTESIS DE PARED BACTERIANA: Betalactámicos: Penicilinas Cefalosporinas Carbapenems Monobactámicos Glucopéptidos: Vancomicina Teicoplanin Fosfomicina Cicloserina Bacitracina Ristocetina UDP-NaG UDP-NaM D-ala D-glu D-lis UDP-NaM-tripéptido UDP-NaM-pentapéptido L-ala D-ala D-ala-L-ala Fosfoenolpiruvato FOSFOMICINA CICLOSERINA 1 UDP-NaM-pentapéptido Lip-P-P-NaM-pentapéptido Lip-P Pi Lip-P-P-NaM-NaG pentapéptido UDP UMP Lip-P-P BACITRACINA 2 Lip-P-P-NaM-NaG pentapéptido Lip-P-P Mucopéptido Mucopéptido-NaG-NaM-pentapéptido Mucopéptido-NaG-NaM-pentapéptido GLUCOPEPTIDOS RISTOCETINA D-ala BETALACTAMICOS 3 4 PENICILINAS Mecanismo de acción: 1. Union a las proteínas fijadoras de penicilina. 2. Inhibición de la trans, carboxi y endopeptidación. 3. Activación de enzimas autolíticas. PBP3PBP2 PBP4PBP1 Membrana citoplasmática Cápsula Pared Protéinas fijadoras de penicilina. PBP. Espacio periplasmático Membrana externa Protéinas fijadoras de penicilina: PBP. • Enzimas unidas a la membrana bacteriana. • Bajo y alto peso molecular. • 4 a 8 PBP por bacteria, compartidas y particulares. • Variable afinidad de las PBP por las distintas penicilinas. • DD-Peptidasas: Transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. • Blanco para las penicilinas: Mimetismo. PBP PBPPBP Membrana p p p Cápsula Pared Lisis bacteriana Mecanismo de acción de las penicilinas. Inhibición de la Síntesis de la pared Activación de autolisinas P Mecanismo de acción de las penicilinas: 1. Penetración. 2. Resistencia enzimática. 3. Sitio de fijación adecuado. P Pared bacteriana Betalactamasas P P P P Resistencia bacteriana a las penicilinas: 1. Impermeabilidad y eflujo 2. Inactivación enzimática por betalac- tamasas. 3. Sitio de fijación alterado PBP mutadas. PBPm PENICILINAS Mecanismos de resistencia: 1. Destrucción por betalactamasas: El más importante. 2. Impermeabilidad o expulsión del antibiótico fuera de la bacteria. 3. Producción de PBP de baja afinidad por los betalactámicos. PBP PBP BL BLBL P P + A P Resistencia por producción de enzimas. P P BL + P P P+ Resistencia por impermeabilidad y eflujo. + P P PBP PBPPBP Resistencia por sitio de union alterado. P VIDA MEDIA Y CONCENTRACION PENICILINAS ANTIBIOTICO PNC G PNC PROCAINICA PNC BENZATINICA FENOXIMETIL PNC AMOXICILINA AMPICILINA METICILINA DICLOXACILINA CARBENICILINA VIDA 1/2 HORAS 0.5 1.4 0.5 0.5 0.8 1.0 DOSIS Mgrs o UI 1000000 1200000 1200000 250 500 500 1000 1000 250 4000 VIA EV IM IM ORAL ORAL EV EV ORAL EV SUERO uGrs/ml 20 5 1 3 10 5 25 25 8 250 ORINA uGr/ml 1000 500 50 300 500 400 500 400 500 5000 LCR 3 < 1 < 1 --- --- --- 4 4 --- 20 GERMEN NEUMOCOCO ESTREPTO GRUPO A ESTREPTO GRUPO B ESTREPTO VIRIDANS ENTEROCOCO FECALIS PEPTOESTREPTOCOCO ESTAFILO A. BL- ESTAFILO A. BL+ ESTAFILOCOCO E. GONOCOCO MENINGOCOCO CONCENTRACIONES INHIBITORIAS MINIMAS COCOS GRAM POSITIVOS Y NEGATIVOS PNC-G 0.01 0.005 0.005 0.01 3.0 0.2 0.02 25.0 0.02 0.01 0.05 AMPI AMOXI 0.02 0.02 0.02 0.05 1.5 0.2 0.05 25.0 0.05 0.03 0.05 METI 0.1 0.2 0.2 0.1 25.5 2.0 1.0 2.0 0.8 12.0 6.0 OXA CLOXA DICLO 0.04 0.04 0.08 0.1 25.0 0.6 0.3 0.4 0.2 12.0 6.0 AZLO MEZL PIPE 0.02 0.02 0.16 0.12 1.5 0.8 0.8 25.0 1.6 0.05 0.05 CARBE TICAR 0.4 0.2 0.2 0.2 50.0 0.4 1.2 25.0 0.8 0.3 0.1 GERMEN E. COLI PROTEUS M. KLEBSIELLA sp ENTEROBACTER sp SERRATIA SALMONELLA Fr. SHIGELLA PROTEUS V. PSEUDOMONA SP PSEUDOMONA A. PNC-G 100.0 50.0 400.0 500.0 500.0 10.0 20.0 500.0 500.0 500.0 AMPI AMOXI 3.0 3.0 200.0 500.0 500.0 1.5 1.5 500.0 500.0 500.0 OXA 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 500.0 1000.0 CARBE TICAR 6.0 1.5 400.0 50.0 1000.0 3.0 3.0 12.0 100.0 50.0 AZLO MEZLO PIPER 8.0 1.0 16.0 16.0 32.0 4.0 8.0 16.0 100.0 16.0 CONCENTRACIONES INHIBITORIAS MINIMAS ENTEROBACTERIAS Y PSEUDOMONAS ugrs/ml GERMEN CLOSTRIDIUM P. CORINEBAC. D. LISTERIA M. H. INFLUENZAE b BACTEROIDES M. FUSEBACTERIUM N. BACTEROIDES Fr. PNC-G 0.5 0.1 0.5 0.8 0.5 0.5 32.0 AMPI AMOXI 0.05 0.02 0.5 0.5 0.5 0.1 32.0 OXA 0.5 0.1 4.0 25.0 25.0 100.0 500.0 CARBE TICAR 0.5 0.1 4.0 0.5 0.5 0.5 64.0 AZLO MEZLO PIPER 0.05 1.0 0.5 0.1 0.2 0.5 32.0 CONCENTRACIONES INHIBITORIAS MINIMAS GERMENES SELECCIONADOS Y ANAEROBIOS ugrs/ml PENICILINAS: Espectro antibacteriano. NAT AMINO PSEUDO ESTAF AEROBIOS • Gram + 4E 