BCM- teoricos citoesqueleto en adelante - ariadna franco

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Citoesqueleto I
Ensamblaje, estructura, regulación y estudio. 
El citoesqueleto esta involucrado en un gran numero de funciones en la célula, es una parte fundamental de los procesos biológicos. Es una estructura muy dinámica.
Funciones: El citoesqueleto esta relacionado con la forma espacial interna de la célula:
· Va a determinar el orden y distribución de las organelas
· Va a estar involucrado en la división celular 
· Va a determinar la polaridad y las estructuras de membrana. 
Otro grupo de funciones que cumple el citoesqueleto es en la interacción célula-entorno: 
· Interacción célula-celula (donde el citoesqueleto de una celula genera una interacción con el citoequeleto de la otra célula)
· Es capaz de responder a estímulos 
· Interacción célula-matriz
El citoesqueleto es por excelencia lo que determina la conversión de la Eqca en E cinética. Que haya desplazamiento de una organela a partir de hidrolisis de ATP que haya desplazamiento de una célula depende directamente de esa conversión de energía qca en energía cinética.
Estructura funcional:
· estructuras dinámicas-adaptables: el proceso de fagositosis esta relacionado con esta estructura
· estructuras estables: la diferenciación celular se relaciona con esta estructura.
Tres tipos principales de filamentos presentes en el citoesqueleto:
· microfilamentos: (5-9nm) tambien denominados microfilamentos de actina. Los filamentos de actina presentan una estructura de dos filamentos enrrollados de forma dextrógira sobre si mismo, cada uno de esos filamentos están constituidos por monómeros de actina y esos dos protofilamentos enrrollados constituyen el microfilamento. Estos forman parte de estructuras como pueden ser las microvellosidades, de estructuras de estrés. 
La función general que cumple la actina en la célula es la forma de la célula, facilitando que la célula tenga una morfología polarizada y la otra función es la locomoción, es decir la célula se va a desplazar por la participación del citoesqueleto de actina. 
· Microtubulos: la proteína que constituye a los microtúbulos es la tubulina. Los microtúbulos son los mas grandes de todos (25nm), están por debajo del limite de resolución pero puedo observarlos por microscopia de fluorescencia porque emiten luz. Esta constituido por 13 protofilamentos que interactúan en forma lateral constituyendo los microtúbulos. Estos son muy importantes porque constituyen lo que son cilios y flagelos (pueden ser moviles o no), otras de las funcione que cumplen es dar la geolocalizacion o la citolocalizacion para que una organela este ubicada correctamente en el entorno de la célula. La función general seria el transporte y localización intracelular, y a su vez vamos a tener los cilios que pueden ser moviles o no (van a ser excelentes mecanoreceptores) y flagelos que serán estructuras móviles.
· Filamentos intermedios: tamaño de 10nm y están constituidos por una familia de proteínas. Tienen una estructura particular se arreglan en fibras de 8 subunidades o protofilamentos. Tienen como finalidad la resistencia mecánica. 
Estos tres tipos de filamentos están en todas las células eucarionte y entre ellos van a tener una dinámica mecánica-funcional que lo que va a permitir es que una célula tenga forma y cumpla su función. 
En todos los casos de los filamentos se produce una polimerización de las subunidades que terminan formando esas estructuras filamentosas. Las subunidades se unen en un polímero de manera no-covalente lo que le confiere un dinamismo a los filamentos. En todos los casos se va a dar que el tipo de ensamblaje es de forma helicoidal, esta formación de hélice le va a conferir a los filamentos características de como es su dinámica de polimerización y despolarización, porque al ensamblarse de esta manera vamos a ver que se van a dar diferentes características desde el punto de visa termodinámico y desde el punto de vista fisicoquímico en el ensamblaje. 
En el caso de la actina y la tubulina son estructuras globulares en las cuales se van a polimerizar de forma helicoidal y van a terminar dando en el caso de la actina microfilamentos y en el caso de la tubulina se van a enzamblar dimeros de alfa y beta tubulina en forma helicoidal y van a formar los microtúbulos. Son filamentos con polaridad. (ATP/GTP)
En el caso de los filamentos intermedios lo que vamos a tener unas proteínas que tienen puntas globulares y un dominio central fibrilar (proteína fibrosa globular), se van a enrrollar dos subunidades donde va a quedar un amino terminal y un carboxi terminal, pero después estos dos dimeros se van a juntar con otros dos dimeros, de ambos lados queda un amino terminal y por lo tanto queda la misma polaridad en los dos lados de los filamentos intermedios. (son NTP)
-en el caso de los microfilamentos de actina esos dos protofilamentos son flexibles pueden girar sobre si mismos
- en el caso de los microtúbulos no son estructuras flexibles
- los filamentos por tener la forma de red por el orden de los 8 protofilamentos la estructura que va a dar es como si tuviéramos un cable, la unión y el desplazamiento que tiene le va a conferir una gran funcionalidad estructural y mecánica, se pueden doblar pero no se pueden romper. 
Microfilamentos y microtúbulos: por la polimerizacion cabeza cola de la actina y la tubulina va a hacer que los filamentos tengan polaridad y a su vez son capaz de unir nucleótidos trifosfato, en el caso de la actina unirá a ATP y la tubulina unira a GTP. 
La presencia de ATP o ADP en el microfilamento de actina le va a conferir particularidades desde el punto de vista de la polimerización, pero no es necesaria la hidrolisis de ATP para poder polimerizar. Lo mismo ocurre con los microtúbulo con su GTP que no es necesaria su hidrolisis para poder prolimerizar. 
El ATP y GTP le va a conferir desde el punto de vista espacial como están ordenados los microfilamentos y microtúbulos. Utilizan estos nucleótidos trifosfato para los camios conformacionales que favorecen la prolimerizacion.
Control sobre el proceso de polimerización-despolimerizacion: 
En un polímero lineal se le une una subunidad, lo que esta dado por un equilibrio quimico, por lo tanto la unión del monómero al polímero va a estar dado por una constante que se va a llamar Kon y a su vez la subunidad del polímero podrá librearse, despolimerizarse, por una constante que será Koff. Entonces tenemos un clásico equilibrio quimico donde tenemos dos sustratos, como es el polímero y la subunidad (actina o tubulina) y un polímero resultante con su constante de equilibrio. 
Entonces para que una subunidad polimerice va a depender tanto de la constante de polimerización como de la cantidad de subunidades que tenga (actina o tubulina que tenga), la velocidad de polimerización va a depender de los dos mismos factores. La velocidad de despolimerización o acortamiento va a depender de la constante que llamamos Koff y esto es independiente de la cantidad de subunidades libres que hallan en el medio. 
Entonces la velocidad de despolimerización es siempre de la misma, a diferencia que la velocidad de crecimiento que va a depende de la variable de concentracion de subunidades que hayan en el medio. Si un filamento se alarga es porque la velocidad de crecimiento es mayor que la de acortamiento, y si el filamento se acorta será al reves. 
El factor determinante que va a hacer que un filamento se acorte o alargue será la concentracion de monómero que tengamos en el medio (actina o tubulina). Entonces variando la concentración de un monómero para polimerizar podre variar el crecimiento. 
Voy a tener una condición en donde el filamento va extendiéndose, entonces en el estado estacionario el momento en el cual los filamentos de actina se mantienen en tamaño igual es el momento en el cual no estamos en equilibrio sino que esta en el estado estacionario, donde la velocidad de polimerización es exactamente igual que la velocidad de despolimerización. Es donde voy a tener una concentración particular donde estas velocidades se igualan, esa concentraciónse denomina concentración critica. 
[Cc]=Koff/Kon
En la concentración critica el filamento se mantiene estacionario no se alaga ni se acorta. Tambien de esta concentración surge que si el filamento no se alarga ni se acorta y la célula deja disponible una mayor concentración de monómero respecto de la concentración critica la velocidad de polimerización será mayor que la despolimerización. Pero si la célula retira monómeros del medio ósea baja la concentración, la constante de despolimerización será mayor que la de polimerización haciendo que el filamento se acorte, este es el principio que va a tener la célula para poder controlar la polimerización, no hay enzimas que controlen esto aunque si hay algunas proteínas que lo regulen. 
La polimerizacion es un fenómeno espontaneo. 
Estructura helicoidal: La presencia de nuevas interacciones entre los monómeros hace que los monómeros que se vayan agregando ahora sean mas favorables desde el punto de vista termodinámico. La unión de los primeros 3 monomeros es lenta y a partir del cuarto el ΔG disminuye y las uniones se van a producir mucho mas rápido (por las interacciones nuevas que establece el 4to monómero con el 2do produciendo 4interacciones totales). Entonces el núcleo mínimo que serian los 3primeros monómeros es lento porque termodinámicamente es menos favorable, a partir del 4to la velocidad se hace mucho mas rápida. El núcleo mínimo en el caso de la actina se tienen que unir 3 monomero y en el caso de la tubulina se tiene que formar el primer anillo que forma los 13 protofilamentos, ese anillo tarda pero una vez que se formo aumenta mucho la velocidad. 
La célula tiene la capacidad de regular la nucleación que va a determinar la velocidad de polimerización y donde se va a formar el filamento o microtúbulo. Es el fenómeno cuando por ejemplo se genera un núcleo mínimo en la precipitación y eso acelera rápidamente el fenómeno de cristalizcion y que precipite todo. Esto es un parámetro modificable. 
