Nuevas terapias para el tratamiento de la hipertensión y sus complicaciones asociadas - NanRaptor Y-Tube (4)

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Nuevas terapias para el tratamiento de la hipertensión y sus complicaciones asociadas: estrategias basadas en péptidos y no péptidos.
Los inhibidores de RAAS actualmente disponibles han demostrado ser efectivos para reducir la presión arterial; sin embargo, más allá de la hipertensión, no han logrado tratar la lesión del órgano diana final.
efectos adversos intolerables, como hiperpotasemia e hipotensión.
La investigación actual se centra en la combinación de tratamientos nuevos y existentes que neutralizan la acción mediada por el receptor de angiotensina II tipo I (AT1) del péptido de angiotensina II.
En el sistema clásico, el receptor AT1 tiene un papel central en la progresión de la hipertensión. Ang II, a través del receptor AT1, provoca vasoconstricción, retención de sodio y agua, inflamación, hipertrofia, fibrosis y secreción de aldosterona. Además, Ang II también activa la NADPH oxidasa, lo que conduce al estrés oxidativo inducido por ROS al causar disfunción mitocondrial.
l nuevo eje protector ACE2/Ang(1–7)/MasR regula la PA y se opone a las acciones de Ang-II. Aguas abajo del RAAS, los inhibidores de aminopeptidasa A (APA) y aminopeptidasa N (APN) también contribuyen a las propiedades antihipertensivas. Todos los péptidos vasoactivos median sus acciones fisiológicas a través de una variedad de receptores (AT1R, AT2R, BKR, NPR-A y MasR). 
Estos medicamentos detienen principalmente los efectos secundarios dañinos del exceso de Ang II y la liberación de aldosterona, que están mediados por AT1 y MR, respectivamente
El receptor de angiontesina 2
La Ang II es la hormona central del SRAA que produce efectos vasoconstrictores y vasodilatadores a través de los receptores AT1 y AT2, respectivamente.
La expresión de AT2 se mantiene en niveles bajos en condiciones saludables de enfermedad como la insuficiencia renal , lesión vascular e infarto de miocardio su expresión aumenta drásticamente para la protección endógena.
demuestra un efecto significativo sobre la reparación de tejidos y la diferenciación celular y promueve la diuresis y la natriuresis;
demás, ha demostrado ser beneficioso para el cerebro, los pulmones, el corazón, los vasos sanguíneos, los riñones, el páncreas y la piel.
Se cree que la vasorrelajación mediada por Ang II ocurre a través del receptor AT2 y es facilitada por las vías de señalización del óxido nítrico sintasa/óxido nítrico (NOS/NO.
La natriuresis y las acciones defensivas del receptor AT2 están mediadas por la producción de péptidos vasodilatadores renales como la bradicinina, el óxido nítrico y el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)
cuatro agonistas del receptor AT2 están bajo investigación preclínica. Entre estos, uno es un compuesto agonista no peptídico 21 (C21) y tres son agonistas peptidérgicos: β-Tyr4-Ang II, β-Ile5-Ang II y LP2-3.
El tratamiento con C21 durante 7 días resultó en una mejora significativa de la función cardíaca Se demostró que el efecto protector de C21 sobre el daño renal ocurre a través de una reducción en las vías inflamatorias y fibróticas en ratas espontáneamente hipertensas (SHR)
La selectividad de C21, un agonista del receptor AT2, se confirmó con la administración del antagonista del receptor AT2 PD123319.
Receptor AT2 no peptídico selectivo podrían conducir potencialmente al manejo terapéutico de los trastornos de retención de sal/agua y su posible aplicación en el manejo de la hipertensión en un futuro cercano.
 como 5 β-Tyr4-Ang II y β-Ile5-Ang II, son responsables de la débil vasorrelajación mediada por el receptor AT2 dependiente de NO en la aorta del ratón
podría proporcionar evidencia de disfunción vascular fetal mediada por la disminución de la expresión del receptor AT2 en la preeclampsia utilizando vasos aislados de la placenta.