4 4 3 Estafil 0 0 0 4E Entero 4 4E 4 0 • Gram-C4 4 4 0 Gram-B 0 3 4E 0 Pseudo 0 0 4E 0 ANAEROBI • Gram + 4E 4 4 0 • Gram - 2 2 2 0 TREPONEM 4E 3 2 0 PENICILINAS 1.PNC naturales: Son ácido lábiles • Sódica y potásica por vía IM y EV • Clemizol, procaínica y benzatínica son de depósito solo IM. • La fenoximetil y fenoxietil son derivados de la penicilina V y feniticilina son orales. Se absorven la mitad de lo administrado. • Son eliminadas todas por vía renal, por secreción. Farmacocinética de la benzilpenicilina (600 mg E.V.) Concentración máxima 12 ug/ml Tiempo máximo 0.5 horas Volumen de distribución 0.35 litros/Kg Unión a las proteínas 45 – 65 % Vida média 0.5 horas Metabolismo 15 % Eliminación urinaria 70 – 90 % Penicilinas de depósito Penicilina Dosis u.i Tiempo de reabsorción Intervalo de dosis Efecto secundario Procaínica 50.000 kpd 800.000 2.400.000 12 – 24 horas 12 horas Alergénica Convulsiones Benzatínica 50.000 kpd 600.000 2.400.000 3 – 4 semanas 21 dias Dolor Espasmo arterial Clemizol 50.000 kpd 24 horas 24 horas Dolor Farmacocinética de las fenoxipenicilinas Penicilina Dosis Mg Cmax. Ug/ml Tmax. Hrs. T1/2 Hrs. Unión Prot. % Elimin. Urin. % Penicilina V 500 3.8 0.75 0.5 60 45 Feneticilina 600 3.4 0.75 0.3 80 30 Propicilina 700 7.1 2.5 0.5 85 50 Penicilina G sodica • El Na le da la propiedad de ser acuosa. • Por vía EV el efecto es rápido. • Se puede utilizar por vía IM: – Efecto en 30 a 60 minutos. – Dolor en el lugar de la inyección. • Se degrada rápidamente en medio ácido. • No recomendable por vía oral. • Vida media corta. Penicilina G sodica • Administración cada 4 horas EV o infusión continua. • Unión a las proteínas: 50%. • Eliminada por los riñones, secreción. • Poco es excretado por el hígado. • Ajustar dosis en insuficiencia renal. • Considerar el Na en pacientes con problemas cardiacos o renales. Penicilina G procáinica • Es la menos dolorosa en aplicación IM. • La absorción es lenta, 12 horas. • Conc. máxima a las 2 a 4 horas (2 ug/ml). • Concentración baja a 24 horas (0.2 ug/ml). • Se administra cada 12 a 24 horas IM. • Es la mas alergénica. • Contraindicada en alérgicos a la procaína. • Trastornos neurológicos por vía EV. Penicilina G benzatínica • Aplicación IM, dolorosa. • Liberación lenta. • Conc. máxima: 24 horas (1 ug/ml) • Niveles bajos a 3 semanas (0.015 ug/ml). • Administración cada 3 semanas. • Distribución tisular buena pero baja. • Eliminación renal por secreción. • No administrar a menores de 3 años. Fenoxipenicilinas • Fenoximetilpenicilina: Penicilina V. – Administración oral y EV. – Mas estable en medio ácido. – Los alimentos reducen su absorción. – Menor actividad que la penicilina G. – Baja - aceptable concentración plasmática. – Moderada unión a las proteínas. – Vida media corta. – Eliminación renal importante. Fenoxipenicilinas • Fenoxietilpenicilina: Feneticilina. – Administración oral con biodisponibilidad cerca al 50%. – Los alimentos reducen su absorción. – Menor actividad que la penicilina V. – Igual concentración plasmática, pero mayor unión a las proteínas que la penicilinaV. – Vida media corta. – Eliminación renal importante. Actividad in vitro de las penicilinas naturales Organismo MIC ug/ml Penicilina G Penicilina V Feneticilina Propicilina S. aureus B- 0.03 0.06 0.06 0.06 S. aureus B+ >128 >128 >128 >128 S. Pyogenes 0.01 0.03 0.06 0.03 S. Pneumoniae 0.01 0.03 0.06 0.03 E. Faecalis 2 4 4 4 C. Diphtheriae 0.2 B. Anthracis 0.01 C. Perfringens 0.06 0.1 0.1 N. Meningitidis 0.03 0.06 0.12 2 N. Gonorrhoeae B- 0.03 0.12 0.12 0.12 N. Gonorrhoeae B+ >16 >16 >16 >16 H. Influenzae B- 1 4 4 4 E. Coli >128 >128 >128 >128 K. Pneumoniae >128 >128 >128 >128 Efectos secundarios de las penicilinas naturales Reacción Frecuencia % Penicilina > Alérgicas: Choque anafiláctico Urticaria temprana Edema de glotis Obstrucción bronquial 0.004 – 0..04 Penicilina G Anemia hemolítica Raro Penicilina G Trombocitopenia 1 - 4 Penicilina G Leucopenia Raro Penicilina G Enfermedad del suero Raro Penicilina G Dermatitis de contacto Actual. raro Todas, local. Efectos secundarios de las penicilinas naturales Reacción Frecuencia % Penicilina > Idiopática: Rash de piel Fiebre Urticaria tardia 6 % 5 % 5 % Todas Diarrea 3 % Orales