Clase 3 Mecanismo de la anestesia y consciencia

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Ciudad del Este
Séptimo
A,B,C,D,E,F
Dra. Luz Paredes
Anestesiología
I
Mecanismos de la anestesia y la consciencia
Sede
Semestre
Sección
Docente
Catedra
Unidad
Tema
Introducción
La consciencia y la memoria se encuentran entre los temas científicos más apasionantes y complejos. La riqueza de los conceptos de consciencia y de memoria humanas –y la capacidad de expresarla por medio del lenguaje– es una característica definitoria del Homo sapiens. Sin embargo, estos procesos cognitivos son, a la vez, muy difíciles de estudiar. Como Thomas Huxley señaló: «Que algo tan destacable como el estado de consciencia suceda como resultado de la irritación del tejido nervioso es tan inexplicable como la aparición del genio al frotar Aladino la lámpara». 
La especialidad médica de anestesia se encuentra en una posición singular para esclarecer los problemas que afecten a la consciencia y a la memoria, porque los fármacos empleados en el ejercicio habitual de la anestesia guardan infaliblemente al genio de la consciencia en la lámpara –y lo recuperan casi invariablemente–. Además, en dosis significativamente inferiores que las necesarias para lograr la inconsciencia, los anestésicos generales también producen amnesia. Por ello, los anestésicos se consideran cada vez más como herramientas para estudiar la consciencia y el conocimiento.
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Introducción
La introducción de la anestesia general en la práctica es una de las innovaciones trascendentales en medicina. El descubrimiento facilitó el desarrollo de la cirugía actual y, como consecuencia, de la especialidad de la anestesiología. 
A pesar de la importancia de la anestesia general y de más de 100 años de investigación activa, todavía no se conocen en toda su amplitud los mecanismos moleculares que explicarían la acción anestésica. 
Los anestésicos, como categoría de fármacos, son muy difíciles de estudiar por 3 razones fundamentales: 
Por definición, la anestesia es un cambio en las respuestas de un animal intacto a estímulos externos. Ha sido difícil establecer un vínculo definitivo entre los efectos anestésicos observados in vitro, y el estado de anestesia percibido y definido in vivo. 
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2. Entre los anestésicos no se han identificado relaciones entre estructura y actividad. Una gran cantidad de compuestos sin relación estructural, que van desde los esteroides hasta el xenón elemental, pueden producir anestesia clínica. Ello sugiere que existen múltiples mecanismos moleculares que producirían tal estado. 
3. Los anestésicos actúan en concentraciones altísimas en comparación con otros fármacos, neurotransmisores y hormonas que actúan en receptores específicos. Esto implica que, si los anestésicos actúan al unirse a sitios receptores específicos, deben fijarse con muy baja afinidad y quizá permanezcan unidos al receptor por periodos muy cortos. La unión de baja afinidad es mucho más difícil de observar y definir que la de alta afinidad. 
A pesar de las dificultades mencionadas, en la actualidad se cuenta con instrumentos moleculares y genéticos que en los próximos 10 años permitirán lograr avances importantes en el conocimiento de los mecanismos de la anestesia. 
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Definición de anestesia
La anestesia general puede definirse como una depresión farmacoinducida y reversible del SNC que resulta en la pérdida de la respuesta y la percepción de todo estímulo externo. 
Por desgracia, tal definición general es inadecuada por dos razones. 
En primer lugar, no es suficientemente amplia. La anestesia no es tan sólo un estado de desaferenciación, y entre sus aspectos importantes están la amnesia y la inconsciencia. 
En segundo lugar, es demasiado amplia, dado que no todos los anestésicos generales producen la misma depresión en todas las modalidades sensitivas. Por ejemplo, se considera que los barbitúricos son anestésicos, pero producen analgesia mínima. 
Una descripción más práctica del estado anestésico sería una que incluya los cinco cambios que lo componen al nivel de la consciencia o de la percepción: inconsciencia, amnesia, analgesia, inmovilidad y atenuación de las respuestas neurovegetativas a estímulos nocivos.