CGP42112, ejerce una acción antiinflamatoria al reducir la activación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el potenciador de la cadena ligera kappa del factor nuclear de las células B activadas (NF-kB) y la adhesión intercelular. activación de la molécula-1.
Además, existe evidencia de que las interacciones físicas del receptor AT2 y el receptor Mas (MasR) están involucradas en la regulación de la PA y la actividad antihipertensiva
El eje protector ACE2/Ang(1–7)/MasR
La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es un miembro de la familia de las carboxipeptidasas y es similar a la ACE. ACE2 tiene una gran afinidad por el péptido Ang II y lo escinde en angiotensina 1–7 (Ang 1–7). De manera similar, ACE2 también convierte Ang I en angiotensina 1–9 (Ang 1–9); posteriormente, la enzima ACE convierte Ang (1–9) en Ang (1–7). El péptido Ang (1–7) actúa a través del protooncogén MasR, un receptor acoplado a proteína G. 
Por el contrario, la expresión de ACE sigue siendo baja, mientras que en condiciones patológicas graves del corazón y el riñón, la expresión de ACE2 se reduce significativamente y la de AT1 y ACE aumenta significativamente.
Estos datos destacan el papel esencial de ACE2 en la regulación de la función cardíaca y renal.
El tratamiento con B38-CAP también puede suprimir la progresión de la hipertensión inducida por Ang II, la hipertrofia cardíaca y la fibrosis. Además, las bacterias derivadas de enzimas similares a ACE2 humanas podrían indicar una nueva dirección para una estrategia de tratamiento rentable
El péptido Ang (1–7), que actúa a través de MasR, suprime significativamente la inflamación, la hipertrofia y la fibrosis y eleva la PA al dilatar los vasos sanguíneos en modelos animales hipertensos
Péptido natriurético y neprilisina
La función del corazón no es solo bombear sangre, sino también actuar como un sistema endocrino que produce hormonas que participan en la regulación de la PA, la estructura cardíaca y el equilibrio hídrico.
 Contribuye a la activación de la proteína quinasa G (PK-G), lo que provoca vasodilatación y efectos natriuréticos y diuréticos.
El potente efecto de las NP a través de la señalización del receptor GC-A presenta una posible alternativa terapéutica en el tratamiento de la hipertensión al inhibir la proteína quinasa activada por mitógeno P38 (MAPK) y mejorar la lesión glomerular al proteger contra la lesión de los podocitos
La neprilisina (NEP) es una endopeptidasa de zinc unida a la membrana presente en varios órganos. La NEP contribuye a la descomposición de péptidos vasoactivos como la bradicinina y las NP. Por lo tanto, un inhibidor de la neprilisina (NEPi) previene la degradación de los péptidos vasoactivos, incluidos la bradicinina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, la adrenomedulina y la endotelina-1.
Los efectos favorables de NEPi son la vasodilatación, la acción diurética mejorada, la natriuresis, la actividad simpática reducida y la estimulación a largo plazo de los efectos antiinflamatorios, antifibróticos y antihipertróficos en los cardiomiocitos in vitro.
Estimulación de la guanilil ciclasa A soluble
Hay dos razones principales: una es la molécula de señalización gaseosa NO, que es principalmente responsable de procesos críticos como la vasorrelajación, la proliferación celular, la neurotransmisión, la inmunidad, la agregación plaquetaria y la respiración mitocondrial. La regulación a la baja de la señalización del NO conduce a enfermedades cardiovasculares, lesión renal, sepsis, lesión pulmonar e insuficiencia orgánica importante. La segunda y más importante razón es el estrés oxidativo, que interfiere con la vía NO/sGC/cGMP. También es una amenaza plausible para muchas condiciones patológicas graves.