Disfunción plaquetaria 3 % Penicilina G dosis alta Convulsiones 0.13 % Penicilina G dosis alta CONTENIDO DE SODIO O POTASIO PENICILINAS ANTIBIOTICO CONTENIDO PENICILINA G SODICA 2.8 mEq Na/Gramo PENICILINA G POTASICA 0.3 mEq K/Gramo AMPICILINA 3.4 mEq Na/Gramo OXACILINA 3.1 mEq Na/Gramo CARBENICILINA 5.7 mEq Na/Gramo TICARCILINA 4.8 mEq Na/Gramo PIPERACILINA 1.8 mEq Na/Gramo MEZLOCILINA 1.8 mEq Na/Gramo AZLOCILINA 2.2 mEq Na/Gramo PENICILINAS: Costo PENICILINA VIA $ •PENICIINA G EV 98 •PENICILINA V ORAL 7 •AMPICILINA ORAL 8 •AMPICILINA EV 220 •AMOXICILINA ORAL 13 •AMOXICILINA + IBL ORAL 30 •OXACILINA EV 334 •METICILINA EV 363 •NAFICILINA EV 378 •CARBENICILINA EV 340 •TICARCILINA EV 466 •TICARCILINA + IBL EV 667 •MEZLOCILINA EV 480 •PIPERCILINA EV 574 •AZLOCILINA EV 600 PENICILINAS INDICACIONES: • Faringitis • Otitis • Sinusitis • Epiglotitis • Bronquitis • Neumonia • Inf. partes blandas • Inf. ósea y articular • Inf. urinaria • Inf. biliar • Inf. entérica • Inf. Intrabdominal • Bacteremia • Inf. SNC • Endocarditis • Inf. transmisión sexual Penicilinas naturales INDICACIONES: • Faringitis • Otitis • Sinusitis • Epiglotitis • Bronquitis • Neumonia • Inf. partes blandas • Inf. ósea y articular • Inf. urinaria • Inf. biliar • Inf. entérica • Inf. Intrabdominal • Bacteremia • Inf. SNC • Endocarditis • Inf. transmisión sexual Penicilinas naturales Indicaciones • Faringitis: – Estreptococo piogenes. – Estreptococo del grupo C y G. – Arcanobacterium haemoliticum. – Neisseria gonorreae. – Neisseria meningitidis. – Corinebacterium difteriae. – Mycoplasma pneumoniae. – Clamidia pneumoniae. Penicilinas naturales Indicaciones • Neumonia y bronquitis: – Streptococcus pneumoniae: >80%. – Mycoplasma pneumoniae. – Staphilococcus aureus. – Haemophilus influenzae. – Chlamydia pneumoniae. – Streptococcus pyogenes. – Entéricos Gram negativos. Penicilinas naturales Indicaciones • Otitis y sinusitis agudas: – Streptococcus pneumoniae. – Staphilococcus aureus. – Haemophilus influenzae. – Streptococcus pyogenes. • Infecciones de transmisión sexual: – Sífilis. – Gonorrea. Penicilinas naturales Indicaciones • Bacteremia – Sepsis - Endocarditis – Meningitis - Absceso cerebral: – Streptococcus pneumoniae. – Streptococcus viridans. – Otros streptococcus. – Anaerobios Gram positivos. • Otras infecciones bacterianas. Penicilinas naturales Indicaciones • Profilaxis: – Fiebre reumática. • Streptococcus pyogenes. – Endocarditis. • Otros antibacterianos como opción. – Cirugias de cavidad oral • Otros antibacterianos como opción. Susceptibilidad de los estreptococos y enterococos a las penicilinas CIM: ugrs/ml Germen Penicilina G Ampicilina Amoxicilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Pipercilina Azlocilina Mezlocilina Estreptococo grupo A 0.005 0.02 0.04 0.02 Estreptococo grupo B 0.005 0.02 0.06 0.15 Estreptococo viridans 0.01 0.05 0.1 0.12 Enterococo fecalis 3.0 1.5 >25 1.5 Susceptibilidad del S. Pneumoniae: EEUU 0 5 10 15 20 25 30 35 SPAR:>2 ug/ml SPMR:0.12-1.0 ug/ml SPAR:>2 ug/ml 7 9 14 12 21 SPMR:0.12-1.0 ug/ml 15 14 20 17 13 1992-1993 1994-1995 1996-1997 1997-1998 1999-2000 Susceptibilidad del S. pneumoniae: 2000 Lugar Pnc-suceptible CIM:<0.06 ug/ml Pnc-intermedio CIM:0.12-1 ug/ml Pnc-resistente >2 ug/ml África 47.8 42.6 9.6 Europa oriental 85.4 6.8 7.8 Europa occidental 77.8 8.8 13.4 Lejano oriente 45.3 15.9 38.8 Oriente médio 45.5 29.0 25.5 América latina 63.4 23.3 13.3 USA 62.9 12.025.0 Total 68.8 13.5 18.2 Sensibilidad del neumococo (Chile-2000). 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% PNC CTX ERI CAF COTR NEUMOCOCO: HIAP (2002-2003) 0 5 10 15 20 25 30 CAF RIF PEN CTX ERT T-S R S 25 1 7 24 2 25 1 14 1 17 7 SENSIBILIDAD DE LOS ENTEROCOCOS CIM90 ugrs/ml Antibiotico E. fecalis E. faecium Ampicilina 1 32 Penicilina 4 64 Piperacilina 4 64 Imipenem 2 32 Vancomicina 2 2 Teicoplanin 1 1 Tetraciclina >16 >16 Cloranfenicol >16 16 Eritromicina >256 >256 Ciprofloxacina 2 16 PENICILINAS 2. Aminohidroxipenicilinas, de espectro ampliado: – La ampicilina se absorve 50%, la amoxicilina lo hace en un 80%, pero su vida media es mayor. Ambos pueden usarse por vía oral o parenteral. – Muchos otros son esteres de ampicilina, que liberan a esta antes o