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Sea cual sea la definición usada, es esencial que surjan cambios farmacoinducidos reversibles y rápidos en la consciencia o en la percepción. En su sentido integral, la anestesia solamente se define y se mide en el organismo intacto.
Otra dificultad para definir la anestesia es que en la actualidad los conocimientos de los mecanismos del estado consciente son más bien imperfectos. Es muy difícil definir lo que es la anestesia si no se conocen con detalle los fenómenos neurobiológicos que anula. 
Por último, desde hace mucho tiempo se supone que la anestesia es un estado que se logra cuando un anestésico alcanza una concentración específica en su sitio efector en el encéfalo y que, si surge tolerancia a él, se necesitarán concentraciones cada vez mayores para conservar un nivel constante de anestesia durante su administración prolongada. 
Tales suposiciones son refutadas por el hecho de que para inducir la anestesia se necesita una concentración mayor del anestésico en el encéfalo que para conservarla (p. ej., la recuperación de la consciencia se produce con una concentración significativamente menor que la necesaria para la inducción). 
El fenómeno anterior, conocido como inercia neural, dificulta aún más la definición de anestesia y sugiere que los mecanismos de su inducción y de recuperación de la consciencia pudieran ser diferentes. 
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Medición de la anestesia
Para estudiar los aspectos farmacológicos de la acción anestésica es esencial la cuantificación de la potencia de los anestésicos. 
En este sentido, Quasha et al definieron el concepto de concentración alveolar mínima como la presión parcial alveolar de un gas al cual la mitad de las personas no responden a una incisión quirúrgica. 
En animales, la CAM se define como la presión alveolar parcial de un gas a la cual no reacciona la mitad de los animales al aplicar un estímulo nocivo como pinzar la cola o con la cual pierden su reflejo de enderezamiento. 
El uso de CAM como medida de la potencia anestésica posee dos ventajas importantes. 
En primer lugar, es una medida extraordinariamente reproducible que permanece constante entre varias especies.
En segundo lugar, el uso de una concentración de gas televentilatoria proporciona un índice de la concentración “libre” del fármaco necesaria para producir anestesia, porque dicha concentración está en equilibrio con la concentración del gas libre en el plasma. 
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El concepto de CAM tiene varias limitaciones importantes: 
El punto final de la medición de CAM es cuantitativo: una persona es anestesiada o no lo es, pero no puede ser anestesiada de forma parcial. Aún más, CAM representa la respuesta promedio de toda una población, no la de un individuo. La naturaleza cuantitativa de la medición de CAM dificulta comparar mediciones de CAM con las curvas de concentración/respuesta obtenidas in vitro, situación en que la respuesta graduada a una preparación única es medida en función de la concentración anestésica. 
Se pueden aplicar directamente sólo a gases anestésicos. Es imposible asignar un valor de CAM a los anestésicos parenterales (barbitúricos, neuroesteroides, propofol), lo cual impide comparar la potencia de los anestésicos parenterales y los volátiles. Un equivalente de CAM en relación con los anestésicos parenterales es la "concentración del fármaco libre en plasma" necesaria para impedir una respuesta a un estímulo nocivo en la mitad de los sujetos; tal cifra puede obtenerse en relación con varios anestésicos parenterales.
Depende notablemente del punto final anestésico utilizado para definirlo. Por ejemplo, si se utiliza la ausencia de respuesta a una orden verbal como punto final anestésico, los valores de CAM obtenidos (CAM despierto) serán mucho menores que los valores clásicos de esta variable en respuesta a un estímulo nocivo. En consecuencia, es probable que cada componente conductual del estado anestésicotenga un valor de CAM diferente. 
A pesar de sus limitaciones, CAM sigue siendo la cuantificación más sólida y la norma para conocer la potencia de los anestésicos volátiles
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Mecanismos de interferencia de los anestésicos en la función electrofisiológica del SN
La unidad funcional del SNC es la neurona y, en definitiva, los anestésicos generales deben interrumpir la función de neuronas que median el comportamiento, la consciencia y la memoria. 
