tesis-n3663-Belforte

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Tesis de Posgrado
Participación del estriado de la rataParticipación del estriado de la rata
en los mecanismos de la analgesiaen los mecanismos de la analgesia
endógenaendógena
Belforte, Juan E.
2003
Tesis presentada para obtener el grado de Doctor en Ciencias
Biológicas de la Universidad de Buenos Aires
Este documento forma parte de la colección de tesis doctorales y de maestría de la Biblioteca
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Belforte, Juan E.. (2003). Participación del estriado de la rata en los mecanismos de la analgesia
endógena. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires.
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Belforte, Juan E.. "Participación del estriado de la rata en los mecanismos de la analgesia
endógena". Tesis de Doctor. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos
Aires. 2003. http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_3663_Belforte.pdf
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Tesis Doctoral
Participación del estriado de la rata
en los mecanismos de la analgesia
endógena
Autor: Lic. Juan E. Belforte
Director: Dr. Jorge H. Pazo
Laboratorio de Neurofisiología, Departamento de Fisiología y Biofisica,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
3 6 6 3
Buenos Aires, octubre de 2003
Para Ani
Los resultados que se presentan en la sección l y II han sido parcialmente descriptos en la
Tesis de Licenciatura titulada “MODULACIÓN DEL REFLEJO NOCICEPTIVO DE
APERTURA BUCAL POR EL ESTRIADO DE LA RATA”, tesista: Juan E. Belforte y
dirigida por el Dr. Jorge H. Pazo.
AGRADECIMIENTOS........................................................................... ..
RESUMENENCASTELLANO................................................................ ..
RESUMENENINGLÉS......................................................................... ..
INTRODUCCIÓN............................................................................... ..
Los ganglios de la base
Organización anatómica y neuroquímica 6
Aspectos fisiológicos de los ganglios de Ia base 9
Funciones motoras de los ganglios de la base 10
Funciones cognitivas de los ganglios de Ia base 11
Funciones autonómicas 13
Funciones sensoriales 14
Nocicepcióny dolor
Generalidades 15
Tipos de Dolor 15
El dolor y su rol fisiológico 16
Los Nocioeptores 17
El Asia Dorsal 19
Vías Asoendentes 21
Sistemas de analgesia endógena 23
Participación de los ganglios de la base en lafisiología del dolor
Evidencias neuroanatómicas 25
Evidendas electrofisiológicas 26
Evidencia funcional en humanos 27
Evidencias clinicas 28
Evidencia farmacológica y oomporiamental 29
OBJETIVOS............................... ..
SECCIÓN 1
Introducción 32
Objetivos 34
Materiales y métodos
Animales 34
Estimulación de la pulpa dental 35
Registro EMG del múscqu digástrioo 35
Medición del RAB 36
Transacción de la pulpa dental 37
Estadistica 37
Resultados 36
Conclusiones 40
SECCIÓN n
Introducción 41
Objetivos 42
Materiales y métodos
Animales 42
Estimulación eléctrica del estriado 42
Estimulación quimica del estriado43
Análisis de los datos 44
Estadistica 44
ONU'IDW
41
Histología 44
Resultados
Efectos dela estimulacióneléctrica del minado 45
Efectos dela estimulaciónquimica del estriado 47
Conclusiones 50
SECCIÓN 111....
Introducción 52
Objetivos 53
Materiales y métodos
Animdes 54
Registrodela adividad neuronal 54
Caraderízadón de Im neuronas del NEfc 54
Análisis de los da‘os 55
Estimulaciónestrías! 56
Diseño erqaerimentd 56
Histdogia 57
Estadistica 57
Resultados
Caraderístims generales de las neurona nodoeptivasdel NEI'c 58
Respuesta neuronal ala estimulacióndela pulpa dental 59
Inhibiciónestriatd de la respuesta evoaada por el estímqu nocioeaivo 59
Características generales de las neuronas del núdeo motor del trigérnino 62
Efedo estridal sobre la actividadesporíanea y evocada en neuronas del MoTy NETc 64
Modulaciónestn'dal de aferencias no nooioeptivas 64
Conclusiones 65
CONCLUSIONESGENERALES............................................................... .. 67
BIBLIOGRAFÍA 69
AEHMEEIMIEIÏIIS
A mijefe, por permitirme crecer en el laboratorio, por enseñarme, por el afecto que recibí todos
estos años.
A Gustavo, por sus ganas, sus consejos y su apoyo constante.
A Luis, por mostrar su camino.
A Bery (ini/le, por el empuje, las ganas, la responsabilidad y por dejar que enseñey aprenda con
ellas.
A l'ernana'o, Gregorio, Mariano, Kuei,por compartir conmigo comidasy papers... alegrías y
frustraciones.
y principalmente a todos ellospor e/ efectoque siempreme brindaron.
Resumen
Los ganglios de la base están constituidos por una serie de núcleos subcorticales bilaterales que
forman un circuito altamente interconectado; poseen una estrecha relación anatómica y funcional con
el tálamo y la corteza cerebral y han sido clásicamente involucrados en el control de la función
motora. Los componentes principales de los ganglios de la base son el globo pálido, la sustancia
negra, el núcleo subtalámico y el estriado. Este último es el principal núcleo de entrada de
información a los ganglios de la base. Recibe aferencias glutamatérgicas excitatorias,
topográficamente organizadas de prácticamente toda la corteza cerebral y varios núcleo talámicos. A
su vez, la sustancia nigra pars compacta ejerce, mediante la proyección dopaminérgica nigroestriatal,
un papel regulatorio sobre la actividad del estriado. Recientemente han surgido evidencias
electrofisiológicas, comportamentales, bioquímicas y clinicas que sugieren la participación de los
ganglios de la base en la nocicepción y específicamente en los mecanismos de modulación del dolor.
Es asi que, con el objeto de ampliar los conocimientos referentes al rol funcional de los ganglios de
la base en la neurofisiología del dolor, el objetivo de esta tesis doctoral fue el de estudiar la
participación del estriado de la rata en el control de la nocicepción y los mecanismos de analgesia
endógena. Para ello trabajamos sobre un modelo de dolor que caracterizamos y validamos: el reflejo
de abertura bucal evocado por la estimulación nociceptiva de los incisivos inferiores en ratas
anestesiadas. Empleando dicho modelo, pudimos demostrar que la activación tanto eléctrica como
química (mediante microinyecciones intraestriatales de glutamato) de determinadas regiones del
mismo resulta en una disminución significativa en la amplitud del reflejo. Por medio de registros
extracelulares de neurona única (single unit) en los núcleos motor y sensorial del trigémino se pudo
analizar el efecto inhibitorio del estriado sobre neuronas de la via del reflejo. De esta manera,
demostrarnos que el efecto inhibitorio generado por la estimulación del estriado se debe a la
modulación de las aferencias sensoriales y no a un efecto motor, como podría esperarse al tratar con
los ganglios de la base. El análisis conjunto de los resultados expuestos en esta tesis nos lleva a
considerar fuertemente la participación de los ganglios de la base en la modulación del dolor y en los
mecanismos de analgesia endógena. De esta manera, losganglios de la base no solo estarían
involucrados en la coordinación e integración de la función motora con aspectos motivacionales y
afectivos; sino que además, podrían promover respuestas fisiológicas adaptativas consecuentes con el
plan motor seleccionado. La activación de los mecanismos de analgesia endógena podría formar
parte de este proceso.
Modulation of NoxiousSensory lnputs by the Striatum in the Rat
Abstract
'l'he basal ganglia consist of a number of highly interconnected nuclei that conform a closed cortico-basal
ganglia-thalamo-cortical loop. The principal components of the basal ganglia are the striatum, the globus
pallidus, the substantia nigra and the subthalamic nucleus. The most abundant inputs to the basal ganglia arise
from the cortex in the form of topographically organized excitatory glutamatergic cortico-striatal projection.
Dopamine, released from endings of neurons that are located in the substantia nigra pars compacta, modulates
the activity of striatal cells and therefore of the whole circuit. The involvement of the basal ganglia in motor
functions has been well studied. However, several lines of evidence have implicated the basal ganglia with
autonomic, afl‘ective and cognitive function. In addition, recent electrophysiological, phannacological,
behavioral and clinical experiments indicate that the basal ganglia also process noxious somatosensory
information. The basal ganglia receive noxious somatosensory inputs from several sources such as the
cerebral cortex, intralaminar nuclei of thalamus, raphé nuclei and amygdala. The noxious inputs produce
activation or inhibition of a high proportion of the striatal, globus pallidus and substantia nigra neurons in
anesthetized animals. Studies made in human volunteers have demonstrated that thermal painful stimulation of
the hand increased the blood flow within the contralateral striatum. In addition, many patients with Parkinson
diseases eomplain of pain dysfunetions not related to the motor disturbances. The objective of my doctoral
thesis was to determine whether the striatum could be involved in the modulation of nociceptive inputs. We
worked with 300-450 g Sprague-Dawley rats anesthetized with urethane 1.2 g/kg and s.c. local anesthetic, in
which painful responses were evoked by electrical stimulation of the tooth pulp of lower incisors. The jaw
opening reflex was measured as the peak to peak amplitude of the electromyographic response evoked in the
digastric muscle by means of bipolar Stainless steel twisted electrodes. The head of the animals was fixed to a
stereotaxic frame and difl‘erent regions of the striatum were electrical or chemical stimulated during the
experiments. In addition, in a second set of experiments extracellular single unit activity was recorded by
mean of glass microelectrodes (l-lOMQ), filled with 2% Pontamine Sky Blue in 2M NaCl. Spontaneous
neural activity and evoked by dental nociceptive stimulation was recorded within the spinal trigemínal nucleus
pars eaudalis and motor trigeminal nucleus and off-line quantified using post-stimulus time histograms. The
striatum was stimulated with a mieroinjection of glutamate (82 nmol/0.5 pl). The present study demonstrates
that unilateral electrical and chemical stimulation of some regions of the medial striatum (between bregma
+0.] and +0.6 approximately) could inhibit the nociceptive reflex.. The activation of striatal neurons mainly
inhibited the responses evoked by tooth pulp stimulation in second order neurons of the sensory trigeminal
nucleus without affecting the motor response directly. In conclusion, our results provide evidence that the
striatum is involved in the modulation and control of nociceptive inputs and suggest an involvement of the
striatum in the regulation of endogenous analgesic systems.
o LOS GANGLIOS DE LA BASE
Organización anatómica y neuroquímica.