después de absorverse. – Se eliminan por el riñón por secreción tubular. Amino-hidroxi-penicilinas • Ampicilina. • Amoxicilina. • Epicilina. • Azidocilina. • Ciclacilina. • Hetacilina. • Metampicilina. Prodrogas: Esteres de ampicilina • Pivampicilina: Pivaloiloximetilampicilina. • Bacampicilina: Etoxicarboniloxietilampicilina. • Talampicilina: Ftalidilampicilina. • Lenampicilina: Aciloxialiampicilina. • Hetacilina: Dimetiloxofenilimidazolidinilampicilina. • Sarpicilina: Hetacilina + ester metoximetil. • Hetamoxicilina y sarmoxicilina. Bacampicilina Farmacocinética de las aminohidroxipenicilinas orales. Droga Dosis mg Absor oral Unión protei Cmax ug/ml T ½ hrs Elimin Urinar Ampicilina 500 48 18 5 0.8 29-60 Amoxicilina 500 85 17 8.5 1.2 44-79 Hetacilina 500 42 16 5 1.2 28-76 Epicilina 500 50 20 3.5 1 26-35 Metampicilina 500 50 19 5 1.9 33 Farmacocinética de la ampicilina y amoxicilina por vía endovenosa. Antibiótico Concentraciones en plasma ug/ml Dosis mgrs 0 H 0.5 H 1 H 1.5 H 2 H 3H 6 H Amoxicilina 500 62.5 14.9 8.4 4.6 3.7 1.9 <0.5 Ampicilina 500 67.7 16 10 7.1 4.4 2.1 <0.5 Amoxicilina 1.000 142.7 30.8 19 11.9 8.3 3.9 0.8 Ampicilina 1.000 149.9 31.4 17.9 9.5 6.4 2.9 <0.5 Biodisponibilidad de amoxicilina por via oral comparada a la vía endovenosa. Dosis mg C0hrs ug/ml Cmax ug/ml Tmax hrs C8hrs ug/ml 1000 EV 77.6 0.08 0.3 1000 VO 8.2 1.75 0.3 Actividad in vitro de las aminohidroxipenicilinas Organismo MIC ug/ml Ampicilina Amoxicilina Epicilina Ciclacilina S. aureus B- 0.1 0.1 0.1 1 S. aureus B+ >128 >128 >128 >128 S. Pyogenes 0.05 0.05 0.1 0.1 S. Pneumoniae 0.03 0.03 0.5 0.5 E. Faecalis 1 0.5 1 2 L. Monocytogenes 0.5 0.5 N. Meningitidis 0.06 0.06 N. Gonorrhoeae B- 0.06 0.12 0.06 0.06 N. Gonorrhoeae B+ >16 >16 >16 >16 H. Influenzae 0.25 0.5 0.25 4 E. Coli 4 4 4 >64 P. Mirabilis 1 1 2 >32 Salmonella-Shigella 1 1 1 32 K. Pneumoniae >128 >128 >128 >128 SPACE >128 >128 >128 >128 Ampicilina Amino-hidroxi-penicilinas • Ampicilina: – Moderada disponibilidad por vía oral. – Los alimentos reducen su absorción. – De elección por vía endovenosa. – Baja unión a las proteínas del plasma. – Buena penetración tisular y a líquidos orgánicos. – Vida media corta. – Eliminación renal 85% y biliar 10%. HO--- Amoxicilina Amino-hidroxi-penicilinas • Amoxicilina: – Casi total disponibilidad por vía oral. – Los alimentos alteran poco su absorción. – Baja unión a las proteínas del plasma. – Buena penetración tisular y a líquidos. orgánicos. – Vida media mas prolongada. – Eliminación renal >85%. – El antibacteriano mas usado en la actualidad. Amino-hidroxi-penicilinas • Hetacilina. – Obtenido por condensación de acetona y ampicilina. – Por vía parenteral libera ampicilina en el plasma. – Por vía oral, libera ampicilina en el intestino. – Los alimentos mejoran su absorción. – Baja unión a las proteínas del plasma. – Vida media mas prolongada. – Eliminación renal 70%. Amino-hidroxi-penicilinas • Metampicilina: – Condensación de formaldehido y ampicilina. – En medio acuoso se hidroliza a ampicilina y formaldehido. – Los alimentos no afectan su absorción. – Después de su absorción, la farmacocinética es la misma que de la ampicilina. – Vida media mas prolongada. – Eliminación renal 35% y biliar >10%. Amino-hidroxi-penicilinas • Epicilina: – Moderada disponibilidad por vía oral. – Baja unión a las proteínas del plasma. – Buena penetración tisular y a líquidos orgánicos. – Corta vida media. – Eliminación renal 33% en forma de epicilina y un metabolito activo, y extensa eliminación biliar. PENICILINAS INDICACIONES: • Faringitis • Otitis • Sinusitis • Epiglotitis • Bronquitis • Neumonia • Inf. partes blandas • Inf. ósea y articular • Inf. urinaria • Inf. biliar • Inf. entérica • Inf. Intrabdominal • Bacteremia • Inf. SNC • Endocarditis • Inf. transmisión sexual Aminohidroxipenicilinas INDICACIONES: • Faringitis • Otitis • Sinusitis • Epiglotitis • Bronquitis • Neumonia • Inf. partes blandas • Inf. ósea y articular • Inf. urinaria • Inf. biliar • Inf. entérica • Inf. Intrabdominal • Bacteremia • Inf. SNC • Endocarditis • Inf. transmisión sexual Porcentaje de resistencia de enterococcus sp. a diferentes antimicrobianos (Chile-2000). Antimicrobiano E. faecalis E. faecium