Entonces los dos parámetros fundamentales en el control de la polimerización son la nucleación y la velocidad de polimerizacon regulada por la concentración de monómeros en el medio. 
Desde el punto de vista etructural la actina G se va a unir en dos protofilamentos que se van a enrrollar entre si en forma dextrógira y van a tener una molécula de ATP en el centro. Esta ATP tiene que ver en la polimerización pero no por la energía que liberen ya que la polimerización es espontanea. 
En la célula encontramos α, β, γ actina, cuando hablamos de actina-G son los monómeros y cuando hablamos de actina-F son los filamentos. 
En el caso de los microtúbulos se van a unir dimeros entre α y β tubulina se encuentra GTP que no se hidroliza nunca, en la β tubulina tambien hay GTP que puede ser hidrolizado. 
Los monómeros solo cuando están polimerizados pueden hidrolizar los nucleótidos trifosfatos. 
Los filamentos de actina y los microtúbulos tienen polaridas, esto quiere decir que tenemos diferentes extremos, cada uno de esos extremos son diferentes y desde el punto de vista de la polimerización tambien va a tener características diferentes porque no va a ser lo mismo que un monómero se incorpore por un extremo o por el otro. Tanto los filamentos de actina como los microtúbulos se le va a denominar que tiene un extremo “mas” y un extremo “menos”, justamente en esos dos extremos no va a ser lo mismo que le entre un monómero en un extremo mas que en un extremo menos. La velocidad de polimerimerizacion del extremo mas es mucho mayor que la velocidad de polimerización del extremo menos, esto es importante porque le va a dar una polaridad de polimerización, es decir, el filamento no va a crecer para los dos lados, sino que va a tener mas tendencia a crecer por un lado y a acortarse por el otro. Si uno una proteína al extremo menos donde bloquea la despolimerización, necesitara una concentración critica de 0,1uM. Pero si agregamos la proteína bloquedora al extremo mas la concentración critica deberá ser 0,6uM, esto nos esta demostrando que la concentración critica del extremo mas es mucho menor que la concentración critica del extremo menos. 
Tanto actina como tubulina pueden unir nucleótidos trifosfasto la actina puede estar como actina ATP o actina ADP, igual que la tubulina pero con GTP/GDP. Cuando tengo un monómero con GDP (tubulina) o ADP (actina) tiene menor afinidad por polimerizarse, es decir, que los monómeros para polimerizarse tienen que tener ATP en el caso de la actina y GTP en el caso de la tubulina. Entonces regular la cantidad o los nucleótidos trifosfatos que tengan los monómeros libres tambien es una norma de controlar la polimerización. 
Una de las causas por las cuales el extremo menos, además de su topología, es mas difícil que se genere una polimerización es porque el extremo menos generalmente es el extremo mas viejo y en vez de tener ATP (en actina) tiene ADP (lo mismo en tubulina pero con G). 
si comprendemos que el extremo menos tiene una concentración critica que es mayor que la del extremo mas, si logro una concentración de monómero libre que se encuentre entre la concentración critico del extremo menos y la concentración critica del extremo mas, tengo un fenómeno propio de los microfilamentos que se conoce como intercambio rotatorio, este es como si fuese una cinta transportadoras. Entonces si tengo una concentración critica menor que la del extremo menos quiere decir que hay menor concentración de monómeros que la requerida para mantener el estado estacionario en el extremo menos, entonces el extremo menos se va a acortar. Pero como la concentración de monómero libre es mayor a la concentración critica del extremo mas, entonces el extremo mas no se va a acortar sino que va a crecer, entonces da una sensación de que el extremo mas se va a alargar mientras que el extremo menos se va a acortar.
Entonces este acortamiento por un lado y alargamiento del otro es como si se fuese desplazando espacialmente.
Inestabilidad dinámica: se da principalmente en los microtúbulos, lo que va a pasar en los microtúbulos, el extremo menos generalmente en las células esta protegido, esta dentro de una estructura en la cual no permite que se despolimerice. La inestabilidad dinámica involucra al extremo mas. Cuando los monómeros se incorporan al filamento se favorece a hidrolisis en este caso de microtúbulos el GTP a GDP, entonces en el extremo mas se va a ir polimerizando, se unen monómeros con GTP que se va a hidrolizar a GDP cuando se una. Cuando el monómero de la punta tiene GTP tiene una concentración critica determinada y si tiene GDP va a tener otra concentración critica. 
En los microtúbulos la concentración de monómeros libres esta muy cercana a la concentración critica cuando en la punta del extremo tenemos un monómero con GTP, va a ir creciendo a una velocidad, pero también ese filamento va hidrolizando GTP. Cuando el monómero de la punta se hidrolice de GTP a GDP cambia rápidamente la concentración critica del extremo mas, entonces ahora la concentración de monómero libre esta por debajo de la nueva concentración critica que tiene el filamento. Si o tengo una concentración critica cerca de la velocidad de polimeriacion del extremo mas del microtúbulo cuando tiene GTP lo que va a pasar que va a crecer todo el tiempo, ahora cuando la velocidad de hidrolisis alcanza el extremo mas, la concentración critica del extremo mas es mucho mayor que la concentración de monómero libre que hay entonces la velocidad de despolimerización va a ser mayor que la de polimerización y lo que va a pasar es que se va a comenzar a acortar, hasta el momento en el cual se vuelve a incorporar de alguna manera un monómero de tubulia que tiene GTP y devuelta tenemos una concentración critica del extemo mas que la concentración de monómero libre y denuevo va a ir creciendo el filamento, esto sucede todo el tiempo, es un proceso que se denomina catástrofe-rescate, el microtuulo crece y descree todo el tiempo. Este fenómeno le da plasticidad y dinámica los microtúbulos y esotiene importancia en la división celular y en el establecimiento de la memoria. 
Entonces la célula va a tener 4 parametros que puede modificar para que se modifique la polimerización de microtuulo o microfilamentos que son la nucleación, la concentración libre de monomero que si esta por encima de la concentración critica polimerizara o despolimerizara, la polaridad de polimerización un filamento de actina no va a polimerizar para los dos lados iguales sino que polimeriza para el extremo mas, y por ultimo la proporción de ATP/ADP y GTP/GDP. 
Filamentos intermedios: son estructuras que van a formar fibras con altísima resistencia y una gran capacidad de deformación. Constituidos por una familia de proteínas (diapo)
Citoesqueleto como punto de ataque: como el citoesqueleto es muy similar entre los mamíferos, hay diferentes microorganismos que desarrollan toxinas para poder defenderse o destruir este citoesqueleto. Una de ellas es la trunculina que lo genera un organismo marino, y esta toxina se une a los monómeros de actina es impide su polimerización. Otro ejemplo es la faloidina que se produce la amanita phalloides, esta toxina se une a la F-actina es impide la despolimerización (tambien produce α-amantinina que inhibe la RNApolI). Citocalasina, produida por una bacteria, esta bloquea el extremo mas e impide la polimerización por este extremo, dejando que se despolimerice, la célula pierde morfología en todos los casos y es algo mortal. 
Taxol, este se une a los microtúbulos estabiliandolos lo que impide muchas funciones y entre ellos la división celular (se usa para tratar el cancer).
Como estudiar el citoesqueleto: se realiza por microscopia de fluorescencia con fluorocromos. Por ejemplo si quiero ver lo que genera la faloidina que se une la actina polimerizada, esta faloidina tambien se une al FITC que es un fluorocromo el cual tiene selectividad, al microscopio de fluorescencia voy a poder observar donde se encuentra esta toxina, tambien puedo evidenciar solo los filamentos de actina. Aunque la faloidina cuando la aplique me va a generar células no viables por ser una toxina, se usa en células fijadas y polimerizadas. Si quiero ver los filamentos de actina en células vivas puedo aplicar la estrategia de usar un plásmido con GFP donde voy a agregar mi proteína de interés, generando una proteína quimérica la cual se va a traducir y va a generar fluorescencia en las células vivas, entonces se le puede insertar el gen de actina y terminamos teniendo la actina con fluorescencia. Esto tiene un inconveniente que vamos a ver la actina G y la F y a aveces las imágenes no se ven del todo bien. Por otro lado se encontró otro péptido que se puede sintetisar unido a la proteína fluorescente GFP que va a tener afinidad por unirse a la actina polimerizada, ahora no voy a ver toda la actina sino que vemos la polimerizada. Y ahora si se puede ver la actina polimerizada en un cultivo celular in vivo. 
CUADRITO DIAPO
Citoesqueleto II
Como es que la célula puede modular al citoesqueleto para que pueda tener diferentes arreglos:
La unión lateral: en las células pueden existir proteínas que se unan lateralmente tanto a los microtúbulos y a los microfilamentos, estas tambien van a gobernar de algúna manera lo que pasa con el citoesqueleto. 
El control de los 5 eventos vistos hasta aca, que son de los cuales depende la estructura de los microtúbulos y filamentos de actina, lo tienen las proteínas accesorias. 