IHÏIIIIIIIIEEIÚII
Los ganglios de la base están constituidos por una serie de núcleos subcorticales bilaterales que
forman un circuito altamente interconectado; poseen una estrecha relación anatómica y funcional con
el tálamo y la corteza cerebral y han sido clásicamente involucrados en el control de la función
motora En los humanos y primates, se consideran como integrantes de los ganglios de la base a los
núcleos caudado, putamen (que en roedores constituyen una masa única llamada estriado figura 1), el
globo pálido (segmento externo e interno), el núcleo
subtalámico de Luys y la sustancia negra (pars
compacta y reticulada). Desde, el punto de vista
anátomo-fimcional, los ganglios de la base establecen
un circuito de retroalimentación con la corteza cerebral,
en donde la información cortical es procesada por los
ganglios de la base y posteriormente reenviada y
redireccionada a la corteza a través del tálamo
(Graybiel, 1995; Wise y col., 1996; Mink, 1996, figura
2). El estriado es el principal núcleo de entrada de
información a los ganglios de la base, mientras que el
segmento interno del globo pálido (núcleo
entopeduncular en roedores) y la sustancia negra pars
reticulada constituyen los denominados núcleos de
salida. La transferencia de información desde el
estriado a los núcleos de salida se da a través de dos
vías posibles, una mediada por la proyección directa de
neuronas estriatales a los núcleos de salida (sustancia
negra reticulada / entopeduncular) y otra indirecta
mediada por conexiones entre el estriado, globo pálido
externo (globo pálido en roedores), núcleo subtalámico
y núcleos de salida (figura 2). Otra aferencia de gran
importancia funcional para los ganglios de la base está
inervaciónconstituida por la dopaminérgica
proveniente de la sustancia negra compacta (Parent y
GPv Ep NST SNr
Figura 1 Corte sagital del cerebro de una rata.
- A A
l. glu I GABA
GAB SNC SPI Din
¿W gluC'u
glu l‘ I v i
STN SNrIEP V
4 excitatoria gm ' l
4 inhibitoria sfisbggfitiucgalás
Figura 2 Esquema simplificado del circuito de
los ganglios de Ia base. Enc: encefalina, DA:
dopamina, Din: dínorfina, GABA:ácido y-aminobutín’oo,
glu: glutamato, GP globo pálido, SP: sustancia P, SNr
sustancia negra reticulada
introducción 7
Hazrati, 19953, b; Bolam y col, 2000).
El estriado es la mayor de todas las estructuras de los ganglios de la base y debe su nombre a
que se encuentra atravesado por fibras corticofugales que en cortes sagitales aparecen como estrías
(figura l). A nivel histológico, el estriado está formado por diferentes tipos celulares distinguibles
entre sí según la presencia de espinas dendríticas, el tamaño y forma de su soma. Aproximadamente
el 95% de las neuronas de este núcleo presentan un soma ovoide de unos lS a 20 um de longitud con
4-7 dendritas que en sus extremos distales presentan un gran número de espinas (Kemp y Powell,
1971; Kitai y col., 1976; Dray, 1979). Estas neuronas reciben el nombre de neuronas espinosas
medianas, utilizan GABA como neurotransmisor y constituyen las neuronas de proyección del
estriado (Ribak y col, 1979; Oertel y Mugnaini, 1984). El 5% restante de las neuronas estriatales lo
conforman diferentes tipos de intemeuronas.
Como ya se mencionó, el estriado es el principal núcleo de entrada de información a los
ganglios de la base, recibe aferencias de prácticamente toda la corteza cerebral, de los núcleos
intralaminares del tálamo (central lateral, paracentral, centromediano y parafascicular), de la
sustancia negra compacta, (vía dopaminérgica nigroestriatal), del núcleo pedúnculo-pontino, del
núcleo del rafe dorsal, así como aferencias periféricas (Yasui y
col., 1987; Lapper y Bolam, 1992; Bernard y col., 1992;
Grunwerg y col., 1992; Shinonaga y col., 1992; Corvaja y col,
1993; Newman y col., 1996). Las aferencias corticales se
originan principalmente en las cortezas sensitivo-motora,
prefrontal, motora suplementaria y Visual. A su vez, el estriado
proyecta principalmente sobre la sustancia negra reticulada y el
globo pálido. Las aferencias talárnicas y lascorticales son
excitatorias, siendo los neurotransmisores involucrados el
glutamato y el aspartato (McGeer y McGeer, 1976; Divac y col.,
1977; Fuller y col., 1987). Estas últimas son bilaterales, a
predominio unilateral, y determinan tres territorios diferentes en
el estriado, los cuales se transcriben a través de sus proyecciones,
al resto de los ganglios de la base. Estos son los llamados
territorios sensitivomotor, asociativo y límbico (Albin y col.,
1989; Alexander y col., 1990, figura 3). El primero se origina
en las cortezas motoras prefrontales y en las áreas sensoriales Figura 3 Esquema de la proyección
cortico-estriatal de los tem'ton‘os línbico
(LI),motor (MO)y asociativo (AS) al caudado
(cd), putamen (pu), tubércqu olfaton'o (to) y
núcleo accumbens (ac),
parietales para terminar en el putamen y en la región
dorsolateral del caudado (región dorsolateral del estriado). Está
inlnxlucción 8
relacionado con las funciones motoras de los ganglios de la base. El territorio asociativo recibe
aferencias a partir de las cortezas asociativas frontales, parietales y temporales, que se proyectan
principalmente hacia el caudado y en menor proporción al putamen rostral. La información
procesada en este subcircuito de los ganglios de la base estaría relacionada con procesos cognitivos y
comportamentales. El territorio limbico está determinado por aferencias de la corteza limbica, del
hipocampo y de la amígdala que aniban al estriado ventral (núcleo accumbens, la región inferior del
estriado y el tubérculo olfatorio). Este circuito es considerado como la interfase limbico-motora, a
través del cual el primero se puede expresar. De esta manera, la información cortical es reorganizada
y procesada por los ganglios de la base a través de esta serie de subcircuitos en paralelo capaces de
interactuar entre si para reingresar a la corteza a través del tálamo.
El globo pálido es la estructura filogenéticamente más antigua de los ganglios de la base. Al
igual que el estriado, está subdivido en dos: el globo pálido externo y el interno. Este último se
encuentra inmerso en la cápsula intema en los no primates y en éstos recibe el nombre de
entopeduncular, mientras que al globo pálido externo se lo denomina simplemente globo pálido (y de
ahora en adelante). El globo pálido es un núcleo de interconexión dentro de los ganglios de la base,
mientras que el globo pálido interno es el otro núcleo de salida, siendo fiJncionalmente equiparable a
la sustancia negra reticulada ya que posee conexiones similares hacia el tálamo y otros núcleos del
tronco encefálico (Yelnik, 2002).
La sustancia negra se encuentra ubicada en el mesencéfalo ventral y se la subdivide en dos
zonas citoarquitectónica y funcionalmente diferentes: la sustancia negra reticulada y la compacta. La
primera es uno de los llamados núcleos de salida de los ganglios de la base y utiliza GABA como
neurotransmisor. Proyecta hacia diferentes núcleos del tálamo (núcleos ventral lateral, ventral
anterior, centro mediano), así como también hacia otros estructuras del tronco encetïtlico (colículo
superior, formación reticulada, etc). Por su parte, la sustancia negra compacta proyecta
fundamentalmente al estriado dando lugar a la vía nigroestriada, si bien ramas colaterales de estas
neuronas alcanzan a] resto de los ganglios de la base. Las neuronas de la sustancia negra compacta
forman parte de los sistemas dopaminérgicos ascendentes clasificados por Dahlstrom y Fluxe
(Dahlstrom y Fuxe, 1964; Fluxe y col., 1974) como A8 (gmpo retrorubral), A9 (sustancia negra
compacta) y A10 (área tegmental ventral). Las neuronas de este último sistema envian sus axones
preferentemente al estriado ventral y la corteza prefrontal. La vía nigroestriada asciende por el haz
prosencefálico medial; las fibras que la componen son finas, poseen varicosidades y se distribuyen
ampliamente por el estriado (Smith y Kieval, 2000). Por medio de la microscopía electrónica se pudo
establecer que las terminaciones dopaminérgicas forman contactos sinápticos simétricos con las
espinas dendríticas de las neuronas estriatofugales sobres las cuales actúan (Bouyer y col, ¡984;
Smith y Bolam, 1990).
inlrmlucción 9
La clasificación de los receptores para dopamina comenzó a mediados de los 70 con los
trabajos de Kebabian y col., en los cuales caracterizaron fannacológicamente dos tipos de receptores
dopaminérgicos denominados Dl y D2 (Kebabian y Greengard, l97l', Kebabian y col, ¡972;
Kebabian y Saavedra, 1976; Kebabian y Calne, 1979). Posteriormente, y con el advenimiento de las
técnicas de biologia molecular, pudieron clonarse y caracterizarse 5 tipos de receptores diferentes,
denominados Dl, D2, D3, D4 y D5 (Sokoloffy col., 1990; Van Tol y co|., l99l', Swarzenski y col.,
1994). Todos ellos pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G. Los Dl y D5
comparten caracteristicas moleculares, farmacológicas y funcionales y por lo tanto se los agrupa en
la subfamilia del tipo D]. Algo similar ocurre con los receptores tipo D2, esta subfamilia incluye a
los D2, D3 y D4 cuyo miembro prototípico es el D2 y de allí el nombre de la misma (Sealfon y
Olanow, 2000). Los 5 tipos de receptores se encuentran presentes en los ganglios de la base si bien la
distribución de los mismos no es homogénea, por ejemplo los receptores Dl y D2 se expresan en
mayor cantidad en el estriado mientras que el D3 lo hace en el estriado ventral (Curran y Watson, Jr.,
1995; Le Moine y Bloch, 1995).