Ampicilina 5 88 Eritromicina 44 87 Ciprofloxacino 47 83 Nitrofurantoina 15 25 Vancomicina (8-16 ug/ml) 2 50 Vancomicina (>32 ug/ml) 5 29 Gentamicina (120 ug/ml) 37 40 ENTEROCOCO: HIAP ( 2002 – 2003) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 GEN IBL CAF ERT AMK T-S AMP R S ESCHERICHIA COLI. Porcentaje de aislamientos resistentes. Cepas comunitarias. Cepas intrahospitalarias. Inlasa – Bolivia. Año No. Amp Ctx Nor Gen Sxt Nit Nal 1999 2309 73 7 16 13 69 17 17 2000 2472 69 8 16 14 74 12 26 2001 2417 468 69 73 5 12 16 28 15 26 61 69 11 21 24 36 2002 1767 655 72 80 5 11 18 28 16 28 65 72 10 22 26 39 2003 2390 862 80 87 2 3 26 34 15 30 64 68 14 20 33 44 2004 2398 647 65 66 7 18 31 48 15 29 67 68 14 20 42 48 ESCHERICHIA COLI: HIAP (2002-2003 0 100 200 300 400 500 600 700 GEN AMP CAF NAL NIT CIP CTX AMK T-S CDX IBL R S Porcentaje de resistencia: CDC – 2001 (EEUU). Antibacteriano Salmonella no typhi Salmonella typhi Ampicilina 17 20 Amoxi-clavula 5 5 Ceftriaxona 2 2 Cloranfenicol 12 21 Ciprofloxacino 0.2 0 Acido nalidíxico 3 30 Tetraciclina 20 21 Cotrimoxazol 28 21 SALMONELLA TYPHI. Porcentaje de aislamientos resistentes. Inlasa – Bolivia. Año Nº Amp Clor Cotri Nalid Cefot 1999 70 3 3 6 3 1 2000 114 4 3 5 5 1 2001 175 3 2 6 3 1 2002 128 2 2 3 2 1 2003 120 2 0 3 2 0 2004 92 25 8 33 10 12 SALMONELLA sp. Porcentaje de aislamientos resistentes. Inlasa – Bolivia. Año Nº Amp Clor Cotri Nalid Cefot 1999 396 45 8 16 6 2 2000 602 47 10 21 6 3 2001 690 46 8 21 6 4 2002 512 57 7 21 7 3 2003 397 29 6 22 13 1 2004 202 52 6 43 11 3 Datos de varios estudios entre los años 1964 y 2000 de trabajos controlados de fiebre tifoidea en el mundo Droga Multires % Falla clínica Falla microb Resoluci Tº : días Recaída % Portador fecal % Cloranfen 0 4.8 0.8 5.4 5.6 5.9 Cotrimoxa 0 9.3 0 6.0 1.7 3.5 Ampi-amo 0 7.9 1.2 6.4 2.2 4.1 Ceftriaxon 41 8.7 1.5 6.1 5.3 1.2 Cefexima 90 9.4 1.9 6.9 3.1 0.8 Fluoroqui 56 2.1 0.4 3.9 1.2 1.5 Azitromi 32 3.2 1.3 4.4 0 0 Aztreona 31 6.9 0 5.8 1 1 Resistencia de la shigella sp: CDC, 2001, EEUU Antimicrobiano Resistencia % Ampicilina 60 Cloranfenicol 21 Cotrimoxazol 47 Acido nalidíxico 12 Ciprofloxacino 0.3 Ceftriaxona 0.5 Tetraciclina 59 SHIGELLA sp. Porcentaje de aislamientos resistentes. Inlasa – Bolivia. Año Nº Amp Clor Cotri Nalid Cefot 1999 560 67 55 68 4 4 2000 840 68 58 68 4 4 2001 881 73 58 69 5 4 2002 923 75 56 70 4 3 2003 467 67 28 60 6 1 2004 36 77 21 46 3 3 SHIGELLA: HIAP (2002-2003) 0 5 10 15 20 25 30 35 AMP CAF NAL T-S IBL CTX R S REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION ALERGICAS AnafilaxiaUrticaria temprana Anemia hemolítica Enfermedad del suero Dermatitis de contacto IDIOPATICA Rash de piel Fiebre Urticaria tardía FRECUENCIA % 0.004 - 0.4 Raro Raro 4 - 8 4 - 8 4 - 8 4 - 8 > MEDICAMENTO Penicilina G Penicilina G Penicilina G Penicilina G Ampicilina Ampicilina Ampicilina Ampicilina REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION GASTROINTESTINAL Diarrea Enterocolitis HEMATOLOGICA Anemia hemolítica Trombocitopenia Disfunción plaquetaria HEPATICA > Nivel SGOT FRECUENCIA % 2 - 5 < 1 Raro 1 - 4 3 1 - 4 > MEDICAMENTO Ampicilina Ampicilina Penicilina G Penicilina G-Oxacilina Carbenicilina Oxacilina-Naficilina Carbenicilina REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION DISTURBIOS ELECTR. Hipernatremia Hipokalemia Hiperkalemia aguda NEUROLOGICOS Convulsiones RENAL Nefritis intersticial Cistitis hemorrágica Variable Variable Raro Raro 1 - 2 Raro Carbenicilina Carbenicilina Penicilina G Penicilina G Meticilina Meticilina (Oshiro) CONTENIDO DE SODIO O POTASIO PENICILINAS ANTIBIOTICO CONTENIDO PENICILINA G SODICA 2.8 mEq Na/Gramo PENICILINA G POTASICA 0.3 mEq K/Gramo AMPICILINA 3.4 mEq Na/Gramo OXACILINA 3.1 mEq Na/Gramo CARBENICILINA 5.7 mEq Na/Gramo TICARCILINA 4.8 mEq Na/Gramo PIPERACILINA 1.8 mEq Na/Gramo MEZLOCILINA 1.8 mEq Na/Gramo AZLOCILINA 2.2 mEq Na/Gramo PENICILINAS: Costo PENICILINA VIA $ •PENICIINA G EV 98 •PENICILINA V ORAL 7 •AMPICILINA ORAL 8 •AMPICILINA EV 220 •AMOXICILINA ORAL 13 •AMOXICILINA + IBL ORAL 30 •OXACILINA EV 334 •METICILINA EV 363 •NAFICILINA EV 378 •CARBENICILINA EV 340 •TICARCILINA EV 466 •TICARCILINA + IBL EV 667 •MEZLOCILINA EV 480 •PIPERCILINA EV 574 •AZLOCILINA