1. Regulación por nucleación: 
En el caso de la formación de los microtúbulos existe un complejo proteico que se llama γTURC o complejo anular de la γtubulina. En lugar de tener α y β tubulina que es el complejo que se debe polimerizar para poder tener el microtúbulo, tenemos γ tubulina que junto con un conjunto de proteínas accesorias forman como un capuchon necesario o ese núcleo mínimo a partir del cual se genera la polimerización. No tenemos que esperar que se forme ese anillo de 13 subunidades para que ocurra la polimerización, y a su vez podemos controlar donde va a estar localizado el extremo menos del microtúbulo. Ese complejo γTURC esta incluido dentro de lo que se llama centro organizador de los microtúbulos (MTOC) o cuerpo basal, dependiendo sea el caso. El MTOC denominado centrosoma en el centro tiene los centriolos. Los centriolos son estructuras importantes que se dividen y son necesaria para la segregación de los cromosomas durante la división celular, están incluidos dentro de una matriz que se llama matriz de material pericentriolar, es decir, proteínas y en esa esfera sobre la superficie de esa esfera es donde se va a localizar el complejo γTURC, es a partir del cual se van a polimerizar los microtuulos. Entonces a partir de este centrosoma es que se van a producir los microtúbulos por el extremo mas. 
Los centriolos tambien están constituidos por microtúbulos, particularmente por 3 microtubulos fusionados entre si. Por or el fenómeno de polimerización y despolimerización el centrosoma se mueve por la célula y que se termine localizando en el centro de esta, entonces de esa manera los microtúbulos van a representar el gps intracelular, para que después las diferentes organelas estén localizadas y posicionadas en su lugar. 
Pero no siempre el centro organizador de los microtúbulos se encuentra próximo al centro de la célula. En los cilios los centrosomas se encuentran en la superficie de la célula generando esas extensiones. 
Nucleación en los microfilamntos: por un lado vamos a tener las proteínas ARP que van a favorecer la nucleación y la ramificación, y después vamos a tener las forminas que generan un proceso de nucleación y favorecen la formación de filamentos independientes. 
Generalmente las proteínas que componen el complejo de la nuclacion son las ARP2 y la ARP3, y comparados con la actina estructuralmente tienen una similitud del 45%. Cuando se forme el complejo ARP2/3 lo que va a estar otorgando es un lugar similar a la existencia de un núcleo mínimo de actina, entonces a través de un complejo entre dos proteínas que pueden estar modulados o activados por acciones de diferentes factores de activación, van a generar el núcleo mínimo que le va a conferir esa estructura para que la actina polimerice rápidamente. Además la proteína ARP2/3 va a permitir la ramificación, porque esta torga el simil núcleo mínimo para que ocurra la polimerización y a su vez puede interactuar en forma lateral con el filamento de actina generando un nuevo sitio donde se va a favorecer la nucleación y va a terminar generando esta estructura ramificada de actina en forma de redes, donde van a estar separada por 70º formando la red. Esto va a terminar generando etructuras que le van a conferir al citoplasma de la célula una estructura de gel, la cual es muy importante para fenómenos como la quimiotaxis. 
Las forminas van a ir favoreciendo la nucleación y van a ir desplazándose favoreciendo la incorporación de monómeros al filamento. La formina no se queda en el extremo menos sino que se va deslizando dejando el extremo menos libre. 
2. Concentración disponible: la polimerización es un fenómeno que ocurre espontáneamente, entonces si yo tengo monómeros libres de una determinada citoesqueleto que puede ser la actina, va a polimerizar hasta encontrar ese momento o estado estacionario, en el cual el filamento se mantiene constante. O si yo voy aumentando la concentración por encima de la cncentracion critica los monómeros se van a ir incorporando al filamento hasta el momento en el cual la concentración del monómero libre alcance la concentración critica. Si la célula deja monómeros libres por encima de la concentración critica va a favorecer la polimerización del citoesqueleto, si tiene la capacidad de disminuir la concentración disponible de monómeros el filamento tiende a despolimerizar, entonces la célula puede jugar con eso de aumentar o disminuir la concentración. 
Microfilamentos: La célula tiene una gran cantidad de actina dentro de ella mucho mayor a la concentración critica, y de todas formala célula no polimeriza y queda rigida por esos monómeros libres, esto se debe a que hay una proteína que se llama timosina. La timosina se une a la actina mol a mol bloqueando los sitios de unión de este monómero, esta proteína no permite la asociación, la hidrolisis de ATP ni el intercambio. Cuando la célula necesita que los monómeros de actina estén disponibles para polimerizar se une la profilina a un extremo de la actina, permitendo que solo quede la cara de la actina que se va a unir al extremo mas, tambien favorece que hidrolice de ADP a ATP. Entonces la profilina se une a la cara opuesta, impidiendo la nucleación espontanea, generando una polaridad de unión (para que la actina se una al extremo mas), compite a su vez con la timosina y tambien favorece el intercambio de ATP/ADP. Esta proteína profilina esta regulada por fosforilación y por unión a fosfatidilinositol. 
El complejo de formina posee unos “bigotes” llamados bigotes de formina que van a unir profilina y la profilina va a unir actina, todo este complejo va a favorecer mucho la polimerización ya que generan el centro de nucleación, al concentrar la actina en la profilina genera un aumento muy grande de la concentración disponible y tambien la profilina genera que la actina solo prolimerice por el extremo mas . entonces este complejo va a desencadenar la polimeriacion de actina por el extremo mas. 
Cuando llegue un estimulo y active la profilina va a unirse a la actina y va a favorecer la polimerización y esta polimerización va a ser muy violenta ya que la concentacion de actina en la célula es 200 veces mas que la concentración critica, por lo tanto la polimerización será algo muy rápido para dar una respuesta rápida.
Microtubulos: tenemos una proteína que se llama estatmina la cual tiene una disposición de alfa hélice y esta es capas de secuestrar dos monómeros de β tubulina y dos monómeros de α tubulina, lo que va a hacer al secuestrar las subunidades es regular la polimerización, tambien puede cambiar la afinidad por estos monómeros a través de la fosforilación, a su vez, tiene la capacidad de favorecer la inestabilidad dinámica (catástrofe-rescate), esta estatmina va a permitir que la concentración de mnomero libre este muy próxima a la concentración critica del extremo mas cuando tiene GTP. 
Si no estaría presente la estatmina habría una gran cantidad de subunidades de β y α tubulina libre con lo cual esa inestabilidad dinámica dada por ese equilibrio por catástrofe y rescate no ocurriría porque la polimerización es muy rápida por la concentración que hay, entonces nunca se alcance a hidrolizar el GTP de la subunidad del extremo mas, entonces este microtúbulo crece todo el tiempo. 
Cuando se noquea el gen de estatmina en las amígdalas los ratones tienen perdida de la evaluación del riesgo, perdida del comportamiento maternal y aumento del comportamiento social. 
3. Polaridad polimerización: hay células que se unen a los diferentes extremos bloqueándolos. 
Microfilamentos: la ARP2/3 y la tropomodulina pueden bloquear los extremos menos de los microfilamentos de actina de esa manera generar un filamento estable que no despolimerice desde el extremo menos. Del extremo mas hay una proteína que lo bloquea llamado Cap Z, cuando se bloquea este extremo y da filamentos de actina extremadamente estables y filamentos que no van a despolimerizarse tan fácilmente. Por ejemplo ocurre en el sarcómero del musculo. 
Microtúbulos: tenemos proteína que se unen al extremo mas las cuales son MAP, son proteínas asociadas al microtúbulo, cuando se unen al extremo mas estabilizan el extremo mas e impiden que ocurra el fenómeno de catástrofe, porque si esta estabilizado el extremo mas por mas que se hidrolice GTP no se desarma el microtubulo. En el caso de proteínas de uniones laterales como puede ser la kinesina 13 (proteína motora), se une al filamento de forma lateral, tracciona el filamento desde el extremo mas, y esa tracción hace que se despolimerice rápidamente. Con esta ultima tamien le confiere inestabilidad y es otro mecanismo por el cual se regula la inestabilidad dinámica de los microtúbulos, entonces la inestabilidad dinámica no solo depende de la disponibilidad de monómeros de tubulina sino que tambien tengo proteínas accesorias que favorecen e impiden ese tipo de estructura. 
4. Uniones laterales: estas uniones van a estabilizar o desestabilizar los filamentos, vamos a tener proteínas que van a unirse y van a estabilizar al filamento formando estructuras complejas, que van a repercutir en la morfología y en la diferenciación celular y otras estructuras dinámicas en las cuales se va a desestabilizar los filamentos porque necesitamos el intercambio 
Microtúbulos: de la unión lateral tenemos la catanina, la cual requiere el uso de ATP, provocan cortes en los microtúbulos y esos cortes exponen el extremo menos y al exponer ese extremo menos se despolimeriza rápidamente el microtúbulo y acorta rápidamente, lo que a va generar una tensión que va a favorecer la migración de los cromosomas durante la mitosis por ejemplo.
MAP pueden ser uniones proximas al extremo mas o uniones laterales lo que van a hacer estas proteínas es unir a los microtúbulos, tenemos la MAP2 que lo que hace es unir lateralmente diferente microtúbulos o la tau que va a generar un impedimento esterico para que se separen de determinada manera la presencia de diferentes microtúbulos.
La proteína tau es importante desde el punto de vista nervioso, por un mal plegamiento termina generando diferentes patologías como parkinson. 
Microfilmentos: la proteína de unión lateral es la gelsolina se activa por calcio y lo que hace es unirse a la actina, cuando la actina o los filamentos de actina exponen un surco o una hendidura se une ahí y por un impedimento esterico el citoesqueleto de actina se corta y al exponer un extremo menos hace que ese extremo se acorte mas rápidamente por tener dos extremo menos en lugar de uno. 