La importancia de la vía dopaminérgica en el fiJncionamiento de los ganglios de la base se
manifiesta claramente a través de la enfermedad de parkinson. Esta es una enfermedad
neurodegenerativa en la cual se observa una marcada disminución de los niveles de dopamina
estriatal como consecuencia de la degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra compacta (Hirsch y col., 1992; Graybiel y col., 1994; Marsden y Obeso, 1994;
Brooks, 1995; Wichmann y DeLong, 1996; Hirsch y col., 2000). Esto genera graves alteraciones
funcionales en los ganglios de la base, que se manifiestan clínicamente por una triada constituida por
hipoquinesia-bradiquinesia, rigidez y temblor de reposo, a los que se les agregan trastornos
posturales. La aparición de este síndrome hipoquinético se observa cuando los niveles de dopamina
estriatal ya han descendido un 80% aproximadamente. Si bien esta enfermedad cursa con
alteraciones motoras, que resultan sumamente invalidantes para el paciente, como veremos más
adelante, éstas no son las únicas manifestaciones de la patología.
Aspectos fisiológicos de los ganglios de la base
Los ganglios de la base han sido clásicamente relacionados con el control de la fimción motora
(Parkinson, 1817; Wilson, 1912; Purdon-Martin y Alcock, 1934). Esto se debe en buena medida a
que las principales patologías relacionadas con los ganglios de la base se manifiestan clínicamente a
través de signos motores. Algunas de ellas se caracterizan por ausencia o lentitud en la realización de
movimientos (por ejemplo el parkinsonismo), mientras que en otras, como la corea de Huntington o
el hemibalismo, ocurre lo contrario y aparecen movimientos involuntarios descontrolados. Por otro
lado, evidencias comportamentales obtenidas a partir de estudios en animales han relacionado a los
ganglios de la base con funciones cognitivas como la memoria y el aprendizaje (Mitchell y Hall,
1988; Brown y Marsden, 1990; Kimura, 1995). A su vez, otros estudios han relacionado a los
ganglios de la base con aspectos motivacionales y atencionales del comportamiento (Cools, 1986;
Garcia-Rill, 1986; Berridge y Cromwell, ¡990), algo que también ha podido ser observado en
pacientes con patologías de los ganglios de la base en los que se han descripto afasias y deficit
atencionales (Morris y col., 1988; Owen y col., 1992). Por otro lado se ha involucrado a los ganglios
de la base en el control del sistema nervioso autónomo (Quadri y col., 2000; Pazo yBelforte, 2002).
Es asi que el estriado cumpliría funciones motoras, cognitivas, atencionales, autonómicas y
recientemente se ha sugerido su relación con los mecanismos de analgesia endógena y la modulación
del dolor.
Funciones motoras de los ganglios de la base
El aspecto fimcional de los ganglios de la base más estudiado y mejor comprendido es sin duda
la participación de los mismos en la filnción motora. Se los ha vinculado con diferentes aspectos de
esta actividad, desde la iniciación hasta el planeamiento de los movimientos.
Ajustes posturales: han sido descriptas neuronas en el putamen y el globo pálido que se activan
junto con la musculatura axial durante la realización de cualquier tipo de movimiento (Crutcher y
DeLong, 1984a). Esto se ha considerado indicativo de su participación en los ajustes posturales que
ocurren durante el movimiento, observaciones que se ven confirmadas en cierta medida por las
alteraciones posturales que se observan en los enfermos de parkinson (DeLong, 1983; Wichmann y
DeLong, 1993).
Ejecución de movimientos: se los ha involucrado en la ejecución de los movimientos ya que
mediante registros electrofisiológicos se ha observado que gran parte de las neuronas de los
diferentes ¡miembrosde los ganglios de la base se activan durante el movimiento o en relación a éste
(DeLong y col., 1983; Georgopoulos y col., 1983; Alexander y DeLong, 1985; Wichmann y col.,
1994). Por ejemplo, mediante registros realizados en monos entrenados se evidenció que gran parte
de las neuronas del putamen se activan junto con el movimiento de los miembros contralaterales
(Crutcher y DeLong, l984b). Sin embargo, su intervención se limitan’aa codificar la dirección y/o el
contexto en el que se realizan los mismos, ya que no codifican parámetros motores elementales como
la fiierza o dirección que llevan. Por otra parte, se ha demostrado en estudios realizados en humanos
mediante técnicas no invasivas tomografia de emisión de positrones (PET) que el caudado/putamen
se activa con la realización de movimientos complejos (como tocarse la punta de los dedos de unos
con otros siguiendo una secuencia preestablecida dificil) y no con patrones simples (presionar el
pulgar contra el índice de manera repetida) (Brooks, 1995; Jahanshahi y col., 1995).
Ejecución automática de planes motores: su colaboración en este tipo de actividad se dedujo a
inlnxlucción l l
partir de la deficiencia que tienen ciertos pacientes con lesiones en los ganglios de la base. Durante el
aprendizaje de planes motores, por ejemplo conducir un automóvil, el individuo tiene su atención
puesta en la ejecución de los mismos, una vez aprendidos, los realiza automáticamente sin centrar su
atención en ellos. La lesión de los ganglios de la base lleva a que los pacientes dejen de realizar estos
movimientos automáticamente, y deban ejecutarse como cuando se inició el aprendizaje, lentos e
imprecisos (Dick y col., 1986).
Movimientos simultáneos: las personas que padecen enfermedad de parkinson son incapaces
de realizar movimientos simultáneos como pararse y al mismo tiempo dar la mano para saludar. Esto
se atribuye a que el paciente no puede ensamblar adecuadamente las subrutinas motoras para ejecutar
esos movimientos (Benecke y col., 1986; Marsden y Obeso, 1994).
Planeamiento motor: esta sigue siendo la función más controvertida de los ganglios de la base,
debido a que no ha sido posible demostrar experimentalmente que el putamen o el globo pálido se
activen antes que otras áreas motoras. No obstante, existen pruebas de su participación. Los enfermos
de Parkinson son incapaces de realizar movimientos balísticos (son aquéllos que el sistema nervioso
central programa totalmente antes de realizarlos) o predictivos (como seguir un punto que se
desplaza en una pantalla con el dedo), que son movimientos planeados de antemano. Estudios
realizados en humanos mediante PET mostraron que el putamen y el globo pálido se activan
conjuntamente con las cortezas motoras suplementaria y premotora, cuando se imagina un
movimiento complejo (Roland y col., 1982; Seitz y Roland, 1992). De lo anterior se deduce que de
alguna manera los ganglios de la base estarian involucrados en el planeamiento motor.
A modo de resumen podemos decir que, si bien la participación de los ganglios de la base en la
función motora no es cuestionada, los mecanismos por los cuales ejerce su influencia sobre el
sistema motor son aún poco claros. Algunos autores sugieren que la participación de los ganglios de
la base radica en la selección de estrategias motoras ante diferentes situaciones del entorno (Schultz y
Romo, 19873, 1988, 1989; Mink, 1996) o en relación a la ejecución de planes motores aprendidos
(Marsden, 1982), mientras que existen otras teon’as que jerarquizan la importancia de los ganglios de
la base en el procesamiento de la información sensorial que finalmente alcanza las áreas corticales
motoras (Lidsky y col, 1985; Schwarting y col., 1991; Kaji, 2001).
Funciones cognitivas de los ganglios de la base
Un examen detallado de algunas patologías de los ganglios de la base demuestran lo dificil que
resulta establecer el límite entre la fiinción motora y la cognitiva cuando analizamos las estructuras
encargadas de seleccionar e iniciar respuestas conductuales. Tal es así que las manifestaciones
motoras propias de estos desórdenes desviaron la atención de los investigadores respecto a las
funciones cognitivas de los ganglios de la base durante mucho tiempo. De esta manera, la
intra/fricción 12
participación de los ganglios de la base en el aprendizaje y la memoria sólo comenzaron a ser
estudiados recién entrada la segunda mitad del siglo XX (Kimura, 1995), a pesar que en
enfermedades como la corea de Huntington el deterioro cognitivo es una caracteristica prominente
(Okun, 2003). En esta patología, el signo característico es la presencia de movimientos coreicos
(amplios, bruscos desordenados, rápidos) en la cara, cabeza, tronco y las extremidades. Asociados a
éstos, se registran cambios en la personalidad, irritabilidad, depresión y disfimciones cognitivas,
como pérdida de memoria. Esta es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de
las neuronas espinosas medianas que contienen GABA / encefalina, principalmente en el núcleo
caudado (Hickey y Chesselet, 2003). Pero no es esta la única patología en la que se relaciona a los
ganglios de la base con alteraciones cognitivas: en el síndrome de Gilles de Tourette se conjugan
trastornos conductuales con motores (Mink, 2001). Este síndrome se caracteriza por la continua
aparición de tics que afectan diversos segmentos corporales, alteraciones cognitivas y del
comportamiento social (Graybiel y Canales, 2001). A diferencia de los coreicos, los tics son
movimientos bruscos, estereotipados y repetitivos que afectan grupos restringidos de músculos y
suelen ocun'ir en salvas. Ejemplos de ellos son el parpadeo, muecas faciales, olfateo, carraspeo y
vocalización, y no son considerados movimientos involuntarios; de hecho, los pacientes refieren
sentir cierta “urgencia interior” de realizarlos y aparecen como un “hábito” o una compulsión
(Leckman y col., 200]). Ligado a este síndrome se encuentra el llamado trastorno obsesivo­
compulsivo 0 TOC. Las obsesiones son pensamientos intrusos que se repiten una y otra vez y que
derivan en actos de carácter ritual (compulsiones) (Neel y col., 2002). Estos pacientes son
conscientes de la falta de sentido de sus actos y pensamientos pero no pueden refrenarlos, dando
lugar a la patología.