EV 600 PENICILINAS 3. PNC antiestafilocócicas o de espectro reducido, isoxazolilpenicilinas: –La oxa, cloxa, dicloxa y flucloxacilina se absorven en un 40, 50, 60 y 70 %, la naficilina y meticilina solo se usa por vía parenteral, pues son ácido lábiles. –La dicloxacilina se une más a las proteínas que la oxacilina y la cloxacilina –La flucloxacilina se absorve mejor y se une menos a las proteínas. –Su eliminación es por vía renal, secreción tubular. Penicilinas antiestafilocócicas • Meticilina. • Naficilina. • Anicilina • Quinacilina • Prazocilina • Isoxazolilpenicilinas: – Oxacilina. – Cloxacilina. – Dicloxacilina. – Flucloxacilina. Farmacología de las penicilinas antiestafilocócicas. Penicilina Absor. Oral Alim.. <Abs. Unión prote. Metab % Cug/ml 500 mg Vida ½ Hrs Meticilina 35 10 0.5 Naficilina 87 0.5 Oxacilina 30 Si 93 45 6 0.5 Cloxacilina 50 Si 94 20 10 0.5 Dicloxacilina 60 Si 97 10 15 0.5 Flucloxacilina 70 Si 85 10 20 0.8 Actividad de penicilinas M sobre el E. aureus. Droga CIM ug/ml Penicilina Sen Penicilina Res Benzilpenicilina 0.05 >128 Meticilina 2 2 Oxacilina 0.5 0.25 – 1.5 Naficilina 0.25 0.5 Anicilina 0.25 0.5 Quinacilina 0.5 0.5 Actividad antibacteriana de las penicilinas del grupo M. Bacteria CIM ug/ml Meticilina Naficilina Isoxazolil S. Aureus Pen s 1 0.12 0.12 S. Aureus Pen r 2 0.25 0.25 S. Pyogenes 0.25 0.06 0.12 S. Pneumoniae 0.25 0.12 0.25 E. Faecalis 32 16 32 N. Meningitidis 0.25 0.25 N. Gonorrhoeae Pen s 0.5 2 0.12 N. Gonorrhoeae Pen r 2 4 >64 E. coli >128 >128 >128 H. Influenzae Amp s 2 4 8 PENICILINAS INDICACIONES: • Faringitis • Otitis • Sinusitis • Epiglotitis • Bronquitis • Neumonia • Inf. partes blandas • Inf. ósea y articular • Inf. urinaria • Inf. biliar • Inf. entérica • Inf. Intrabdominal • Bacteremia • Inf. SNC • Endocarditis • Inf. transmisión sexual Penicilinas antiestafilocócicas INDICACIONES: • Faringitis • Otitis • Sinusitis • Epiglotitis • Bronquitis • Neumonia • Inf. partes blandas • Inf. ósea y articular • Inf. urinaria • Inf. biliar • Inf. entérica • Inf. Intrabdominal • Bacteremia • Inf. SNC • Endocarditis • Inf. transmisión sexual Penicilinas antiestafilocócicas • Infecciones de piel, partes blandas, hueso y articulaciones: – Estafilococo aureus. – Estreptococo del grupo A. – Neumococo. • Endocarditis. • Bacteremia y sepsis. • Profilaxis de endocarditis. Resistencia del E. aureus a diferentes antimicrobianos (Chile-2001). 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 MET CEF VAN GEN ERI COT CAF TET RIF % Año Nº Oxa Eri Cip Gen Van Tet Cli 2001 3024 645 7 18 21 24 13 14 11 27 0 0 20 27 - - 2002 1107 563 10 22 17 24 14 18 11 27 0 0 19 29 - - 2003 1552 1030 18 34 19 32 14 27 15 29 0 0 22 - 18 - 2004 1167 685 36 38 22 40 9 30 13 32 0 0 8 20 11 34 2005 695 55 39 38 41 0 21 38 STAPHYLOCOCCUS AUREUS. Cepas comunitarias / Cepas intrahospitalarias. Porcentaje de aislamientos resistentes. Inlasa- Bolivia. STAPHYLOCOCCUS AUREUS HIAP (2002-2003) 0 10 20 30 40 50 60 GEN CAF PEN RIF ERT AMK T-S VAN DCX IBL R S 5% 5% 85% 16% 25% 12% 34% 0% 33% 31% REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION ALERGICAS Anafilaxia Urticaria temprana Anemia hemolítica Enfermedad del suero Dermatitis de contacto IDIOPATICA Rash de piel Fiebre Urticaria tardía FRECUENCIA % 0.004 - 0.4 Raro Raro 4 - 8 4 - 8 4 - 8 4 - 8 > MEDICAMENTO Penicilina G Penicilina G Penicilina G Penicilina G Ampicilina Ampicilina Ampicilina Ampicilina REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION GASTROINTESTINAL Diarrea Enterocolitis HEMATOLOGICA Anemia hemolítica Trombocitopenia Disfunción plaquetaria HEPATICA > Nivel SGOT FRECUENCIA % 2 - 5 < 1 Raro 1 - 4 3 1 - 4 > MEDICAMENTO Ampicilina Ampicilina Penicilina G Penicilina G-Oxacilina Carbenicilina Oxacilina-Naficilina Carbenicilina REACCIONES ADVERSAS PENICILINAS TIPO DE REACCION DISTURBIOS ELECTR. Hipernatremia Hipokalemia Hiperkalemia aguda NEUROLOGICOS Convulsiones RENAL Nefritis intersticial Cistitis hemorrágica Variable Variable Raro Raro 1 - 2 Raro Carbenicilina Carbenicilina Penicilina G Penicilina G Meticilina Meticilina (Oshiro) CONTENIDO DE SODIO O POTASIO PENICILINAS ANTIBIOTICO CONTENIDO PENICILINA G SODICA 2.8 mEq Na/Gramo PENICILINA G POTASICA 0.3 mEq