Tropomiosina es un dimero que se va a unir a 7 subunidades de un protofilamento y se va a colocar justo en el sitio de unión donde se une la miosina (proteína motora), al unirse ahí vamos a tener un impedimento a nivel de la contracción. La tropomiosina a su vez esta trabajando con un complejo de troponina son 3 proteina I, C, T y cuando hay liberación de calcio una de las troponinas toma el calcio produce un cambio conformacional, hace que la tropomisina se desplase de esa posición del filamento de actina, exponiendo nuevamente el sitio de unión de la miosina permitiendo la contracción muscular. 
Cofilina es la que se une a los filamentos de actina sobre todo los filamentos que tienen ADP y geera una torsion que hace que termine despolimerizándose y generando la depolimerizacion de ese filamento de actina.
Proteínas de entrecruzamiento: vimos que el citoesqueleto de actina podía arreglarse en diferentes estructuras que iban desde redes, filamentos, e incluso todo ese arreglo se podía presentar en forma simultanea dentro de una célula. Los arreglos que se presenten en toda la célula simultáneamente pueden ser fibras de estrés que son haces paralelos que van a ir en diferentes sentidos, formación de redes y podemos tener tambien la formación de haces paralelos muy juntos (filopondio). El arreglo en todos los casos va a depender de la presencia de proteínas de unión lateral que se denominan de entrecruzamiento. 
Tenemos la fimbrina, alfa-actinina, espectrina filamina estas proteínas tienen la particularidad que tienen un dominio de unión a actina y por ejemplo en la fimbrina los sitios de unión están extremadamente próximos, cuando la actina se una a esos dos sitios de unión que tiene la fimbrina van a estar muy cerca y va a generar el arreglo paralelo de haces. Si tenemos la filamina los sitios de unión se encuentran en los extremos y están separados por un dominio muy largo y flexile, cuando se una a cada uno de esos dominios un filamento de actina, como es flexible va a permitir arreglos en forma de redes. 
Entonces junto con las proteínas de nucleación ypuedo hacer que los filamentos de actina terminen formando una estructura de haces rígidas o que formen una estructura ramificada flexible y que formen gel. 
Con la fimbrina por dejar un espacio pequeño entre los microfilamentos que se unen al dominio generando haces impide que lleguen hasta allí las proteínas motoras generando un arreglo de haces paralelos no contratil, esto va a generar la microvellosidad. La alfa actinina como es un dimero deja una mayor distancia entre los haces paralelos donde si se permite el ingreso de proteína motora lo que genera haces paralelos contráctiles
Algunos microorganismos usan estos sistemas. Donde pueden tocar diferentes proteínas secuestrandolas y exarcervar la polimerización violentamente. 
Proteínas motoras: 
Microfilamentos: tenemos la miosina que esta involucrada en la contracción muscular
Microtúbulos: tenemos a las quinesinas y dineínas
Básicamente estas proteínas van a tener una cabeza el cual es el dominio motor de la proteína donde se va a producir la incorporación de ATP y la hidrolisis de ATP va a llevar a un cambio conformacional y de afinidad. Termina generando es fuerza mecánica, esa energia cinética a partir de la energía quimica contenida en la molécula de ATP. Tambien tiene una cola que va a determinar que va a transportar, cual va a ser la carga que va a tener esa poteina motora, es decir, le va a conferir especificidad a esa proteína motora 
Miosina: tiene un dominio amino terminar globular, el cual va a hacer la cabeza, la miosina tipo 2 tiene cadenas livianas unidas a esa cadenas pesadas y esas cadenas livianas van a estar relacionadas con el control de la miosina. Tine un dominio fribilar muy largo que va a representar la cola y va a determinar la carga. En el caso de la miosina 2 uno de los arreglos clásicos es que justamente la cola fribilar interactue con otro dominio fribilar de una cabeza de miosina haciendo que quede este tipo de arreglos una zona desnuda del domino fribilar y una zona de cabezas que va a tratar de traccionar en sentidos contrarios, esto en el sarcómero es lo que genera la contracción muscular. Casi todas las miosinas se desplazan desde el extremo menos hacia el extremo mas. La miosina 1 como no tiene una cola fribilar tan larga va a cumplir la función de organización intracelular, es la que puede entrar a los arreglos de haces paralelas no contráctiles, la miosina interacciona con la membrana desplazándose por la actina y como la miosina esta sobre la membrana plasmática va a generar el movimiento de la microvellosidad. La miosina de tipo V va a estar relacionada con el transportede organelas y vesículas. 
Dineínas: se desplazan hacia el extremo menos, se agrupan en dos tipos las dineínas citoplasmáticas que son homodimeros son poteinas motoras y las axonemales que son particulares porque van a estar en el axonema, es decir, en la parte citosólica o interna de lo que vendrían a ser los flagelos y los cilios. 
Quinesinas: generalmente se desplazan (la gran mayoría porque hay 45 quinesinas en el humano) por los microtúbulos pero en sentido al extremo mas, pero algunas como la quinesina 14 se desplaza hacia el extremo menos. La quinesina 13 no une un sustrato determinado sino que se une al microtúbulo, y genera tracción haciendo que se curven los microtubulos favoreciendo la catastrofe en la inestabilidad dinámica. La quinesina 5 interactuan entre si y hacen un desplazamiento bipolar en los microtúbulos (importante en división celular) generando un desplazamiento de dos microtúbulos entre si. La quinesina 3 transporte de organelas igual que la 1 pero se le agrega transporte de vesículas a esta ultima. 
La quinesina se parece bastante a la miosina, posee ese dominio de unión (cabeza) que va a generar la conversión de enrgia química en enrgia cinética. 
Como una proteína motora convierte energía química en energía cinética: va a estar dado principalmente por dos cuestiones, primero que va a haber hidrolisis de ATP y esta energía del ATP es necesario para que ocurra un cambio conformacional que genere el cambio justamente de la proteína y de esa manera generar la tracción y a su vez va haber un cambio de afinidad. Por ejemplo podemos ver a la miosina como proteina motora se va a basar en la hidrolisis de ATP en ADP, lo que genera un cambio conformacional y de afinidad (estos dos son parámetros determinan que la miosina se comporte como tal). 
Ese cambio de conformación y de afinidad va a estar dado por un ciclo de nucleótido trifosfato, o un ciclo del ATP. Vamos a tener casos en que la miosina no tenga unido ningún nucleótido, incorpora ATP el cual se hidrolisa eliminando el fosfato inorganico del ATP, y el ADP va a ser intercambiado/expulsado paa que ingrese nuevamente el ATP. Ese es el ciclo que se da y determina que la miosina genera un desplazamiento o energía cinética. 
En la primer etapa (unión): cuando no hay ATP unido a la miosina, la miosina se encuentra unida muy fuertemente al filamento de actina, este paso se conoce como de unión o rigor. (rigor motise, se da en los cadáveres que es el endurecimiento de los músculos, esa tensión)
Etapa 2 (liberación): ingresa ATP a la miosina, cuando este ingresa ocurre un cambio de afinidad, es decir, ya la miosina no tiene afinidad por la actina, lo primero que hace se separa de la actina. 
Etapa 3 (movimiento): hay una hidrolisis la cual genera un cambio conformacional, pasa de estar la cabeza de miosina de una posición a una posición como mas adelantes (se desplaza). También hay un cambio de afinidad, aumenta la afinidad por la actina, la miosina se une a la actina. En ese momento que la miosina se vuelve a unir a la actina se favorece la liberación del fosfato. 
Etapa 4 (generación de fuerza): Esa liberación de fosfato genera un gran cambio de afinidad y ahora la miosina tiene una gran afinidad por la actina, en ese momento en que se une a la actina muy fuerte mente se produce la liberación del ADP, y esa liberacion vuelve a producir un cambio conformacional que hace que retorne la cabeza a la posición original. Ese cambio de conformación genera una traccion sobre el filamento de actina que produce el desplazamiento. Una vez terminado vuelve a comenzar el ciclo. 
La mayor parte el tiempo la miosina se encuentra separada de la actina y hace que la contracción sea mucho mas rápida con respecto por ejemplo a la dineína o kinesina. 
En el caso d la kinesina, esta nunca se separa como dimero del microtúbulo y hace que la contracción sea con menor energía y mas lenta, pero garantiza que nunca se va a separar del microtúbulo, la unión de ATP no produce un cambio de afinidad y un cambio de unión sino que las dos cabezas van alternando y se van moviendo. El ATP favorece la unión, nunca queda libre la kinesina y es una migración coordinada. 
Entonces la miosina es un 5-10% mas rápida y la quinesina es mas lento pero constante. 
Funciones del citoesqueleto en la fisiologia celular: 
Las proteínas motoras y del citoesqueleto de los microtúbulos es que tienen la capacidad de ordenar las organelas y las vesículas dentro de la célula, habíamos dicho que el centro organizador de los microtubulos tendia posicionarse próximo a núcleo eso termina dando un posicionamiento intracelular a las diferentes organelas. El RE tiene unido o esta interactuando con quinesinas, mientras que el Golgi esta interactuando con dineínas.
Entonces las dineínas se desplazan hacia el extremo menos, el cual esta cerca del centro organizador de los microtubulos, con lo cual el Golgi debería estar mas próximo a la membrana nuclear al núcleo, mientras que el retículo debería estar mas alejado del centro organizador de los microtubulos. 
Si la quinesina se desplaza hacia el extremo mas el RE debería estar alejado del núcleo, mientras que el Golgi debería estar cerca del núcleo porque esta unido a dineínas. Sin embargo cuando vemos una representación esquemática de las células, se observa que el Golgi esta mas alejado del núcleo y el RE esta mas próximo, esto es porque los esquemas están bastante equivocadosya que cuando se realizan microscopias con macadores fluorescentes se puede observar el Golgi muy próximo al núcleo y el RE mas disperso en el citoplasma.