La relación de estos síndromes con los ganglios de la base ha sido provista por estudios
fiJncionales por imagen realizados en pacientes; e'stos mostraron alteraciones metabólicas en el
núcleo caudado y regiones corticales relacionadas con el mismo, como la corteza prefrontal
(Graybiel y Rauch, 2000). Otra evidencia de esta relación la proporciona el echo de que estos
pacientes suelen mejor su cuadro cuandose les administran neurolépticos antagonistas para los
receptores D2 dopaminérgicos (Stahl, 1988). La evidencia experimental parece apoyar la
participación de los ganglios de la base en procesos cognitivos como la memoria y el aprendizaje, ya
que las lesiones estriatales parciales, en ratas, pueden afectar el desempeño de los animales tratados
en diversos modelos de aprendizaje (Divac y col., 1978; Mogenson y Nielsen, 1983). Resultados
similares han sido obtenidos trabajando con monos lesionados en regiones restringidas del núcleo
caudado, entrenados en tareas que evalúan la memoria espacial y la discriminación visual de objetos
(Olmstead y col., 1976; Suvorov y Gulyakov, 1988).
Por otro lado, el sistema dopaminérgico nigroestriatal ha sido inicialmente objeto de estudios
intralucción l3
en los que se buscaba correlacionar la actividad neuronal del mismo con parámetros motores en
animales normales o en modelos animales de la enfermedad de parkinson. Sin embargo estos
estudios sólo mostraron una débil covariancia en la actividad de las neuronas de la sustancia negra
compacta y los movimientos del brazo u ojos (DeLong y col, 1983; Romo y Schultz, 1990).
Tampoco se obtuvieron resultados al analizar tareas de respuesta retardada o mnemotécnicas
(Schultz y col., 1993). No obstante, se advirtió que estas neuronas respondían de manera
característica a diferentes estímulos de recompensa o a eventos asociados a los mismos (Hollerman _v
Schultz, 1998). De esta manera, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta no
responden a cualquier estímulo sensorial, sino sólo a aquéllos que poseen un claro significado
motivacional para el individuo, ya sea placentero o aversivo (Schultz y Romo, l987b). Es así que la
actividad de las neuronas dopaminérgicas señala eventos ambientales predictivos potencialmente
relevantes, que actúan como disparadores de acciones conductuales.
Así resulta evidente que la función de los ganglios de la base es mucho más amplia y compleja
que lo que se suponía hasta hace algún tiempo, puesto que no se encuentra restringida al control de la
fimción motora sino que incluye aspectos cognitivos relevantes para la vida de los distintos
organismos.
Funciones autonómicas
La función que desempeñan los ganglios de la base en el control del sistema nervioso
autónomo, aun menos explorada que las anten'ores, muestra el extraordinario grado de integración
que tiene lugar en los mismos (para revisiones consultar: Quadri y col., 2000; Chaudhuri, 2001; Pazo
y Belforte, 2002). Es posible hallar evidencia de esta fiinción tanto en la clínica como en trabajos
experimentales. Si bien la enfermedad de parkinson se diagnostica fimdamentalmente a partir de las
manifestaciones motoras de la misma, los pacientes presentan una serie importante de alteraciones
fimcionales no relacionadas con el trastorno motor, muchas de las cuales involucran al sistema
nervioso autónomo. Es así que estos”pacientes suelen presentar alteraciones sensoriales (que serán
analizadas en detalle más adelante), gastrointestinales (como disfagia, constipación y alteraciones en
la salivación: Chaudhuri, 2001) en el control de la presión arterial (hipotensión ortostática y
postprandial: Kallio y col, 2000; Goldstein, 2002), en la regulación de la temperatura corporal como
la intolerancia al calor e hipotermia (Appenzeller y Goss, 1971; Djaldetti y col., 200]; Fischer y col.,
2001) y alteraciones en la micción como poliuria (Sakakibara y col, 2001).
Muchas de estas alteraciones han sido estudiadas en modelos animales buscando comprender la
fisiología subyacente. A modo de ejemplo, la estimulación eléctrica o química de la sustancia negra
compacta en ratas genera un aumento de la liberación estriatal de dopamina, proporcional en ciertos
casos a un aumento de la tensión arterial que se presenta con taquicardia. Este efecto es bloqueado
introducción ¡4
por la microinyección intraestn'atal de haloperidol, antagonista de los receptores dopaminérgicos tipo
D2 (Lin y Yang, 1994). Resultados similares fueron obtenidos por Angyan (¡991), trabajando en
gatos despiertos. Trabajos previos de nuestro laboratorio realizados en ratas demostraron que la
activación de receptores dopaminérgicos del sistema nervioso central incrementaba el flujo de saliva.
respuesta que era suprimida por una simpatectomía. (Pazo y co|., l98l, ¡982). Aun más, la lesión del
estn'ado reduce la salivación inducida por L-dopa (precursor de la dopamina) de manera dependiente
del tamaño de la lesión.
Funciones sensoriales:
Existen evidencias recientes que sugieren la participación de los ganglios de la base en la
nocicepción y específicamente en los mecanismos de modulación del dolor. A continuación se
analizarán las evidencias más importantes que relacionan a los ganglios de la base con la fisiología
del dolor.
o NOCICEPCIÓN Y DOLOR
Generalidades
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (International Association for the Study
of Pain) ha definido al dolor como la experiencia sensorial y emocional displacentera asociada con el
daño, o potencial lesión de los tejidos, o bien referida en términos relativos al mismo: “Pain is an
unpleasant sensory and emo/¡(mal experience associated with actual or potential tissue damage, or
described in terms of such damage”. El dolor no sólo involucra componentes sensoriales
discriminativos sino también emocionales y afectivos, es una experiencia multisensorial que puede
llegar a desencadenar estados tales como la ansiedad y la depresión (Millan, 1999). La percepción
del dolor, junto con la capacidad de responder al mismo, es esencial para la sobrevida del organismo.
Melzack y Wall (1965) mostraron que un estímulo nocivo inesperado desencadenaba una reacción
motora compleja que involucraba una respuesta de alerta, reflejo de flexión, reajustes posturales,
vocalización, on'entación hacia la zona lesionada y otros comportamientos destinados a reducir la
sensación dolorosa. Como cualquier otra modalidad sensorial, el dolor posee vías especializadas; la
activación de las mismas genera una sensación dolorosa que recibe el nombre de nocicepción (Hunt
y Mantyh, 2001). La integración central de la información nociceptiva con otros componentes
sensoriales junto con componentes emocionales, afectivos y atencionales genera la percepción del
dolor (Loeser y Melzack, 1999). Sin embargo, el dolor puede presentarse sin que medie ningún
estímulo nociceptivo (es decir un estímulo adecuado para activar a neuronas sensoriales
especializadas), como es el caso del dolor neurogénico, que refleja la lesión del tejido nervioso
perifén'co o central (dolor central) (Millan, 1999).
Tipos de Dolor
Podemos distinguir dos sensaciones dolorosas, una de ellas es conocida como “pn'mer dolor” o
dolor rápido, que es un dolor agudo, punzante, bien localizado, que comienza y desaparece rápida y
abruptamente. Es el dolor que percibimos al pinchamos la piel (Lewis y Pochin, 1937). Por otro lado
tenemos el dolor lento o “segundo dolor”, difilSO,que habitualmente se descn'be como quemante y
que perdura más allá de la aplicación del estímulo (Sinclair y Stokes, 1964; Pn'ce, 1972). Estas dos
sensaciones dolorosas son discriminativa y emocionalmente diferentes y pueden ser generadas a
partir de un único estímulo con la intensidad adecuada (Mackenzie y col., 1975). Además, se ha
demostrado que son el resultado de la activación de dos vías sensoriales diferentes, las que serán
descriptas más adelante (Dallel y col., 1995; Loeser y Melzack, 1999).
Por otra parte, habitualmente suele clasificarse al dolor desde el punto de vista clinico en agudo
introducción l6
o crónico. Recientemente Loeser y Melzack (1999) han ampliado esta clasificación para incluir el
llamado dolor transiente (fásico según Millan). Este último es el resultado de la sola activación de los
nociceptores sin que medie daño tisular. Por el contrario, el dolor agudo se debe a la activación de
los nociceptoresproducto de la lesión generada por el estímulo nocivo en los tejidos. En este caso, la
respuesta de las aferencias sensoriales en la región lesionada se encuentra fiJertemente condicionada
por factores locales debidos a reajustes del sistema autónomo e inmune (Stein, 1995) así como
también resultan determinantes los sistemas centrales capaces de modular las aferencias sensoriales
periféricas (Sandkuhler, 1996). Estos mecanismos favorecen, de diferente manera, la recuperación y
reparación de los tejidos lesionados. En el caso del dolor crónico, como el que ocurre en la neuralgia
postherpética o la fibromialgia, el disparador suele ser una lesión o una enfermedad, sin embargo el
mismo se perpetua por factores diferentes a los que lo desencadenaron. Entre ellos se encuentran la
sensibilización de las aferencias primarias, expresión ectópica de receptores, alteraciones fenotípicas
de aferencias no-nociceptivas, patrones anormales de comunicación neuronal (por ejemplo
transmisión efáptica) y reorganización sináptica a nivel medular (Millan, 1999). En estos casos, la
lesión excede la capacidad de recuperación del organismo, ya sea porque la zona dañada es muy
extensa, o bien porque el sistema nervioso en sí mismo ha sido afectado. El dolor crónico es
acompañado en la mayoría de los casos por alteraciones emocionales y afectivas semejantes a las que
se observan en pacientes con depresión: anhedonia e indiferencia suelen ser signos comunes.