K/Gramo AMPICILINA 3.4 mEq Na/Gramo OXACILINA 3.1 mEq Na/Gramo CARBENICILINA 5.7 mEq Na/Gramo TICARCILINA 4.8 mEq Na/Gramo PIPERACILINA 1.8 mEq Na/Gramo MEZLOCILINA 1.8 mEq Na/Gramo AZLOCILINA 2.2 mEq Na/Gramo PENICILINAS: Costo PENICILINA VIA $ •PENICIINA G EV 98 •PENICILINA V ORAL 7 •AMPICILINA ORAL 8 •AMPICILINA EV 220 •AMOXICILINA ORAL 13 •AMOXICILINA + IBL ORAL 30 •OXACILINA EV 334 •METICILINA EV 363 •NAFICILINA EV 378 •CARBENICILINA EV 340 •TICARCILINA EV 466 •TICARCILINA + IBL EV 667 •MEZLOCILINA EV 480 •PIPERCILINA EV 574 •AZLOCILINA EV 600 Penicilinas antiestafilocócicas • Meticilina: 2-6 dimetoxifenilpenicilina. – La primera penicilina semisintética penicilinasa resistente. – Se inactiva con la acidez gástrica, solo se administra por vía parenteral. – Unión baja a las proteínas, 35%. – Excretado por el riñón. Por la bilis 3%. – Toxicidad similar a las penicilinas. – Nefritis intersticial. Penicilinas antiestafilocócicas • Naficilina: 2-etoxi, 1 naftilpenicilina. – Mayor actividad intrínseca que la meticilina contra estafilococos y estreptococos. – Absorción intestinal errática, vía preferida EV. – Alta unión a proteinas, 87%. – Vida media corta. – Elevado metabolismo en el hígado a metabolitos inactivos.. – Eliminación principal por riñón, 8% por la bilis. Penicilinas antiestafilocócicas • Oxacilina: – Absorción intestinal baja. – 1 a 2 horas antes de los alimentos. – Unión a proteínas alta, pero menor que la cloxacilina. – Vida media corta. – Metabolizado en el hígado en poca cantidad. – Excretado por el riñón, poco por la bilis. Penicilinas antiestafilocócicas • Cloxacilina: – 1 a 2 horas antes de losalimentos. – Absorción intestinal más baja que la dicloxacicilina. – Unión a proteínas alta, pero menor que la dicloxacilina, igual droga libre. – Vida media corta. – Metabolizado en el hígado en poca cantidad. – Excretado por el riñón, poco por la bilis (20%). Penicilinas antiestafilocócicas • Dicloxacilina: – 1 a 2 horas antes de los alimentos. – Absorción intestinal superior a la cloxacicilina. – Unión a proteínas mas elevada que la cloxacilina, igual droga libre. – Vida media corta. – Metabolizado en el hígado en poca cantidad. – Excretado por el riñón, poco por la bilis (20%). Penicilinas antiestafilocócicas • Flucloxacilina o floxacilina: – 1 a 2 horas antes de los alimentos. – Absorción intestinal superior a la cloxacicilina y dicloxacilina. – Unión a proteínas inferior a cloxacilina y dicloxacilina, mayor droga libre. – Vida media más larga. – Metabolizado en el hígado en poca cantidad. – Excretado por el riñón 80%, poco por la bilis (20%). PENICILINAS 4 .PNC de amplio espectro o antipseudomonas. Carboxipenicilinas y ureidopenicilinas: –Son ácido lábiles, solo para uso parenteral. –Son las penicilinas de mayor espectro. –Tienen excelente acción contra pseudomona aureginosa. –Su uso esta indicado en casos especiales. –Se eliminan por vía renal, por secreción tubular. Penicilinas de amplio espectro • Ureido penicilinas: – Pipercilina – Azlocilina – Mezlocilina – Apalcilina – Furazlocilina – Pirbenicilina • Carboxipenicilinas: – Carbenicilina. – Ticarcilina – Temocilina – Carfecilina – Carindacilina – Sulbenicilina Farmacocinética de las penicilinas de amplio espectro por vía endovenosa. Droga Dosis gr/min Unión protei Cmax ug/ml T ½ hrs Elimin Urinar % Elim biliar % Pipercilina 2 / 60’ 22 41 1 60 10 -15 Azlocilina 2 / 60’ 40 368 1 60 5 – 10 Mezlocilina 2 / 60’ 30 304 1 65 20 – 30 Apalcilina 2 / 60’ 86 60 2 60 20 -40 Carbenicilina 2 / 30’ 50 140 1.2 92 <1 Ticarcilina 2 / 30’ 45 108 1.2 95 3-5 Temocilina 7.5 mg Kp / 3’ 85 75 4.5 70 20 Actividad in vitro de las penicilinas de amplio espectro Organismo MIC ug/ml Carbe Ticar Azlo Mezo Apal Piper S. aureus B- 1 1 1 1 1 0.5 S. aureus B+ 16 16 >128 >128 >128 >128 S. Pyogenes 0.5 0.25 0.03 0.06 0.03 0.03 S. Pneumoniae 1 0.5 0.03 0.03 0.03 0.03 E. Faecalis 32 32 2 2 4 2 H. Influenzae B- 0.5 0.5 0.06 0.12 0.06 0.03 H. Influenzae B+ >32 >32 4 4 4 4 E. Coli 4 4 16 4 4 4 P. Mirabilis 1 1 4 1 1 0.5 K. Pneumoniae >128 >128 64 32 156 16 Citrobacter sp. 16 8 4 4 4 4 Enterobacter sp. 16 8 32 4 4 2 S. Marcencens 16 8 16 4 4 2 Salmonella - Shigella 4 4 4 4 4 4 P. Aeruginosa 64 32 4 32 2 2 