Si utilizamos colchicina se puede observar que el aparato de Golgi pasa de estar muy próximo al nucleo a estar disperso con sus vesiculas por todo el citoplasma por la modificación causada en los microtubulos. En el Golgi no solo esta presente los microtubulos y las dineínas, sino que esas dineínas se unen a los complejos y tienen parte de espectria que es una proteína de unión al citoesqueleto de actina. 
El melanosito puede exportar y direcccioar los granulos de melamina hacia las células (queratomiositos) justamente por la presencia de miosina V, la cual se desplazaría hacia el extremo mas y libera de alguna manera y las transmite al resto de las células que conforman la piel. 
Una proteína motora a través de los filamentos de actina, en este caso tiene formina en el extremo mas, esta miosina tomaría a través de una proteína accesoria como es She2, une RNAm, entonces no solo voy a traducir una proteína en el citosol sino que a través de estas proteínas puedo direccionar donde quiero que ocurra la traducción. 
Un tipo de estructura especializada donde tenemos miosina y actina donde tenemos el saromero, tenemos la tropomodulina donde bloquea los extremos de la actina junto con la Cap Z, hace que el filamento de actina este extremadamente estable, eso esta sobre el disco Z. entonces cuando la miosina tracciona hacia el extremo mas, hacia la Cap Z lo que hacen es desplzar a la atina, la cual se junta hacia el centro y se produce la contracción del sarcómero. Se regula por calcio.
Cillios y flagelos: existen otros tipos de arreglos de microtubulos que van a determinar otras estructuras, por ejemplo puede formarse un anillo de 13 y fusionarse con un anillo de 10 y forma un doblete, esta estructura esta en los cillio y flagelos. Este triple anillo forma parte de los centriolo o tambien de los cuerpos basales a través de los cuales se desarrollan los cillios y los flagelos. 
El flagelo es un estructura motora que esta constituido por 9 de esas estructuras de doblrete de actina y a su vez tienen en el centro dos singuletes de microtubulos. Toda esa estructura que estaría presente en el axonema del microtúbulo, para que en ese flagelo genere energía cinética lo que necesito es que este tambien presente la dineína, esa dineína lo que va a hacer a través de movimiento de desplazamientos entre los dobletes genera esa curvatura de doblete que permite por ejemplo el movimiento de la cola de los espermatozoides, que es ni mas ni menos una estructura de tipo flagelar. 
La diferencia ente un cillio y un flagelo es el tamaño, los flagelos son mayores a 10um y los cilios son un poco mas cortos.
Los cillios pueden haber casos en los que se altere es la proporcion de 9+2 y a su vez puede ser que tengan dineínas o que no tengan dineínas. Los cilios que no tienen dineínas no poseen movilidad y pueden tener el arreglo 9+2. Cilios con 9+0 que no tiene dineína se conoce como cillio primario y es un cilio que es un sensor mecanoquimico, sensa movimientos y produce una respuesta química. Cillios 9+0 moviles son los cilios nodales que si se modifican o se alteran los órganos se disponen de manera opuesta. 
Fenómeno de quimiotaxis: es el desplazamiento de una célula defensiva sobre una matriz solida. Las célula esta generando uniones focales que son uniones que dependen de citoequeleto de actina, es una unión de tipo célula-matriz, la célula lo que primero genera es un lamelipodio que es como una extensión de la membrana, y esa extensión de la membrana posteriormente deberá generar un nuevo contacto focal y ese contacto focal generar fibras contráctiles que van a desplazar todo el contenido del citoplasma hacia adelante y a su vez van a tener que desarmar las uniones a la matriz viejas. El lamelipodio es un arreglo de citoesqueleto donde se produce el arreglo de estrcturas de redes y formación de gel, va a estar incorporada la proteína de nucleación ARP2/3 porque va a tener que generar esas estructuras ramificada, a su vez se involucra la filamina que favorece esas estructuras de red y se va a ir produciedo un desplazamiento, tambien aparece la profilina que va a ir incorporando en el extremo mas lo monómeros produciendo un desplazamiento, la cofilina y la cosilina van a ir degradando el extremo menos la parte posterior del arreglo de actina que lo que va a permitir es justamente como un desplazamiento hacia delante de esa estructura. Tenemos un intercambio rotatorio porque tenemos una despolimerización del extremo menos y una polimerización del extremo mas, genere el lamelipodio hacia adelnate.
Tambien tienen que haber una contracción la cual genera un desplazamiento de las organelas hacia adelante y eso depende de la formación de estructuras contractiles, tiene que aparecer fibras que puedan generar la interacción de la miosina con las fibras de actina y de esa manera generar el desplazamiento de las organelas y el desplazamiento en un sentido determinado. La proteína Rac va a favorecer la formación del lamelipodio mientras que la proteína Rho va a favorecer principalmente la formación de fibras y haces contráctiles. 
En el extremo director o el borde conductor de la célula en migración la célula va a tener que generar una formación de redes y haces que forman ese lamelipodio, mientras que en el borde posterior tiene que generar las estructuras fibrilares contráctiles para desplazar su contenido a partir de la unión c-c c-m, estamos hablando que la célula necesita de dos tipos de citoesqueletos dependiendo de la zona de la celula que estamos hablando, si es el borde posterior formara fibras de estrés o fibras contráctiles mientras que si es en el borde director tendrá que formar un lamelipodio. 
En el borde director lo que va aocurrir es principalmente la activación de la proteína Rac, la cual es una GTPasa monomérica, se va a tener que activar que va a activar una PI 3-quinasa, va a terminar generando PIP2 una molécula de señalización que va a impedir la formación de casquetes, porque no necesito un casquete en el extremo mas porque necesito que cresca el filameto. Se activan una serie de proteínas que se llaman WASp van a activar a ARP2/3 que es la de nucleación y ramificación, se activa una proteína PAK que inhibe a una kkinasa la cual fosforilaria a las cadenas livianas de la miosina 2 ue hace que se despliegue y se active, disminuyo la concentración de miosina porque no necesito la contracción en esta zona. 
Si vamos del otro lado la proteína que genera las fibras de estrés es la proteína Rho y tene que activar formina para favorecer la formación de haces, tambien a partir de la rho-quinasa que se ativa por rho va a inhibir una fosfatasa que le quita el fosfato a la cadena liviana de miosina y mantiene activa la miosina formando haces contactiles, se inhibe la cofilina porque no necesito desarmar filamentos. 
DIAPO
La célula no tiene ojos pero tiene que censar de alguna manera para poder detectar las bacterias, las bacterias producen una N-formilmetionina, y la célula tiene receptores para esa n-formilmetionina, cuando esta se detecta se activa tanto una proteína Gi(trimerica), esa activa PIP3-kinasa, que forma PIP3 y partir de esta se activa la proteína RAc en esta zona lo que se tiene que empezar a formar es el citoesqueleto para poder formar el lamelipodo. A su vez lo que se activa es la G12/13 que activa rho la cual lleva a la formación de haces contráctiles, rac inhibe a rho y rho inhibe a race en forma mutua, ennces cuando una esta activada en el orde director la otra se activa en el borde posterior. Pero rac y rho se están activando en el mismo lugar pero cuando hay PIP3 en el borde director se prioriza la activación de rac e inhibe a rho, en el borde posterior el PIP es degradado por una proteína PTEN que se encuentra localizada en el borde posterior de la célula y entonces no se produce la activación de rac y predomina la activación de rho.Uniones celulares
Las células eucariontes pueden adherirse unas con otras formando una estructura pluricelular organizada. 
Niveles de organización:
Nivel celular: son las células aisladas se pueden unir con células iguales que cumplen la misma función
Nivel tisular: las células iguales que se unen forman tejidos que pueden ser de 4 tipos epitelial, conectivo, muscular y nervioso. Las células en estos tejidos van a desempeñar cooperativamente una función común. 
Órgano: los tejidos se unen para formar un órgano 
Sistema: los órganos se unen para formar un sistema
Individuo: los diferentes sistemas unidos se unen para formar al individuo 
La matriz extra celular es la responsable de soportar las tensiones mecánicas.
En el tejido epitelial las células están muy juntas no hay espacios entre las células, esas uniones que generan son las uiiones intracelular tambien poseen unión a la MEC por uniones célula-matriz. 
Pricipales componentes de la MEC DIAPO.
Las células que secretan las proteínas de la MEC son los fibroblastos. 
Tipos de uniones: DIAPO
1- Las uniones de anclaje se definen como adhesiones intercelulares y célula-matriz que transmiten tensiones y son sostenidas por los filamentos del citoesqueleto. En este tipo de uniones vamos a tener involucrados los anclajes a filamentos intermedios y aquellas en las que este involucrados los filamentos de actina. 
Si la zona de anclaje es con filamentos de actina, vamos a tener dos tipos de uniones: Célula-celula (uniones adherentes) y uniones célula-matriz que son adhesión de célula matriz asociadas a actin. 
Si la la zona de anclaje es a filametos intermedios tambien vamos a tener uniones célula-celula (desmosomas) y célula-matriz donde este tipo de uniones se va a llamar hemidesmosomas.