El dolor y su rol fisiológico
El dolor desempeña un importante rol protector para el organismo. Esta función protectora es
claramente evidente en lo que respecta a la piel, la cual se encuentra sumamente expuesta a estímulos
potencialmente nocivos. Es así que la estimulación fisica de los nociceptores desencadena respuestas
motoras como el reflejo de retirada, tendientes a alejar o disminuir la intensidad el agente dañino
(Harris, 1996). En efecto, el dolor, o la amenaza de sufiirlo, puede en determinados casos
desencadenar una respuesta comportamental compleja que incluye cambios autonómicos (aumento
de la frecuencia cardíaca, presión arten'al y vasoconstn'cción periférica por acción del sistema
nervioso autónomo simpático), atencionales (activación cortical), endócn'nos, posturales y que junto
con antinocicepción transiente incrementan la eficacia de los comportamientos destinados a repeler
al agente agresor o alejar al organismo de la potencial fuente de daño. Además, el dolor favorece la
recuperación del tejido lesionado mediante la inducción de comportamientos paliativos, como el
resguardo del miembro lesionado y la reducción del movimiento (Wall, 1979; Fanselow y Bolles,
1979). Sin embargo, el dolor crónico no parece desempeñar ninguna fiinción tendiente a promover
una mejoría en la condición del individuo que lo sufre, sino todo lo contrario. De esta manera resulta
dificil comprender cómo es que evolutivamente fiieron seleccionados los complejos mecanismos que
inlrmlucción l 7
median el dolor crónico, siendo que éste resulta en muchos casos invalidante y lescivo. Es probable
que el dolor crónico sea el resultado de una presión de selección insuficiente debido a las
circunstancias en las cuales habitualmente se manifiesta, es decir en individuos de edad avannda o
inestables. Tómese como ejemplo el dolor asociado con enfermedades degenerativas (artritis
reumatoidea), desórdenes metabólicos (como en las últimas etapas de la diabetes ¡nsulino
dependiente), lesiones severas (fractura de un miembro) o enfermedades terminales (cáncer).
Los Nociceptores
Sir Charles Shem'ngton fire el primero en proponer, a principios del siglo pasado, la existencia
de neuronas sensoriales pn'man'as capaces de ser activadas por estímulos potencialmente dañinos
para el organismo, a las que llamó nociceptores (Shern'ngton, 1906). La característica fiJndamental
de los nociceptores es que responden a estímulos que, por su intensidad, son capaces de lesionar los
tejidos, mientras que no se activan con estímulos de mediana o baja intensidad. Los nociceptores, al
igual que el resto de las neuronas sensoriales primarias, se encuentran ubicados en los ganglios
anexos de las raíces dorsales de la médula espinal y los ganglios de los nervios craneales, sus somas
son pequeños - medianos y se tiñen intensamente con técnicas histológicas de rutina, poseen (al igual
que las demás neuronas pn'man'as) un axón que se divide en T formando dos prolongaciones (de ahí
el nombre de neuronas pseudomonopolares) y se los conoce bajo el nombre de neuronas B. Todos
ellos poseen terminaciones libres, no encapsuladas. Las prolongaciones periféricas de los axones de
las neuronas sensoriales han sido clasificados de acuerdo a su velocidad de conducción en: Aa, AB,
A6 y C; los dos primeros corresponden a axones gruesos altamente mielinizados que se encuentran
generalmente involucrados en la conducción de información no nociceptiva. Las fibras A8, finas y
ligeramente mielinizadas y las tipo C, lentas y amielínicas constituyen el grupo de fibras nociceptivas
y se asume que medían el “primer” y “segundo” dolor respectivamente (Konietzny y col., 198];
Ochoa y Torebjork, 1989).
Los nociceptores cutáneos pueden clasificarse en tres grandes grupos de acuerdo a sus
características funcionales (Birder y Perl, 1994). Los llamados mecanociceptores están constituidos
por terminaciones libres de fibras A8 y son activados por estímulos mecánicos de alta intensidad
(pinchazos, pellizcos, etc.) y constituyen la mayor parte de las fibras A8 (Julius y Basbaum, 2001).
Sin embargo, existe un grupo no muy numeroso de fibras A6 que responde no sólo a estímulos
mecánicos nocivos sino también a temperaturas extremas (menores a 10° C y mayores a 45°C), por
lo que reciben el nombre de mecanotermonociceptores. Por otra parte encontramos alos nociceptores
polimodales, que deben su nombre al amplio rango de estímulos capaces de activarlos. Así. estas
terminaciones libres de fibras tipo C son estimuladas por estímulos mecánicos de alta intensidad,
PÜÓÜUÓÓÜUCCUUUUU.'.""..."'."'U'UUUUUUUIUUUUUUU‘
introducción 18
temperaturas extremas y diferentes sustancias químicas (entre ellas encontramos a los protones y la
capsaicina, el principio activo de los ajíes picantes). Todos ellos utilizan glutamato como
neurotransmisor, diferenciándose fundamentalmente por el cotransmisor utilizado (sustancia P,
neurokinina, péptido intestinal vasoactívo (VIP) y el péptido, relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) entre otros, Caterina y Julius, 1999; Hunt y Mantyh, 2001). Los nociceptores pueden en
determinadas condiciones, sensibilizarse, es decir aumentan la intensidad de la respuesta ante un
determinado estímulo, disminuye el umbral de activación llegando en algunos casos a descargar de
manera espontánea. Este fenómeno se debe a la producción y liberación de mediadores químicos por
los terminales de las propias neuronas sensoriales primarias, así como también por parte de células
no neuronales en la región estimulada (por ejemplo fibroblastos, mastocitos, neutrófilos y plaquetas).
Cuando sobreviene una lesión en los tejidos, se desencadena una respuesta inflamatoria local que se
ve facilitada por la llamada inflamación neurogénica (Julius y Basbaum, 2001). Esta última se
desencadena por la activación de los nociceptores que conducen la información nociceptiva no sólo
hacia el sistema nervioso central, sino que también se propaga de manera antidrómica hacia otras
ramas de la neurona. De esta manera, en las terminales periféricas de los nociceptores activados se
produce la liberación de diferentes neurotransmisores (principalmente sustancia P y el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina). Éstos contribuyen a la reacción inflamatoria ya que
provocan una vasodilatición con incremento de la permeabilidad capilar conjuntamente con la
activación de células del sistema inmune. La lesión tisular libera al medio extracelular diferentes
sustancias citoplasmáticas como ATP,K: H+, (Reeh y Steen, 1996), que poseen la propiedad de
sensibilizar a los nociceptores de manera conjunta con diferentes componentes de la “sopa”
inflamatoria (prostaglandinas, bradicinina, histamina, serotonina) (Chuang y col, 2001; Samad y
col., 2001) figura 4).
ó,” szac‘hu'decteciniem
¿ emananLos nociceptores viscerales, musculares NGF,
AREI):ganglio anexo de la raizy articulares son similaresa los cutáneos, son Gap,“ mm
gondehcalcioninav
mayormente mecanociceptores constituidos - " " ‘ ‘ ’
por terminaciones libres de fibras A8 y tipo C. Daño
Inervan las paredes de las vísceras huecas, las
facias, la duramadre, el periostio articular,
tendones y ligamentos. La principal diferencia
. , . . ’ ' (2
radica en que solo se activan cuando han s1do Mew“es” a
sensibilizados, de ahí el nombre de
Figura 4 Representación esquemática del proceso de
sensibilización periférica de los nociceptores. Mecanismodela
inflamación neurogénica e hiperalgesia primaria.
receptores silenciosos o dormidos. Esto
explica, por ejemplo, por qué el peritoneo
ÍIIII‘OdIlCCÍÓN l 9
puede estirarse sin que se perciba dolor alguno, y sin embargo cuando se encuentra inflamado, la más
mínima distensión genera dolor.
El Asta Dorsal
La prolongación central de los nociceptores ingresa al sistema nervioso central por el cordón
posterior de la médula espinal o a nivel del tronco del ence'falo por los pares craneales
correspondientes. La via central para el procesamiento de la información nociceptiva comienza en el
asta dorsal o posterior de la médula espinal y en el núcleo espinal del tn'gémino (estructura homóloga
del tronco encefálico) (Willis y Westlund, l997). Las redes neuronales que conforman estas
estructuras no son sólo responsables de transmitir la información hacia centros superiores sino que
también participan en su procesamiento local, integrando y distribuyendo la información sensorial.
Por ejemplo, la activación de los nociceptores cutáneos puede desencadenar el llamado reflejo de
retirada, debido a la activación medular de las motoneuronas que controlan los músculos flexores
correspondientes (Hunt y Mantyh, 2001). Ciertos patrones de estimulación pueden generar un
incremento en la amplitud de los reflejos nociceptivos conjuntamente con la sensibilización de las
neuronas de proyección, lo que mejora la transmisión de la información nociceptiva. En otros casos
las entradas sensoriales poseen un efecto opuesto, inhibiendo la transmisión de la información
nociceptiva. Este balance entre procesos excitatorios e inhibiton'os ha constituido la base para las dos
teon'as más importantes y revolucionarias respecto al rol fimcional de la médula en lo que respecta al
procesamiento de las aferencias sensoriales: la “teoría del control de entrada” (gate control theory of
pain, Melzack y Wall, 1965) y la “teon'a del control inhibiton'o difuso” (difuse noxious inhibitory
controls, Le Bars y col., 1979).