PENICILINAS INDICACIONES: • Faringitis • Otitis • Sinusitis • Epiglotitis • Bronquitis • Neumonia • Inf. partes blandas • Inf. ósea y articular • Inf. urinaria • Inf. biliar • Inf. entérica • Inf. Intrabdominal • Bacteremia • Inf. SNC • Endocarditis • Inf. transmisión sexual Penicilinas de amplio espectro INDICACIONES: • Faringitis • Otitis • Sinusitis • Epiglotitis • Bronquitis • Neumonia • Inf. partes blandas • Inf. ósea y articular • Inf. urinaria • Inf. biliar • Inf. entérica • Inf. Intrabdominal • Bacteremia • Inf. SNC • Endocarditis • Inf. transmisión sexual Penicilinas de amplio espectro • Efectos adversos: – Flebitis – Hipereosinofilia – Hipokalemia (Carbenicilina y ticarcilina) – Hipernatremia (Carbenicilina y ticarcilina) – Diarrea – Transtornos neurológicos. – Transaminasas> (Carbenicilina) – Agranulocitosis – Disfunción plaquetaria (Ticarcilina) (Oshiro) Penicilinas de amplio espectro • Carbenicilina: – Farmacocinética linear. – Buena concentración plasmática por vía EV. – Moderada unión a las proteínas plasmáticas. – Vida media más prolongada. – Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. – Es la menos activa sobre Pseudomona A. y con mas contenido de sodio. – El 90% es eliminado por el riñón (>filtración). – Se elimina por bilis <1%. Penicilinas de amplio espectro • Ticarcilina: – Farmacocinética linear. – Buena concentración plasmática por vía EV. – Moderada unión a las proteínas plasmáticas. – Vida media más prolongada. – Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. – Es la menos activa sobre Pseudomona A. y con mas contenido de sodio. – El 90% es eliminado por el riñón (>filtración). – Se elimina por bilis <1%. Penicilinas de amplio espectro • Temocilina: – Farmacocinética linear. – Buena conc. plasmática por vía EV e IM. – Elevada unión a las proteínas plasmáticas. – Vida media más prolongada. – Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. – Es la menos activa sobre Gram+. – El 70% es eliminado por el riñón (>filtración). – Se elimina por bilis 20%. Penicilinas de amplio espectro • Pipercilina: – Farmacocinética no linear. – Buena conc. plasmática por vía EV e IM. – Se une muy poco a las proteínas. – Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. – Es mas activa sobre Pseudomona A. que la azlocilina, mezlocilina y otras del grupo. – El 60% es eliminado por el riñón. – El 10 a 15% % se elimina por bilis. Penicilinas de amplio espectro • Azlocilina: – Farmacocinética no linear. – Buena concentración en plasma por vía EV. – Poca unión a las proteínas. – Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. – Es 8 veces mas activa sobre Pseudomona A. que la carbenicilina y contiene menos sodio. – El 60% es eliminado por el riñón. – Solo un máximo del 10% se elimina por bilis. Penicilinas de amplio espectro • Mezlocilina: – Farmacocinética no definida. – Buena conc. plasmática por vía EV e IM. – Se une poco a las proteínas. – Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. – Es menos activa sobre Pseudomona A. que la pipercilina y azlocilina. – El 60% es eliminado por el riñón. – El 20 a 30% % se elimina por bilis. Penicilinas de amplio espectro • Apalcilina: – Farmacocinética linear. – Buena concentración plasmática por vía EV. – Alta unión a las proteínas plasmáticas. – Vida media más prolongada. – Difunde bien a tejidos, hueso y líquidos. – Es mas activa sobre Pseudomona A. que la mezlocilina, azlocilina y otras del grupo. – El 60% es eliminado por el riñón. – El 30% % se elimina por bilis. Europa EEUU Latinoamérica 1997 1998 1999 1997 1998 1999 1997 1998 1999 Czt 85 78 82 79 81 78 67 64 67 Cfp 81 83 74 78 86 83 66 68 66 Imp 89 79 72 88 85 81 77 77 73 Azt 80 73 56 67 65 62 55 45 48 Pip 86 77 74 88 87 84 72 67 67 Ami 89 87 79 95 95 97 78 73 69 Cip 73 74 68 80 78 75 67 61 61 .PSEUDOMONA AERUGINOSA. Porcentaje de cepas suceptibles Pseudomona aeruginosa intrahospitalario. Porcentaje de aislamientos resistentes. Inlasa - Bolivia Año No. Cipro Ceftaz Genta Cefep Imip 2001 202 21 9 29 2002 398 23 10 30 2003 374 28 17 38 2004 477 49 33 51 12 9 PSEUDOMONA AERUGINOSA. HIAP 2002 – 2003. 0 2 4 6 8 10 12 14 GEN CTZ CIP AMK IPM R S (Oshiro) Gracias
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