2- uniones de oclusión: tambien se llaman estrechas en vertebrados y uniones septadas en invertebrados. sellan los espacios entre las células epiteliales constituyendo una barrera impermeable o selectivamente permeable. Estas uniones impiden que lo que esta en la cara apical pase a través de las uniones célula-celula a la cara basal. 
3- uniones formadoras de canales: en animales se llaman uniones de tipo gap y en vegetales se llaman plasmodemos. Generan conductos que comunican los citoplasmas de las células adyacentes 
4- uniones transmisoras de señal: permiten transmitir señales de célula a célula a través de sus membranas plasmáticas en las regiones de contacto célula-celula. Podemos tener las transmisoras de sinapsis química (sistema nervioso), sinapsis inmunológicas (sistema inmune) o contactos intracelulares de señalización transmembran ligando-receptor (delta-notch, etc.). las uniones de anclaje las oclusivas y las formadoras de canales, además de ejercer funciones estructurales, tambien pueden desempeñar funciones de señalización.
Todos estos tipos de señalización se dan por estas uniones transmisoras de señal, son espacios específicos en células que están muy diferenciadas y que permiten mantener un lugar donde se transmita un determinado tipo de señal. 
Disposición de las uniones celulares: DIAPO
Moléculas de adhesión celular (CAM): son proteínas transmembrana que presentan un dominio intracelular que esta unido al citoesqueleto y un dominio extracelular que esta unido a otras estructuras. Vamos a tener 4 tipos de CAM: las cadherinas, las familias de las inmunoglobulinas, las integrinas y las selectinas. Tienen un dominio intracelular que está unido al citoesqueleto de actina o de filametos intermedios, tienen un dominio extracelular que están unidos a otras moléculas que pueden ser otras proteínas de caderinas o inmunoglobulinas que van a estar unidos a su vez a un dominio intracelular de esa molécula que esta unido al citoesqueleto de la célula adyacente, o puede ser que estén unidos a otras proteínas como fibronectina que son proteínas de la mec o a azucares y depende del tipo de molécula de adhesión. 
Cuando la molécula de adhesión se une a otra molécula igual de adhesión se dice que la unión es homofilica, ocurre con las inmunoglobulnas y las caderinas. Cuando la la molécula de adhesión es unida a una molécula diferentes la unión es heterofilica como ocurre en integrinas y selectinas.
Las moléculas de adhesión van a mediar las uniones célula-celula célula-matriz estas uniones van a estar involucradas en anclar a las células a filamentos del citoesqueleto, existen dos moléculas de adhesión involucradas en este tipo de unión: 
· las caderinas que van a ser aquellas que van a mediar uniones célula-celula como uniones de anclaje, donde las caderinas se unen a otra caderina exactamente igual. Una molécula de caderina se va a unir a otra molécula de cadrina que esta en la célula adyacente que sea del mismo tipo que la caderina de la célula 1, se va a unir por el dominio extracelular, a su vez por el dominio intacelular vamos a ver que la caderina se va a unir a proteínas adaptadoras que luego va a permitir que se una a filamentos del citoesqueleto (actina o intermedios)
· la molécula de adhesión que va a permitir el anclaje de la célula a la mec es la integrina, se une por medio de uniones heterofilicas y por lo tanto se va a unir a moléculas diferentes a ella, se puede unir a algún componente de la mec. A su vez esa integrina se va a unir a moléculas o proteínas de anclaje o adaptadoras que va a permitir que se asocie la integrina con los filamentos de actina o intemedios para permitir la unión célula-mec.
Tipos de uniones de anclaje: DIAPO
Super familia de las cadherinas: están involucradas en las uniones célula-celula, se las llama así porque son dependientes de calcio y van a mediar las uniones célula-celula en las uniones de los tejidos animales. DIAPO
Del lado extracelular las caderinas posee dominios unidos a otros por calcio. 
La unión de una caderina con otra caderina ocurre por el dominio N terminal en la caderina. tiene una región bisagra que es el dominio donde se une el calcio, además tiene protuberancias que se une en la invaginación que se encuentra la otra caderina, se genera una unión llave-cerradura y se realiza por complementariedad.
El domino extracelular de una caderina clásica esta formado por n dominios caderinas unidos por calcio, esa unión al calcio le va a dar una estructura rigida y extendida a ese dominio extracelular, si la concentración de calcio disminuye se pierde la estructura rigida, cambiando la conformación y la afinidad de la caderina por la otra caderina de célula adyacente. 
Existen numerosas uniones caderina-caderina en las células lo que hace que se forme una estructura, donde exiten tambien interacciones laterales lo que le da una especie de anclaje o adhesión y eso es lo que facilita o mejora la fuerza de anclaje. 
El dominio intracelular es el que va a proporcionar el anclaje para los filamentos del citoesqueleto, si los filametos son de actina serán uniones adherentes, y la unión al citoesqueleto es esencial para una adhesión intercelular eficiente. Para que ocurra esa unión entre el dominio intracelular y los filamentos de actina vamos a necesitar proteínas de anclaje o adaptadoras que van a modular la unión y facilitar, estas proteínas pertenecen a la familia de las cateninas, dentro de estas cateninas vamos a tener a la p120-catenina que colabora en la regulación del ensamblaje del complejo y regularía la fuerza de unión. Además estas proteínas adaptadoras de las cateninas van a estar implicadas en señales intracelulares, pueden unir moléculas de adhesión a proteínas que intervienen en la cascada de señalización intracelular y por lo tanto van a participar en vias de traducción. 
En in epitelio las caderinas forman una especie de banda de adhesión que rodea a cada una de las células interconectadas que a su vez forma anillos contráctil de filamento de actina y esto le permite a las células utilizar sus citoesqueletos de forma coordinada. A las células le sirve tener todos sus citoesqueletos conectados por ejemplo para procesos como la morfogénesis que es el plegamiento de una lamina epitelial formandoun conducto. La invaginación que se forma y lleva al tubo epitelial es causada por un estrechamiento organizado de las bandas de adhesión en regiones concretas de la lamina celular. 
En el desarrollo embrionario tambien participan las caderina, se vio que en el estadio de 8 celulas comienza la expresión de e-caderina y esta es imprescindible para realizar la compactación al estadio de modula.de no estar la caderina el embrion muere. 
 
Como las caderinas realizan uniones homofilicas especificas y a su vez hay gran variedad de estas se vio que la unión es altamente especiica por el cual se unen las células del mismo tipo y permanecen segregadas celulas de otros tipos células, y esta gran especificidad determina la la arquitectura tisular que esta orgnizada activamente y se mantiene por el sistema de afinidad que existen entre ellas y con la matriz extracelular. 
La segregación celular dependiente de caderinas puede ser de dos tipos: que dependa del tipo de caderina, si tenemos dos tipos celulares y uno expresa la caderina E y otro expresa la caderina N, vamos a ver que la segregación se va a dar agrupando a todas las células que expresan las caderinas N y por otro lado se agrupan las caderinas E; por otro lado va a depender de la concentración de caderina, si tenemos dos tipos celulares y en ambos se expresan las caderinas E pero en uno se expresa en baja concentración y en otro en alta concentración, se van a agrupar las de alta concentración por un lado y las de baja concentración por el otro. 
Las caderinas tambien son importantes en la formación del sistema nervioso, a medida que el sistema nervioso se va desarrollando el patron de expresión de las caderinas va cambiando, esos cambios de expresión de las caderinas se va a correlacionar con distintas etapas del desarrollo embrionario dando lugar a estructuras tisulares nuevas. 
Otro proceso donde es importante la caderina E es el proceso de transición epitelio-mesenquima, esto significa que le ensamblaje de las células formando un epitelio es un proceso reverisible, es decir, estas células que están formando un epitelio que están ancladas, que están adheridas con la matriz extracelular y adheridas célula-celula, pueden transformarse en células dispersas no adheridas que son células mesenquimáticas. En este proceso de transición epitelio mesénquima, vamos a ver que las células epiteliales pierden la caderina E lo que les hace perder la polaridad celular y van a aumentar la motilidad celular y tambien va a ocurrir dentro de la célula una reorganización del citoesqueleto, esto ocurre porque la célula en que se forman es una célula que tiene la capacidad de migrar. Las células que se tranformaron en mesenquimáticas si adquieren la caderina E pueden transformarse en células epiteliales. Podemos definir a este proceso como un conjunto de eventos que hacen que una célula epitelial pierda su polaridad y adhesión célula-celula, y gane propiedades migratorias e invasivas transformándose en células mesenquimáticas. Se puede dar en situación fisiológicas como patológicas, en procesos fisiológicos se da en el desarrollo embrionario o en la formación de la placenta, en ambos procesos esta transición contribuye a la diferenciación de los distintos tipos celulares que van a dar lugar a un embrión; en cambio hay proceso en donde ocurre esta transición y es un proceso patológico, en este caso no es algo beneficioso para el organismo como en el cancer, la transición epitelio-mesenquima hace que las células que están formando ese tumor puedan perder su adhesión y se transformen en células mesenquimáticas que viajen al torrente sanguíneo y se anclen en otro sitios dando lugar a metastasis.
Las caderinas desmosomicas son similirares a las caderinas clásicas estructuralmente, se difenrencian de estas porque se van a unir a filamentos intermedios en lugar de actina, estas forman parte de los desmosomas, los cuales le confieren resistencia mecánica a los epitelios. Estan formadas por la caderinas desmogleína o desmocolina que son las mas representativas de este tipo de uniones, y poseen el dominio extracelular, dominio transmembrana y el dominio intracelular. 