En su expresión más sencilla, los anestésicos lograrían tales acciones mediante la alteración de la tasa de activación intrínseca de neuronas individuales, fenómeno denominado excitabilidad neuronal, así como alterando la comunicación entre ellas, o inducción de estos dos fenómenos, todo lo cual se da por medio de la transmisión sináptica.
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Excitabilidad neuronal
Las neuronas transmiten información a lo largo de sus axones gracias a los potenciales de acción. La propensión de una neurona para generar y propagar potenciales de acción desde el soma hasta sus terminaciones recibe el nombre de excitabilidad. La excitabilidad intrínseca de cada neurona depende básicamente de tres parámetros: potencial de membrana en reposo; potencial umbral para la generación del potencial de acción, y tamaño/propagación del potencial de acción. 
Los anestésicos hiperpolarizan (crean un potencial más negativo de la membrana en reposo) las motoneuronas medulares y las neuronas corticales, tal capacidad de hiperpolarización está relacionada con la potencia del anestésico. 
En términos generales, la hiperpolarización producida por los anestésicos tiene pequeña magnitud y es poco probable que altere la propagación de un potencial de acción en su trayecto por el axón. Sin embargo, los cambios pequeños en el potencial de acción inhiben el inicio de un potencial de acción generado en respuesta a la excitación sináptica o de una neurona que descarga espontáneamente sus impulsos.
En una sinapsis grande en que fue posible la medición directa del potencial de acción y la liberación del transmisor en la misma neurona, se demostró que un potencial de acción levemente menor producía una disminución sustancial en la liberación del transmisor a causa de la relación exponencial entre los dos factores.
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Transmisión sináptica
Según consideraciones generales, la transmisión sináptica probablemente sea el sitio subcelular de acción de los anestésicos. Los anestésicos alteran de forma extraordinaria la neurotransmisión a través de la inhibición de sinapsis excitadoras. 
Los anestésicos en cuestión inhiben la transmisión sináptica excitadora en diversas preparaciones que incluyen ganglios simpáticos, corteza olfatoria, hipocampo y médula espinal. Sin embargo, al parecer no todas las sinapsis excitadoras son igualmente sensibles a los anestésicos; en consecuencia, los anestésicos por inhalación intensifican la transmisión a través de algunas sinapsis excitadoras del hipocampo. De forma similar, los anestésicos generales intensifican y deprimen la transmisión sináptica inhibidora en diversas preparaciones.
Los datos indican que en la sinapsis, los anestésicos ejercen acciones diversas que incluyen inhibición presináptica de la liberación del neurotransmisor, inhibición del efecto del neurotransmisor excitador e intensificación del efecto del neurotransmisor inhibidor. Aún más, los efectos sinápticos de los anestésicos difieren entre varios de ellos, según los tipos de neurotransmisores y las preparaciones neuronales.
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Acciones de los anestésicos en los canales iónico
Los canales iónicos son sitios posibles en los que actúan los anestésicos. En las décadas de 1980 y 1990 se intensificaron los esfuerzos para describir los efectos de los anestésicos en diversos tipos de canales iónicos. 
Efectos de los anestésicos en los canales iónicos dependientes de voltaje 
Diversos canales iónicos perciben un cambio en el potencial de membrana y reaccionan al mismo por medio de la abertura o el cierre de sus poros. Tales canales incluyen los de sodio, potasio y calcio dependientes de voltaje, todos los cuales comparten homologías estructurales significativas. 
Los canales de sodio y potasio dependientes de voltaje intervienen en gran medida en la generación y configuración de potenciales de acción.
Los canales de calcio dependientes de voltaje acoplan la actividad eléctrica a algunas funciones celulares específicas. En el sistema nervioso, estos canales situados en las terminales presinápticas reaccionan al potencial de acción abriéndose, lo cual permite la entrada de calcio a las células y, en consecuencia, activa la secreción del neurotransmisor en la hendidura sináptica.