El primer compuesto introducido fue riociguat, un estimulador de sGC utilizado en el tratamiento de diferentes formas de condiciones de hipertensión pulmonar. Mejora los resultados clínicos en la hipertensión pulmonar después de la reparación quirúrgica completa de la cardiopatía crónica
Péptidos biespecíficos de acción dual
La acción biológica de las NP mediada por pGC-A y pGC-B produce natriuresis, vasodilatación, inhibición de renina y aldosterona y efectos antiapoptóticos, antihipertróficos y antifibróticos
Cenderitidemostró con éxito propiedades natriuréticas y efectos protectores cardiorrenales
Terapia antioxidante
El estrés oxidativo juega un papel vital en la progresión de las enfermedades renales, vasculares y cardíacas, mientras que la administración de antioxidantes demuestra efectos protectores . Una de las principales vías en la fisiopatología de la hipertensión inducida por Ang II involucra a las ROS derivadas de la NADPH oxidasa. El vínculo entre el RAAS y la progresión de la hipertensión es a través del receptor AT1; conduce a una vasoconstricción renal y sistémica, lo que aumenta la reabsorción de sodio directa e indirectamente a través de la acción de la aldosterona en la nefrona distal
Entre los antioxidantes, la vitamina D se perfila como un nuevo tratamiento antihipertensivo con propiedades antioxidantes. El tratamiento con vitamina D en ratas con hipertensión pulmonar mejoró la tasa de supervivencia al disminuir la hipertrofia ventricular derecha
Tempol, un fármaco mimético de la superóxido dismutasa, redujo significativamente la PA en SHR y mostró efectos protectores en un modelo de lesión renal crónica
 En un estudio reciente, la ingesta de nebivolol previno el daño de órganos diana mediado por el estrés oxidativo
Antagonista de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos
La hormona esteroide mineralocorticoide aldosterona actúa principalmente a través de la RM. La aldosterona realiza su función principal regulando el equilibrio de sodio y potasio, lo que contribuye al control de la PA.
como la espironolactona y la eplerenona, al reducir la PA en sujetos con hipertensión resistente. La aplicación de esta clase de fármacos está limitada debido a la alta frecuencia de efectos adversos como la hiperpotasemia
finerenona, que actualmente se encuentra en la fase avanzada de ensayos clínicos para complicaciones cardiovasculares y hepáticas. La finerenona reduce la albuminuria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética sin causar efectos adversos como hiperpotasemia o disfunción renal
Esaxerenona demostró actividad protectora cardíaca y renal en ratas hipertensas inducidas por sal de acetato de desoxicorticosterona (DOCA) en comparación con espironolactona o eplerenona. En otro ensayo, la esaxerenona también exhibió efectos protectores renales y antihipertensivos significativos a través de la inhibición de las vías de estrés oxidativo e inflamatorio renal
Inhibidores de aminopeptidasa
Como se discutió anteriormente, el péptido Ang II actúa a través de los receptores AT1 y provoca múltiples efectos, como aumento de la presión arterial, aumento de la ingesta de agua, apetito por la sal y liberación pituitaria de arginina vasopresina (AVP) en el cerebro.
Cuando el profármaco firibastat administrado por vía oral cruza las barreras gastrointestinal y hematoencefálica y entra en el cerebro, produce dos moléculas de EC33 que inhiben la actividad cerebral de APA, bloquean la formación de Ang III en el cerebro y controlan la PA. Además, redujo la PA en modelos preclínicos de hipertensión
Inhibidor de IRAP
La enzima IRAP es otro objetivo prometedor para el manejo de la hipertensión. El péptido Ang IV es responsable de la vasorrelajación en las células endoteliales de la arteria pulmonar
Por el contrario, Ang IV actúa como un agente vasoconstrictor en la arteria basolateral de rata a través del receptor AT4
 IRAP está involucrado en la degradación de la vasopresina y la oxitocina. También se sabe que Ang IV eleva la PA y reduce el flujo sanguíneo renal a través del receptor AT1
El inhibidor de IRAP HFI-419 proporciona un nuevo tratamiento para enfermedades cardíacas bien conocidas, lo que conduce a una mejor función de los órganos diana