En el dominio intracelular se van a unir a las proteínas de anclaje o adaptadoras, las cuales van a ser la placofilina, la placoglobina y las desmoplaquina, esta ultima es la que se va aunir a los filamentos intermedios. Las proteínas adaptadoras son las que forman la placa tensa y la placofilina es analoga a la prteina p120-catenina. Al igual que lo que ocurría con las cadeninas clásicas estas cadeninas tienen una unión dependiente de calcio.
Exite una enfermedad pénfigo vulgar en donde se generan anticuerpo anti-desmogleina, por lo tanto se produce la destrucción de las caderinas desmosomicas y eso hace que se destruyan los desmosomas, y como esto ocurre en la epidermis y se pierden las uniones con los filamentos intermedios, esta perdida de desmosomas produce ampollas.
Selectinas: median uniones inercelulares transitorias en el sistema vascular, van a ser interacciones entre glóbulos blancos, rojos o plaquetas y el endotelio de los vasos. Existen varias isoformas de las selectinas por ejemplo: E-selectina (células endoteliales), L-selectinas (leucocitos), p-selectina (plaquetas y endoeliales). Estas moléculas de adhesión van a mediar uniones heterofilicas.
Tiene un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. El dominio citosólico se va a unir a proteínas de anclaje que van a mediar la unión con los filamenteos de actina. Mientras que el dominio extracelular tiene a su vez de tipo lectina por el cual se van a reconocer oligosacáridos que están presentes en glucoproteínas y glucolípidos del sistema vascular. Tambien las selectinas presentan uniones que dependen de calcio.
Superfamilia de las inmunoglobulinas: tenemos distintos isoformas N-CAM (neuronales), I-CAM (intercelulares), V-CAM (vasculares), JAM (moléculas de adhesión o uniones). Estas moléculas forman uniones que son independientes de calcio y tambien pueden mediar uniones homofilicas y heterofilicas. N-CAM forman uniones omofilicas y las I-CAM median uniones heterofilicas y a través del dominio extracelular puede unirse por ejemplo a proteínas integrinas. 
Un proceso en donde estas proteínas son importantes es la migración de leucocitos. Los neutrófilos tienen que ver con la respuesta inmunológica innata están en sangre periferica, y ante un agresor o un daño tisular tiene que migrar hacia el tejido en donde se encuentra el problema. Cuando los neutrófilos se activan expresan una integrina de baja afinidad, que es capaz de unirse a p-selectina y a E-selectina que están en las células endoteliales y por medio de las interacciones débiles los neutrófilos ruedan por el endotelio hasta que en algún momento se desencadena una señal que cambia el patron de integrinas que expresa este neutrófilo y empieza a expresar integrina que se conocen como integrinas de alta afinidad. Estas integrinas de alta afinidad interactúan con la p-selectina y la e-selectina por uniones mucho mas fuertes y eso permite que el neutrófilo pueda pasar entre las células endoteliales, atravesar el vaso sanguíneo, y migrar hacia el tejido donde se encuentra el agente agresor o el daño tisular. Los neutrófilos se activan por las citoquinas que liberan los macrófagos. 
Podemos dividir el proceso en dos etapas, primero al expresarse integrinas de baja afinidad el neutrófilo es capaz de adherise al endotelio y rodar, se dice que este proceso depende exclusivamente de selectinas y luego por un cambio en la expresión de integrinas, comienza a expresar integrinas con mayor afinidad y provoca interacciones mas fuertes, esto permite que el neutrófilo migre hacia el tejido y este proceso va a depender de integrinas. 
UNIONES DE OCLUSION: son las que sellan las células entre si y forman una barrera entre los dominios de membrana por lo tanto son estas uniones estrechas que son las que se encuentran en la membrana basolateral, pero son las mas apicales de todasla uniones, estas uniones van a establecer u mantener la polaridad celular. Al definir la polaridad celular tambien van a estar determinando el transporte transcelular de sustancias. Las diferencias en permeabilidad de las uniones estrechas pueden controlar el pasaje de moléculas pequeñas a través del epitelio. Va a poder regular la permeabilidad de la via paracelular. 
La unión estrecha esta formada por unas estructuras que se llaman cordones selladores, esta formado por proteínas especificas, las cuales son la claudina, la ocludina y la tricelulina. Estas proteínas están en las membranas plasmáticas de las dos células adyacente y tanto la claudina como la ocludina son proteínas transmembranas que tiene 4 dominios transmembrana. 
Las claudinas tienen unos dominios llamados PDZ que son motivos de unión a una proteína que se conce ZO-1, la cual es una proteína adaptadora de unión al citoesqueleto de actina, va a colaborar en el establecimiento de la unión estrecha. 
Uniones formadoras de canal o tambien llamadas GAP o comunicantes: tienen la función principal de facilitar la comunicación entre células vecinas. Van a mediar el pasaje de iones, segundos mensajeros nutrientes y otras pequeñas moléculas. Tambien van a integrar actividades eléctricas y metabólicas de numerosas células. 
En cada una de las membranas plasmaicas tenemos un poro, ese poro constituye la mitad de una unión comunicantes, es la mitad del canal, la otra mitad esta en la célula adyacente y en conjunto forman el canal que comunica los citoplasmas de ambas células. Entre las dos membranas plasmáticas de cada una de las células existe un pequeño espacio que mantiene a estas membranas separadas a una distancia fija. Esa distancia se la conoce como GAP. 
Las proteínas que forman parte de estas uniones comunicantes se conocen como conexinas estas conexinas están formadas por 4 dominios transmembranas y 6 conexinas forman el hemicanal o conexon que se encuentran en una de las membranas plasmáticas, en la membrana plasmática de la célula vecina se encentra el otro conexon y cuando se unen ambos conexones están formando esta unión comunicante. Existen varias isoformas de conexina y cada una de ellas le da una permeabilidad distinta a cada conexon, si todas las conexinas de un conexon son iguales son homomericos, si son diferentes se llama heteromerico. Si los dos hemicanales están compuestos por las mismas isoformas se llaman homotipicos, si están formados con diferentes se lleman heterotipico, todo esto le va a dar diferencias de permeabilidades a ese conexon y va a permitir que algunas moléculas puedan pasar y otras no. 
Las uniones GAP sn estructuras dinámicas, existe un reciclaje de conexina continuamente en la unión de tipo GAP, esto se evidencio en cultivo transfectadas con un gen de conexina modificado con tetracisteina. 
Las células pueden reular la permeabilidad de las uiones GAP, las conecinas pueden estar en estado abierto o cerrado dependiendo del estimulo, alta conc De calcio cierra el canal al igual que alto ph y si sonbajos abre el canal. Tambien estos canales se regulan por fosforilación-desfosforilación y por neurotansmisores.
Uniones células-matriz: en ambos tipos de unión la molécula de interacción es la integrina
Integrinas: van a ser los principales receptores de adhesión en células animales y están formadas por heterodímeros transmembrana que se unen al citoesqueleto. Están formadas por dos subunidades una alfa y una beta, la subunidad alfa es la que tiene del lado extracelular los sitio de union al calcio mientras que la subunidad beta del sitio citosólico tiene los sitios de unión a proteínas adaptadoras que luego se van a unir o a permitir que la proteína se una a los filamentos de actina. Las proteínas adaptadoras pueden ser talina y vinculina que se van a unir a los filamentos de actina. 
Tipos de integrinas DIAPO. 
Hemidesmosomas: están mediados por integrinas que son las moléculas de adhesión y que van a contactar con filamentos intermedios.
La estructura es en la célula que se va a anclar a la mec, la célula va a tener integrinas que tiene la subunidad alfa dependiente de uniones de calcio en la parte extracelular y la subunidad beta que de la parte citosólica se va a unir a las proteínas como queratina o filamentos intermedios, tanto la subunida alfa como la beta se van a unir a la proteína de la mec como la laminina que forma parte de la lamina basal y a su vez esta se une al colageno. Además exite el colageno de tipo 17 que es un protein transmembrana que colabora en la unión entre las proteínas adaptadoras que se unen en el citoesqueleto de filamentos intermedios con la laminila. 
La integrina para establecer la unión célula-matriz se dice que se tiene que activar, la activación ocurre porque la intgrina puede reconocer en las moléculas que se van a unir un sitio de aminoacidos que se llama RGD, es un sitio de unión a integrina, cuando no están ese sitio la integrina se replega. Esta activación va a hacer que en la parte citosólica a su vez se una a una molécula de talina. Esta interacción se llama de afuera hacia adentro porque la molécula que esta afuera produce la activación de la integrina. Esta activación puede ocurrir dentro de la célula mediando como el PIP2 lo que hace es activar el dominio de la talina la cual va a hacer que la integrina se despligue afuera y se pueda unir con otra proteína, esta regulación se llama alostérica.
Además las integrinas se pueden activar mediante la interacción con vias de señalización, la talinas que es la proteína adaptadora que es la que va a unir la subunidad beta de la integrina con el citoesqueleto de actina, puede activarse por vias de señalización dependiente de receptor de tirosinakinasa o dependiente de receptor coplado a proteína G, una vez activa la talina se va a unir al dominio beta de la Caterina y esta unión es una unión fuerte y de esa manera activa la integrina.
La unión de integrinas-mec controla la proliferación y la supervivencia celular, es por la dependencia de anclaje que es la dependencia de unión a un sustrato de la matriz para que la célula pueda sobrevivir y esta dependencia de anclaje esta mediado por integrinas. El grado de extensión sobre el sustrato que alcanza una célula es fundamental para su crecimiento y supervivencia.