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Efectos de los anestésicos en los canales iónicos regulados por ligandos
La neurotransmisión excitadora e inhibidora rápida es mediada por las acciones de canales iónicos regulados por ligandos. La liberación sináptica del glutamato y de la molécula GABA hace que estos se difundan a través de su hendidura, y se unan a proteínas del canal, las cuales se abren como consecuencia de la liberación de los neurotransmisores. 
Varios canales iónicos regulados por ligandos son modulados por concentraciones clínicas de anestésicos. Un gran cúmulo de datos indica que muchos anestésicos potencian las corrientes activadas por GABA en el SNC, lo cual sugiere que los receptores GABAA sean probablemente el objetivo molecular de los anestésicos. 
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Sitios de acción de los anestésicos en el SNC
Inmovilidad 
Datos diversos indican que la médula espinal es el sitio principal en que los anestésicos inhiben las respuestas motoras a estímulos nocivos, es decir, es el punto final utilizado en casi todas las mediciones de la potencia de anestésicos. 
La acción de los anestésicos en la médula espinal es la base de la CAM a través de múltiples sitios de acción. Los anestésicos volátiles disminuyen de manera directa la transmisión sináptica de neuronas medulares. Por esta razón, los anestésicos alteran los componentes descendente, aferente, eferente y modulador de los arcos reflejos al reaccionar a estímulos nocivos.
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Sitios de acción de los anestésicos en el SNC
Control neurovegetativo
Los anestésicos ejercen profundos efectos en los circuitos cardiopulmonar y homeostáticos termorreguladores dentro de los centros del sistema autónomo en el tronco del encéfalo y en el hipotálamo. Las neuronas encargadas de la función inspiratoria en el bulbo estimulan a las motoneuronas diagramáticas activando la contracción del diafragma. Ciertos fármacos suprimen la actividad espontánea de dichas neuronas al disminuir el número de impulsos glutamatérgicos que recibe. 
Los anestésicos también alteran los reflejos cardiovasculares mediados por núcleos del tronco del encéfalo. Por ejemplo, el núcleo ambiguo contiene neuronas vagales que llegan al corazón, cuyas eferentes son de importancia decisiva en la regulación de la frecuencia cardiaca por el sistema nervioso parasimpático.
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Amnesia 
No hay certeza de los mecanismos neurobiológicos subyacentes al aprendizaje y la memoria, pero el hipocampo es un posible sitio de acción de los anestésicos, en relación con la supresión de la génesis de la memoria. La ablación bilateral de las estructuras mencionadas induce la amnesia anterógrada, como lo constata el caso corroborado de Henry Gustav Molaison, conocido como del “Paciente H.M.”. De forma similar, los anestésicos anulan la formación de nuevos recuerdos y alteran sustancialmente la actividad nerviosa, así como, al parecer, dejan intactos los recuerdos muy antiguos.
Sitios de acción de los anestésicos en el SNC
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Inconsciencia 
La consciencia es un estado complejo que se puede dividir sobre una base operativa en componentes de vigilia y conocimiento, que puede mostrar susceptibilidad diferencial a los anestésicos. El término conocimiento es la capacidad de procesar y almacenar información para interactuar con los entornos interno o externo. El estado de vigilia es el de receptividad al entorno externo, y posiblemente es mediado por estructurassubcorticales como el sistema de activación reticular (SAR) y otros centros de despertamientos. 
Se ha demostrado que los anestésicos activan las neuronas del Núcleo Óptico Ventrolateral Posterior, pero la ablación de dichas estructuras no anula a largo plazo la inducción de la anestesia general. Por consiguiente, este núcleo puede contribuir solamente de manera indirecta a la inconsciencia inducida por anestesia, mientras que son cada vez más sólidos los datos experimentales que apoyan el Núcleo Tuberomamilar como sitio de la acción de los anestésicos. 