La sustancia gn's de la médula espinal ha sido dividida en diez láminas en base a las
características citoarquitectónicas de la misma (Rexed, 1952; Dubner y Bennett, 1983; Besson y
Chaouch, 1987). Las láminas I (lámina marginal), II (sustancia gelatinosa), III y lV (núcleo propio) y
V y VI (láminas profundas) conforman el asta dorsal, la cual recibe la mayor parte de las aferencias
sensoriales. Las dos láminas más superficiales (I y II) junto con las más profimdas del asta dorsal (V
y VI) se encuentran involucradas fiJndamentalmente en la recepción, procesamiento y transmisión de
la información nociceptiva periférica. Cada lámina del asta dorsal presenta en el plano horizontal una
organización somatotópica de las aferencias cutáneas. Éstas también se organizan en el plano antero
posterior de acuerdo con la zona que inervan. De esta manera, las aferencias pn'man'as de las
superficie corporal proyectan a regiones bien definidas del sistema nervioso central. Las fibras
nociceptivas de tipo C proyectan principalmente a la lámina II, si bien la lámina I, y en menor
medida la lámina V, también reciben aferencias de este tipo. Por su parte, las fibras nociceptivas A6
toman contacto con las láminas l y V de la médula espinal. Existe, además, un importante grado de
ÍIIII‘OdIlCC/ÓII 20
convergencia sobre las neuronas del asta dorsal puesto que un buen número de ellas reciben
aferencias nociceptivas cutáneas conjuntamente con viscerales. Esta convergencia provee una base
anatómica para el fenómeno conocido como dolor referido. En contraste con las fibras nociceptivas,
las fibras mielínicas gruesas, de tipo AB, que proveen aferencias no nociceptivas, poseen
terminaciones muy ramificadas que se desarrollan en las láminas lll y lV y de manera menos
marcada en las láminas V y Vl.
Las neuronas del asta dorsal de la médula espinal pueden ser clasificadas en tres grandes
grupos dependiendo de su respuesta ante estímulos nociceptivos e inocuos (Birder y Perl, 1994). Las
llamadas neuronas nociceptivas específicas (NE, del inglés nociceptive specific) fiJeron descriptas
por primer vez por Kolmodin y Skoglund (1960). Típicamente silenciosas, son activadas
exclusivamente por estímulos de alta intensidad, nocivos, conducidos por fibras de tipo A8 y C. Se
encuentran concentradas fundamentalmente en la lámina l, aunque pueden ser halladas en menor
número en las láminas V y VI. Su capacidad para codificar la intensidad del estímulo es limitada. Por
otro lado, encontramos las denominadas neuronas de rango expandido (RE, del inglés wide dynamic
range) denominadas así por Mendell (1966) sobre las cuales convergen aferencias cutáneas,
víscerales y musculares. Se localizan fundamentalmente en la lámina V y VI, aunque pueden
identificarse neuronas de este tipo en la lámina I y II, con menor frecuencia. Su nombre hace
referencia al hecho de que estas neuronas responden dinámicamente a estímulos con un amplio rango
de intensidades, esto se manifiesta como un incremento en la frecuencia de descarga de estas
neuronas frente a estímulos de intensidad creciente, que incluye desde estímulos inocuos hasta
nocivos. Gracias a ello, constituyen el grupo más importante de neuronas del asta dorsal en lo que
respecta a la codificación de la intensidad del estímulo. Son activadas por estímulos químicos,
mecánicos y témticos a través de aferencias AB, A8 y C, siendo responsables, sobre todo las
ubicadas en las láminas profundas, de la sensibilización mediada por aferencias tipo C, como se
observa en el dolor crónico. El tercer y último grupo lo conforman las neuronas no nociceptivas
también llamadas neuronas de bajo umbral (BU, del inglés low threshold neurons). Éstas codifican
información proveniente de aferencias de tipo AB, son activadas por estímulos inocuos y se
distribuyen a lo largo de las láminas III y IV fimdamentalmente (Schneider y Perl, 1994). De esta
manera y a grandes rasgos podemos distinguir en el asta dorsal dos regiones que concentran las
neuronas nociceptivas de segundo orden (láminas I —II neuronas nociceptivas específicas y V —VI
neuronas de rango expandido) separadas por las láminas III y IV, caracterizadas por la presencia de
las neuronas de bajo umbral. Sin embargo, esta división no es absoluta y se encuentra en revisión ya
que recientemente han sido descn'ptas en la lámina l neuronas nociceptivas denominadas
polimodales (debido a que pueden ser activadas por calor, frío y presión), así como también neuronas
introducción 2]
que reciben aferencias de una subpoblación de fibras de tipo C, sumamente lentas, activadas
fundamentalmente por la liberación de histamina, y que mediarían la sensación de picazón (Craig,
2003). Esto indicaría que la codificación central de las aferencias periféricas sería más compleja de
lo pensado.
Vias Ascendentes
Existen dos sistemas principales de transmisión de la información periférica que viajan por los
cordones medulares, son los llamados sistema del cordón posterior o lemniscal y sistema del cordón
anterolateral o extralemniscal, (parauna revisión consultar Willis y Westlund, 1997; Millan, 1999).
El primero se conforma a partir de las fibras gruesas, altamente mielinizadas, que ingresan por la raíz
posterior a la médula. Éstas dan colaterales que terminan en las láminas del asta posterior e
intermedia y ascienden por el cordón posterior hacia los núcleos de relevo; y luego de decusarse,
alcanzan el complejo ventrobasal del tálamo, cuyas neuronas proyectan a la corteza somatosensorial.
Este sistema es el encargado de transmitir la información que permite la percepción de los estímulos
vibratorios (palestesia), el tacto ligero o epicritico, la propiocepción. En lo que respecta al sistema
del cordón anterolateral las fibras finas (aferencias de tipo A8 y C) que entran por la parte lateral de
la raíz dorsal ingresan al fascículo de Lissauer, a través del cual ascienden uno o dos segmentos
medulares para contactar con las neuronas de segundo orden del asta dorsal. Allí se originan las
fibras que conformarán el cordón anterolateral que asciende contralateral, alcanzando diferentes
estructuras superiores. Este sistema transmite fimdamentalmente información termoalgésica (dolor y
temperatura), aunque parece ser responsable en buena medida de la percepción del tacto grueso y
ciertas vibraciones de baja frecuencia (flutter). También se ha postulado que a través de este sistema
llegarían las aferencias responsables de la percepción de cosquillas, pmrito, sensaciones táctiles
sexuales y de fatiga muscular (Handwerker y col., 1991; Craig, 2002).
La información nociceptiva asciende a través de seis vías principales (figura 5), la mayor parte
de las cuales transcurren por el cordón anterolateral. Entre ellos, encontramos el haz espinotalámico,
ligado a los aspectos sensorio discriminativos del dolor; el haz espinorreticular, que asciende
bilateral para contactar la formación reticular del bulbo y protuberancia, de allí la información
alcanza los núcleos intralaminares del tálamo; participaría en los componentes emocionales afectivos
del dolor, regulando sistemas inhibitorios descendentes. Un rol similar tendría el haz
espinomesencefálico, el cual inerva diversas estructuras mesencef'alicas como la sustancia gris
periacueductal, la formación reticular mesencefálica y el colículo superior. La estimulación de
determinadas regiones de la sustancia gris periacueductal y la formación reticular desencadenan
comportamientos aversivos, de lucha o huida, orientación, vocalización y diversas respuestas
autonómicas, lo cual indicaría la participación de esta vía en los aspectos afectivo-emocionales y en
introducción 22
la generación de respuestas ante la percepción del dolor. Recientemente ha cobrado gran impulso el
estudio de la vía espino-parabraguio-amigdalina y la espino-hipotalámica en lo referente al rol que
desempeñan en la transmisión de la información nociceptiva al sistema límbico y la participación del
mismo en los aspectos emocionales y homeostáticos del dolor (Gauriau y Bernard, 2002). Todos
estos sistemas ascienden a través del cordón anterolateral mientras que los axones del último
componente a mencionar, el haz espino-cervico-talámico, ascienden por el cordón posterior hasta Cl
—C3 para contactar las neuronas del núcleo cervical superior y, luego de decusarse por la comisura
blanca anterior, continuar la vía del sistema lemniscal. Sus funciones se superponen con las del
cordón anterior aunque que no lleva información propioceptiva ni vibratoria y sí termoalgésica. No
se ha demostrado su existencia en ratas.
La sensibilidad termoalgésica de la región orofacial es transmitida por el nervio trigémino (V
par craneal) y las vías centrales para la misma poseen una organización similar a la mencionada
anteriormente y será descripta en detalle en la sección correspondiente).
haz haz haz
espinotalámico espinorreticular eSpinomesencefálico
a cortezas a certezas
asociativas l asociativas
_ giro poseentral
giro poscentral (co
(corteza SI)
rteza
. colículoformaaón .
reticulada supemr
-fáiica
sustancia gris
periacueductal
lateral
núcleo
ventro
postero
lateral
PROTUBERANCIA -’
ápsula neuronas de
interna Proyecmóna
tálam
BULBO
MÉDULA
ESPINAL
Figura 5 Representación esquemática de las tres principales vias de entrada de la información nocieeptiva al
sistema nervioso central a través de la médula espinal.
infralucción 23
Sistemas de analgesia endógena
Estos sistemas forman parte de la llamada inhibición distal que controla el flujo de las
aferencias sensoriales, y son capaces de inhibir la llegada de la información nociceptiva a
determinadas zonas del sistema nervioso central (Harris, 1996; Mason, 1999). Las observaciones de
Reynolds (1969) demostraron que la estimulación eléctrica de la sustancia gris periacueductal en
ratas producía analgesia. Esto confirmaba experimentalmente las observaciones empíricas acerca de
la supresión del dolor en ciertas situaciones, por ejemplo, en soldados durante la batalla, en víctimas
de accidentes y en deportistas durante competencias, que a menudo sienten poco o ningún dolor en el
momento que se lesionan, percibiéndolo posteriormente.