Tipo de uniones asociados a actinas que se dan en células migratorias y se llaman adhesiones focales, son tambien célula-matriz, mediadas por integrinas vinculadas al citoesqueleto de actina. La integrina por el dominio extracelular se va a unir a una molécula extracelular y por el dominio intracelular se va a unir a proteínas adaptadoras como la talina, además se va a unir a una proteína paxilina que va a permitir que se una a otra proteína quinasa que se llama kinasa de adision focal (FAK), esta kinasa se puede autofosforilar y reclutar a otras quinasas. Lo que va a hacer esta quinasa cuando se active es desorganizar las adhesiones focales para que la célula se pueda mover y la adhesion no este estable, la célula con capacidad migratoria necesita de esta kinasas
Matriz extracelular
El tejido conectivo esta integrado por células y por una matriz extracelular formada, a su vez, por una matriz amorfa y componentes fribilares, productos de la síntesis y secreción de las células conectivas 
Funciones DIAPO.
Composición DIAPO 
Las células del tejidos conectivo son células que están mas dipersas y subyace al tejido epitelial debido a su funion de sosten y nutrición 
Según los componentes celulares, sustancia amorfa y las fibras el tejido conjuntivo se diferencia en: tejido conectivo propiamente dicho o tejido conectivo especializado (adiposo, cartilaginoso, oseo o sanguíneo)
La matriz extracelular es une red compleja de polisacáridos y proteínas secretadas que contribuyen la estructura y función de los tejidos. Por lo tanto la función de la mec es mantener a los tejidos juntos, además tiene una función fundamental en la señalizacion. La estructura y la composición de la mec depende del tipo de tejido, lo quesignifica que existen diferente mec.
La mec de tejido conectivos da soporte físico, regula el comportamiento de las células incluidas en la matriz, influye sobre la supervivencia, desarrollo, migración, proliferación, forma y función y esta poducida localmente por células incluida en la matriz. Esta mec es mas abundante que las células, rodea completamente, y determina las propiedades físicas del tejido. 
La mec es producida y orientada por las células incluidas en ellas y la mas abundante que produce la mec en el tejido conectivo son los fibroblastos.
Principales componentes de la MEC:
· Glucosaminoglucanos (GAGs): da resistencia a la compresión 
· Proteoglicanos: glicoproteínas con una o mas cadenas de GAGs. Sellan las células y unen una amplia variedad de moléculas extracelulares.
· Colageno: moléculas trimericas que forman fibras. Proporcionan integridad estructural, fuerza mecánica y resistencia.
· Elastina: proporciona elasticidad
· Proteínas multiadhesivas: unen y forman enlaces cruzados con receptores de ahesion y componentes de la MEC
GAGs: tienen una alta densidad de carga negativa. Son cadenas de poliscaridos no ramificadas, compuestas por unidades reptidas de disacáridos. Uno de los residuos es un amino azúcar puede ser N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina, generalmente sulfataos y el otro residuo es un acido uronico (glucurónico o iduronico).
4 grupos de GAGs:
· Acido hialuronico: tienen un alto peso molecular y le impide poder plegarse por lo que va a formar estructuras globulares compactas, además, tiene una alta densidad de carga negativa lo que lo hace una molécula muy hidrofílica, le permite neutralizar sus cargas negativas con sodio (como el sodio es una molécula hidratada este acido es una proteína muy hidratada). Por todas estas características ocupa todo el mec y una de la función mas importante es de relleno y va a amortiguar todos los golpes y compresiones que reciba esa mec. 
No esta sulfatado, ni puede formar proteoglucanos, la longitud de la cadena es muy grande, esta formado por disacáridos con subunidades de N-acetilglucosamina y acido glucurónico, exiten unas 25mil repeticiones del disacárido. Puede facilitar la migración celular durante la morfogénesis y la reparación de tejidos. 
· Proteoglicanos: son los GAGs que se unen covalentemente a una proteina central y forman los proteoglucanos, esa proteína central se sintetiza en el RE y al llegar al Golgi en una cerina se le va a agregar un tetrasacárido cebador que esta formado por 4 azucares y tambien se le van a unir unidades de disacáridos, los cuales van a formar al GAGs, de esa manera queda sintetisado el proteoglucano.
Tienen un peso molecular elevado. 
En una proteína glicosilada la cantidad de hidratos de carbonos es muy baja, mientras que en estos proteoglucanos la relación de los hidratos de carbono con la proteína que tengo es elevada. 
Tienen una alta heterogeneidad esto significa que la secuencia y la longitud de la proteína núcleo es variable y tambien el numero de cadenas GAGs que se une a la proteína es variable. Esto hace que las formulas moleculares de esas moléculas sean formas aproximadas. 
La proteína núcleo puede unir a mas de un GAG y entonces tendríamos un proteoglucano hibrido. 
Tambien pueden formar agregados de alto peso molecular (arecanos: GAGS unido a proteína central unido a acido hialuronico)
La función es variables DIAPO.
El sindecano es un proteoglucano que se encuentra en la superficie celular y posee dos funciones una es facilitar el anclage célula-matriz colabora con la integrina en el anclaje, lo realiza por la unión a fibronectinas de la mec, por el lado intracelular tambien interactua con el citoesqueleto de actina. El sindecano y la integrina tienen un efecto sinergico colaborador en la formación de estos anclajes célula-matriz; por otro lado el sindecano tambien puede participar o colabora en cascadas de señalización que generalmente tengan que ver con factores de creciiento. 
Se sabe que puede regular el metabolismo y otras funciones celulares, permitiendo o ayudando a que factores de crecimiento o moléculas señalizadoras se unan a sus receptores que están anclados en la superficie celular, entonces podemos ver que este porteoglicano puede tener múltiples funciones en una célula
· Colageno: diferentes tipos DIAPO
El colageno 17 puede unirse del doinio extracelular a la laminina que forma parte de la lamina basal y por su dominio intracelular a proteínas adaptadoras que se van a unir a los filamentos de queratina. Colabora con la integrina en la unión de la célula con la mec. 
El colageno fribilar es la principal proteína fibrosa de la MEC, esta formado por cadenas alfa que tiene repeticiones de glisina y dos aminoacidos que pueden ser prolina o lisina que a su vez estas pueden estar hidroxiladas, esas cadenas alfas se enrrollan formando una triplehelice que tiene orientación hacia la derecha y gracias a la hidroxilación de la prolina y la lisina van a estar estabilizadas por múltiples enlaces puentes de hidrogeno. 
Estas cadenas se van a asociar en lo que se conoce fribillas de colageno y a su vez las fibillas se van a enzamblar en lo que se conoce las fibras del colageno, 
Este colageno fribilar se sintetiza en el retículo como una procadena alfala cual en el RE sufe la hidroxilación de los esiduos de prolina y lisina, tambien la hidroilisina se va a glucosilar, una vez ocurrido la procadena alfa sale del RE y llega al Golgi donde se van a auto ensamblar 3 cadenas por alfa formando la triple hélice de cadenas procolagenas. Esta triplehelice va a salir del Golgi por vesículas de secreción ya va a llegar a la membrana plasmática donde luego va a ser secretado de la célula, una vez en el exterior por enzimas se va a producir la escicion de los propeptidos dando lugar a la molécula de colageno madura, una vez que esta formada esta molécula de colageno se va a autoensablar en fribillas,formndo las fribillas de colageno, las cuales se van a agregar formando las fibras de colageno 
Colageno asociado a fribrillas: tiene una estructura trimrica helicoidal pero esta interrupida por uno o mas dominio s cortos no helicoidales, esto le permite a este colageno poder flexionarse. Tambien se sintetiza como un procolágeno, pero os propeptidos no son escindidos tras la secreción de esta molécula, sino que se conservan, no se van a aagregar formando fribillas y se van a unir a la superficie de las fibrillas formando un patron periódico, sirven para facilitar la organización fribilar de la mec. 
· Fibras elásticas: tambien son proteínas y están constituidas por elastina la cual es rica en prolina y lisina, a diferencia de lo que ocurre en el colageno estos aminoacidos no están glicosilados. La elastina se va a secretar como un precursor como tropoelastina y en el espacio extracelular se va a ensamblar entre si y va a formar enlaces cruzados, vamos a poder ver segmentos hidrofóbicos cortos que tienen propiedades elásticas y segmentos en alfa-helice ricos en alanina y lisina que son los que van a intervenir en el entrecruzamientto. Esta fibras elásticas se encuentran en tejidos que necesiten estiamientos por ejemplo en vasos sanguíneos, la piel, el pulmón.
No se sabe bien como realiza el estiramiento la fibra pero hay una teoría de que pueden estar en dos estados conformacionales uno en estado estirado y otro en estado de relajación. Las fibras elásticas pueden estar en un enrollamiento al azar y luego de un estimulo se estiran, cuando el estimulo cesa la fibra elástica vuelve a su estado de enrrollamento al azar, de esa manera se cree que las fibras elásticas tienen esa capacidad de elasticidad
· Fironectina: es une protiena multidominio de la mec que inteviene en el anclaje célula-matriz, puede unirse a integrina, exsiten 20isoformas diferentes y esta formado por 2 subunidades que se une por su extremo carboxilo terminal por dos ptes disulfuro. 
como es una proteínas multidominio vamos a encontrar en cada una de sus subunidades distintos dominios de anclaje o de unión a diferentes