Sitios de acción de los anestésicos en el SNC
La formación reticular del segmento lateral del hipotálamo tiene, al parecer, una importancia decisiva en la recuperación de la consciencia después de la anestesia y no en la inducción de la inconsciencia. Es la única fuente de orexina, neurotransmisor que estabiliza el cambio de dirección del interruptor VLPO del sueño para facilitar la activación de NTM que induce la vigilia.
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Tálamo 
Regula la excitabilidad cortical generalizada, retransmite información a regiones corticales especializadas y quizá constituya el sitio más idóneo para la supresión de la vigilia y el conocimiento por acción de los anestésicos.
Corteza cerebral 
Es el sitio principal para generar consciencia del entorno externo.  La interrupción de las conexiones por parte de los anestésicos puede contribuir a la anulación de la consciencia al atenuar la integración de información distribuida en diversas regiones corticales. Los anestésicos debilitan la actividad cortical oscilatoria sincronizada de alta frecuencia que interviene para integrar la información en representaciones coherentes.
Sitios de acción de los anestésicos en el SNC
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Los anestésicos suprimen los circuitos en la médula espinal y el tronco del encéfalo al inducir inmovilidad y alterar la homeostasia neurovegetativa. 
El hipocampo es el sitio principal de acción anestésica en lo relativo a amnesia anterógrada. 
Los elementos neurobiológicos básicos de la vigilia y consciencia están distribuidos en el tronco del encéfalo, en el plano subcortical y estructuras corticales, y por ello no hay un solo sitio anatómico aislado que pueda provocar inconsciencia inducida por anestésicos. 
Investigaciones recientes han revelado alteración de las redes de núcleos subcorticales y talámicos cuando se anulan los mecanismos del despertar. 
Las redes corticales indispensables para el procesamiento cognitivo de la consciencia son los sustratos posibles para la extinción de percepciones subjetivas, nocivas y de otra índole. 
Las perturbaciones de la red en la frecuencia y la codificación temporal de la información son mecanismos supuestos para la alteración de la integración y de la representación neural. 
Sitios de acción de los anestésicos en el SNC
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Conclusiones 
Revisamos datos relativos a los sitios anatómicos, fisiológicos y moleculares de la acción de anestésicos. 
Todos los efectos anestésicos no pueden localizarse en un solo sitio anatómico específico en el SNC. Por esa causa, innumerables pruebas apoyan la conclusión de que diferentes componentes del estado de anestesia son mediados por acciones en sitios anatómicos muy distintos. 
De manera similar, es imposible localizar en un solo proceso fisiológico las acciones de los anestésicos. Existe consenso de que el anestésico siempre afectará la función sináptica, a diferencia de la excitabilidad neuronal intrínseca, pero los efectos particulares en la función presináptica y postsináptica variarán con el anestésico y con la sinapsis específica. 
A nivel molecular, los anestésicos volátiles presentan alguna selectividad, pero aun así afectan la función de múltiples canales iónicos y proteínas de la sinapsis. 
Los anestésicos intravenosos muestran mayor especificidad por el receptor GABAA como el principal sitio de acción. Es posible que los efectos anteriores sean mediados por interacciones proteína/anestésico, sin embargo innumerables proteínas interactúan de manera directa con estos fármacos. 
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Conclusiones 
Los efectos de todos los anestésicos no dependen de ningún mecanismo aislado, y tampoco un solo mecanismo explica todos los efectos de un solo anestésico. 
No se conoce en su totalidad el conjunto exacto de interacciones moleculares de las que surge la anestesia, pero los anestésicos actúan por medio de efectos selectivos en sitios moleculares específicos. 
Las revoluciones tecnológicas en la biología molecular, la genética, la neurofisiología y la neuroimagenología hacen que muy probablemente en los próximos 10 años se obtengan soluciones adicionales al dilema de los mecanismos de acción de los anestésicos.
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Gracias por su atención
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