Los sistemas analgésicos endógenos pueden ser activados por diferentes estímulos tales como
el estrés agudo, el ejercicio fisico, la actividad sexual y ciertas formas de acupuntura entre otros
(Sandkuhler, 1996). Sin embargo, el más potente activador es el dolor mismo. Estos sistemas puede
ser separados en dos grandes gmpos: aquéllos que utilizan como neurotransmisor o neuromodulador
a los opioides endógenos, como las endorfinas, encefalinas y dinorfinas; y aquéllos que no los
utilizan. Estos últimos ha sido menos estudiados y parecen estar involucrados en ciertas formas de
estrés (Tiemey y col, 1991). El sistema analgésico opioide es activado por la morfina, uno de los
más potentes analgésicos conocidos. Esta sustancia ejerce su acción actuando sobre receptores de los
opioides endógenos, uniéndose a los de tipo u, que tienen como ligando natural a las encefalinas y la
B-endorfina (Dirksen, 1990). La naloxona bloquea sus efectos ya que es un antagonista para los tres
tipos de receptores para opioides (u, Ky y).
Si bien la sustancia gris periacueductal es una de las principales estructuras involucradas en el
fenómeno de la analgesia endógena (Behbehani, 1995), no es la única cuya estimulación produce
analgesia (Dubner y Ren, 1999; Fields, 2000). La estimulación eléctrica y la microinyección, en
sitios específicos del sistema nervioso central, de neurotransmisores excitatorios (glutamato),
distintos agonistas del sistema opioide y otros agonistas y antagonistas selectivos, han permitido
demostrar un efecto antinociceptivo mediado por ciertas estructuras. Entre ellas los núcleos del rafe
dorsal, del rafe magno, los núcleos reticular gigantocelular y paragigantocelular, ciertos núcleos del
hipotálamo (por ejemplo el núcleo arcuato), del tálamo (intralaminares, ventral posterior), el área
septal, la sustancia gris periventricular, la corteza cerebral y otros (para revisión ver Kanjhan, 1995 y
Willis y Westlund, 1997). Sin embargo, los conocimientos actuales sólo permiten delinear con.
certeza el circuito descendente inhibitorio que mediaría la analgesia endógena de manera parcial
(figura 6). Recientemente se han postulado la participación de los ganglios de la base en la
modulación de la nocicepción y los mecanismos de analgésia endógena (Chudler y Dong, 1995).
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introducción 24
sustanciagris MESENcÉFALO
periacueductal
n o c ic e pto r '
glutamato sutanma p
otros neuropéptidos
en falina
núcleo del
rafe magno
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ganglio de
raíz dorsal MÉDULA
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proyeccron
Figura 6 Esquema representativo del sistema de analgesia endógena descendente. Se ejemplificaademás, el circuitolocala
nivel del asta dorsal en donde tienen lugar los procesos modulaton'os de las aferencias nociceptivas. La activación de la sustanciagris periacueductal junto con el núcleo ceruleus genera cambios a niveldel rafe magno y determina la liberaciónde encefalina y otros
neuropéptidos en el asta dorsal de la médula espinal. En este proceso se encontraría involucrada no solo la noradrenalina sino
también la serotonina. La encefalina ejerce su efecto actuando tanto a nivel pre como postsináptico, disminuyendo la amplitud de los
potenciales excitaton'os postsinápticos y la duración del potencial de acción en el nociceptor respectivamente. ENC: enoefalina; NA‘
noradrenalina; Nc: nociceptor, 5-HT: serotonina.
o PARTICIPACIÓN DE LOS GANGLIOS DE LA BASE EN LA FISIOLOGÍA DEL DOLOR
A continuación se presentan las evidencias neuroanatómicas, electrofisiológicas, clínicas,
comportamentales y farmacológicas que relacionan a los ganglios de la base con procesamiento de
la información somatosensorial, la percepción del dolor y el control de los mecanismos de analgesia
endógena.
Evidencias neuroanatómicas
Diversas estructuras del sistema nervioso central involucradas en el procesamiento de la
información nociceptiva poseen una estrecha relación neuroanatómica con los ganglios de la base. Es
así que una de las principales aferencias a los ganglios de la base está constituida por la proyección
tálamo-estriatal que conecta los núcleos intralaminares del tálamo con el estriado (Sadikot y col.,
1992; Deschenes y col., 1995, 1996). El 72% de las neuronas de los núcleos intralaminares
(parafascicular, central lateral y paracentral) en el gato han sido clasificadas como nociceptivas
(Dong y col., 1978). Estas neuronas se caracterizan por tener campos receptivos extensos, bilaterales,
sin estar somatotópicamente organizadas, siendo en esos aspectos similares a las observadas en el
estriado. Además, estudios realizados en ratas han mostrado que una gran proporción de neuronas en
estos núcleos son activadas por estímulos dolorosos aplicados en la región orofacial (Chudler y col.,
1993). Es así que se ha sugerido que esta vía podría estar involucrada en el control de los
movimientos de la cabeza ante un estímulo nociceptivo, tales como orientación o posicionamiento
durante el escape y la vocalización.
El papel de la corteza cerebral en la sensibilidad dolorosa file puesto en duda hasta no hace
mucho tiempo. Sin embargo, actualmente ha quedado firmemente aceptada su participación debido a
evidencias obtenidas tanto en animales como en el hombre. En la corteza, las áreas SII y 7b, que
proyectan al territorio asociativo del estriado, reciben importantes aferencias nociceptivas. Sus
neuronas poseen campos receptivos periféricos grandes, contra y bilaterales, capaces de codificar la
duración del estímulo y en algunos casos la intensidad del mismo. Se ha demostrado que ablaciones
masivas y bilaterales de las cortezas frontal, parietal y temporal reducen el número de neuronas que
responden a la estimulación del nervio ciático en el núcleo caudado de gatos (Pazo y col., 1992). Las
relaciones anatómicas, electrofisiológicas y fiJncionales de estas zonas sugieren, su participación en
procesos integrativos más que en fiJnciones discriminativas, por lo que se les atribuye un rol en el
componente emocional-afectivo del dolor (Chudler y Dong, 1995).
Existen otros núcleos capaces de transmitir la información nociceptiva a los ganglios de la
base, entre ellos la amígdala, la corteza prefrontal, el colículo superior, la formación reticulada, la
corteza del giro cíngulo, todos ellos conectados con los ganglios de la base, habiéndose demostrado
su participación en los componentes afectivos del dolor (Yasui y col., 1987; Yamasaki y Krauthamer,
1990; Bernard y col., 1992; Lapper y Bolam, ¡992; Grunwerg y col., ¡992; Shinonaga y col, l992;
Corvaja y col., 1993). Otro componente importante es el núcleo dorsal del rafe, el cual se encuentra
involucrado en los mecanismos de analgesia endógena y envía proyecciones serotonine’rgicas a la
sustancia negra, el estriado y el globo pálido (Wang y Nakai, 1994), pudiendo modular la actividad
neuronal en esos núcleos.
Tiene particular interés para este trabajo la existencia de una vía descripta para la información
nociceptiva trigeminal independiente del tálamo. Yasui y colaboradores (¡987) demostraron la
presencia de una proyección directa desde la lamina l del núcleo espinal del trigémino (subnúcleo
caudal), núcleo relacionado con la recepción nociceptiva de la región oral, hasta el caudado y el
putamen en gatos. Si bien el significado fiincional de esta vía se desconoce, su existencia indicaria
que la información nociceptiva trigeminal puede acceder a los ganglios de la base mediante una vía
directa y otra indirecta a través del tálamo como ya se mencionó.
Además, los ganglios de la base, y en particular el estriado, se encuentran dentro de las
estructuras con una concentración de opioides endógenos así como de sus receptores más altas del
sistema nervioso central, tanto en humanos como en roedores (Herkenham y Pert, 1981; McGeer y
McGeer, 1993; Angulo y McEwen, 1994). Dichos receptores serían fiJncionaIes y podn’an relacionar
los ganglios de la base con los mecanismos de analgesia endógena (Thom-Gray y Levitt, 1983;
Kurumaji y col., 1988; Hebert y col., 1990).
A modo de resumen, podemos concluir que existe amplia evidencia neuroanatómica que
demuestra que la información nociceptiva puede alcanzar los ganglios de la base a través de
múltiples vías. Esta redundancia en cuanto aferencias aseguran'a la llegada de las entradas sensoriales
nociceptivas a los ganglios de la base.
Evidencias electrofisiológicas
Mediante técnicas electrofisiológicas pueden estudiarse los efectos de la estimulación
periférica sobre la actividad neuronal en los diferentes miembros de los ganglios de la base. De esta
manera se identifican distintas poblaciones de neuronas en base a su capacidad de codificar la
localización, duración e intensidad del estímulo sensorial. Numerosos estudios electrofisiológicos
demostraron que gran parte de las neuronas de los ganglios de la base responden a estímulos nocivos
eléctricos, químicos, mecánicos y térmicos, ya sea incrementando o disminuyendo su frecuencia de
descarga (Yasui y col., 1987; Yamasaki y Krauthamer, 1990; Bernard y col., 1992; Lapper y Bolam,
1992; Grunwerg y col., 1992; Shinonaga y col, 1992; Corvaja y col, 1993). Por ejemplo, las
neuronas de la sustancia negra reticulada pueden ser activadas por estímulos nociceptivos. Estas
neuronas poseen campos receptivos grandes que muchas veces incluyen todo el cuerpo del animal
(Barasí, 1979; Tsai, 1989; Gao y col., ¡990). Los campos receptivos extensos sugieren que estas
neuronas no se encuentran involucradas en la localización espacial del estímulo. Es por eso que el
papel de estas podría estar relacionado con la codificación de la intensidad del estímulo, ya que
aumentan su frecuencia de descarga en relación a la intensidad del mismo (Gao y col., ¡990).
Por otro lado, hay trabajos que demuestran la existencia, tanto en el globo pálido como en el
estriado, de una gran cantidad de neuronas que pueden ser activadas por estímulos nocivos tanto
eléctricos, como mecánicos o térmicos (Bernard y col., 1992; Chudler y col., ¡993, ¡998), si bien
existen diferencias entre los distintos autores en cuanto al porcentaje de neuronas de cada tipo. A
modo de ejemplo podemos citar el trabajo de Richards y Taylor (1982), con 44% neuronas estriatales
clasificadas como nociceptivas frente al 97% observado por Chudler y colaboradores (1993), ambos
trabajando en ratas anestesiadas. Estas diferencias se deben probablemente a las distintas técnicas de
estimulación y muestreo utilizadas, así como también a los diferencias en el grado y el tipo de
anestésico empleado. Bernard y colaboradores (1992) demostraron en ratas paralizadas que
aproximadamente el 80% de las neuronas del globo pálido ventral respondían preferente o
exclusivamente a estímulos nocivos mecánicos y/o térmicos, mientras que otros tipos de estímulosincluyendo inocuos, somatoestésicos, visuales y auditivos resultaban poco o nada efectivos. La
mayoría de las neuronas estudiadas presentaban campos receptivos amplios incluyendo en muchos
casos la mayor parte del cuerpo. La utilización de estímulos térmicos graduados permitió observar
que estas neuronas eran capaces de codificar la intensidad del estímulo nocivo. Resultados similares
fueron descriptos por Chudler y colaboradores (1993) con respecto a neuronas estriatales.
En la mayoria de los trabajos no se observa una distribución somatotópica de las neuronas
estudiadas. Sin embargo Richards y Taylor (1982) observaron en ratas que las neuronas con campos
receptivos rostrales y caudales del cuerpo se ubican en la parte anterior y posterior del estriado
respectivamente. La convergencia de entradas multisensoriales al estriado sugiere que este núcleo
podn’a estar involucrado en la integración de diferentes modalidades sensoriales, coordinando una
respuesta comportamental.
De esta manera, podemos afirmar que la información nociceptiva no sólo alcanza los ganglios
de la base, sino que además es funcionalmente relevante ya que la actividad neuronal de los
diferentes componentes de los ganglios de la base puede ser modificada sustancialmente por estas
entradas.
Evidencia funcional en humanos
La utilización de la tomografia de emisión de positrones (PET) para medir el flujo regional de
sangre permite determinar en forma indirecta la actividad neuronal de manera no invasiva. En
general, un aumento en la actividad neuronal lleva a un aumento en la demanda de oxígeno con el
consiguiente incremento del flujo sanguíneo. Mediante esta técnica se demostró que diferentes
núcleos corticales y subcorticales, entre los que se encuentra el estriado, incrementan su actividad
preferentemente ante estímulos nocivos. La estimulación térmica dolorosa (46.4°C) de la mano en
humanos voluntarios, resulta en un incremento significativo en el flujo sanguíneo en el putamen y
globo pálido contralaterales comparada con una estimulación inocua (41.3°C) (Jones y col., 1991).
Recientemente, en un estudio similar realizado en Finlandia se ha podido demostrar que la
sensibilidad individual al dolor por enfriamiento y el nivel basal de analgesia endógena de individuos
sanos correlacionaban con el número de receptores D2 disponibles en el caudado —putamen
(Hagelberg y col., 2002). Si bien esta técnica y otras como la utilización de C14 deoxiglucosa,
permiten obtener valiosa información, presentan algunas limitaciones ya que no pueden discriminar
eventos sinápticos excitatorios de inhibitorios o discriminar entre actividad somática o de fibras.
Evidencias clínicas
Evidencias clínicas permiten relacionar a los ganglios de la base con alteraciones en la
percepción del dolor. Aproximadamente el 40 % de los pacientes que padecen de enfermedad de
parkinson (enfermedad neurodegenerativa en la que se encuentran alteraciones anátomo funcionales
de los ganglios de la base) presentan alteraciones sensoriales, no atribuibles a las manifestaciones
motoras de la patología (Snider y col., 1976; Koller, 1984; Sandyk y Snider, 1985; Goetz y col.,
1986; Quinn y col., 1986; Goetz y col., 1987; Ford y col., 1996; Ford, 1998; Honey y col., 1999;
Serratrice y Michel, 1999; Factor y col., 2000; Witjas y col., 2002). Entre ellas, las más frecuente es
el dolor intermitente o crónico, en la mayor parte de los casos no localizado, si bien han sido
descriptos casos en donde el dolor se encuentra limitado a la región oral (Ford y col., 1996). Sumado
a esto, experimentos realizados en modelos animales de enfermedad de parkinson (ratas lesionadas
unilateralmente con 6-hidroxidopamina 6-OHDA) muestran alteraciones asimétricas en la percepción
de estímulos nocivos aplicadas unilateralmente (Saade y col., 1997).
Por otro lado, el síndrome de la boca quemante (burning mouth sindrome) es un síndrome en el
que se presenta un intenso dolor crónico de causa desconocida. Un estudio reciente de estos
pacientes mediante PET indicaría que el dolor que manifiestan se debe a una disfunción en el sistema
dopaminérgico nigroestriatal (Jaaskelainen y col., 2001) que no involucra el circuito motor, ya que
estos pacientes no presentan ningún signo de disfimción motora. Este estudio sugiere que la vía
nigroestriatal estaría involucrada en el procesamiento de la información nociceptiva.
Evidencia farmacológica y comportamental
Como ya vimos, la mayoría de las neuronas nociceptivas de los ganglios de la base poseen
campos receptivos extensos y una cierta capacidad de codificar la intensidad del estímulo, por lo que
se ha propuesto que intervendrían no sólo en la nocicepción, sino también en los mecanismos de
control y modulación de la misma. Es asi que, desde hace algunos años se llegó a considerar a la
sustancia negra reticulada como parte del sistema de analgesia endógena (Baumeister y col., ¡988).
La estimulación eléctrica de la sustancia negra es capaz de inhibir significativamente la actividad
espontánea y la evocada por estímulos nocivos en neuronas nociceptivas específicas del núcleo
parafascicular en ratas anestesiadas (Li y col., 1992). También, experimentos realizados en gatos
decerebrados a nivel precolicular, mostraron que la estimulación eléctrica de la sustancia negra era
capaz de inhibir la respuesta evocada, en neuronas de la lámina V a nivel lumbar, por estímulos
nociceptivos periféricos (Barnes y col., 1979). Esta inhibición es bloqueada por antagonistas
dopaminérgicos y no por antagonistas serotoninérgicos inyectados por vía intravenosa.
Se han realizado numerosos estudios en los cuales se examinaron los efectos comportamentales
de la microinyección de opioides en diferentes miembros de los ganglios de la base (Chudler y Dong,
1995). La microinyección bilateral de morfina en el globo pálido ha mostrado tener un efecto
analgésico dosis-dependiente, naloxona reversible, en estudios realizados con ratas ambulantes
evaluado mediante el test de la plancha caliente (hot plate) (Anagnostakis y col., 1992). Además, la
morfina microinyectada en el globo pálido posee un efecto locomotor dosis-dependiente, lo cual
sugiere que la analgesia observada no estaría relacionada con un impedimento motor. Por otro lado,
Baumeister y colaboradores (1990) han obtenido resultados similares trabajando con ratas
implantadas crónicamente con cánulas en la sustancia negra. Han demostrado, en este modelo, que la
microinyección bilateral de morfina o encefalina es capaz de producir efectos analgésicos. Estos
fiJeron evaluados en base a respuestas motoras, test de la plancha caliente y reflejo flexor de la cola
(tail flick), sin que se observaran alteraciones motoras tales como ataxia, aquinesia o catalepsia.
Los resultados obtenidos mediante estudios similares con respecto al estriado son
controversiales. Existen trabajos que muestran que la microinyección de morfina en el estriado es
incapaz de elevar los umbrales para el dolor (para revisión ver Chudler y Dong, 1995). Estos
resultados se oponen a lo observado por otros grupos; Juma y Heinz (1979) demostraron que la
microinyección estriatal de morfina tenía un efecto antinociceptivo, al evaluar el reflejo flexor de la
cola en ratas ambulantes, siendo este efecto bloqueado mediante la administración sistémica de
naloxona. Además, la microinyección de etorfina en ciertas zonas del estriado produce analgesia sin
catatonía (Thom-Gray y Levitt, 1983).
En la actualidad, la participación de los ganglios de la base en el procesamiento de la
información nociceptiva y en los mecanismos de analgesia endógena parece clara. Sin embargo, el
introducción 30
papel de los mismos en estos procesos dista mucho de ser conocido. Como vimos, los estudios
farmacológicos referentes al estriado, el pn'ncipal núcleo de entrada de los ganglios de la base,
arrojan resultados contradictorios.
Por otro lado, uno de los mayores inconvenientes en el estudio de los ganglios de la base