hepatitis virales

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21/11/2020
HEPATITIS VIRALES
como ya saben, el termino hepatitis se refiere a una inflamacion del higado en termino generales, esta puede admitir diferentes etiologias, pero la mayoría son de origen viral. Otra etiologia son las hepatitis toxicas por ej de origen alcoholicos o medicamentoso, también exxxisten las hep autoinmunes. Pero la mayorias son de origen viral.
Ademas de las hep viralees hay otras hep infecciosas provocadas por bacterias o paracitos y entre las virales tenemos por un lados las producidas por virus expecificamente de las hepatitis, y por otro lado tenemos una serie de virus que entre el espectro de los cuadros clinicos a los que se asocian también producen hep como por ej el HEV,la rubeola y la fieebre amarilla.
Inicialmente se reconocieron dos tipos de hep, aquellas denominadas infecciosas inicialmente porque desde un punto de vista epidemiologico estaban vinculadas a la transmision fecal oral, y otro grupo las sericas que estaban vinculadas principalmente a las transfusiones. 
Los agtes etiologicos de las hep infecciosas y las sericas fueron inicialmente aislados y caracterizados al agte etiologico vinculado a las hep infecciosas se le dio el virus de hep A y al agte vinculado a las infecciones sericas se le dio el nombre de hep B. 
Sin embargo cuando se desarrollaron los métodos de diagnostico se observo que habia una proporcion de hep en la cual no se podia identificar al agte etiologico como virus hep A o B y a partir de esta obs, estas hep para las cuales no se podia asimilar un agte etiologico en particular se denominaron como no A, no B y entre estas también se podia distinguir un grupo qu claramente se relacionaba con la transmision fecal oral y otro que se relacionaba con la transmision serica o parenteral. 
Avanzando en el tiempo se pudieron identificar al agte etiologico de las hep no A no B de transmision fecal oral y se lo denommino virus de la hep E, y por otro lado, se identifico entre las hep de transmision sericaa a su agte etiologico que resulto ser un flavivirus de la flia flavivirade, que se lo denomino virus de la hep C. ademas, asociadas a las hep B se encontro que en algunas ocaciones se asociaba un virus defectivo que requiere de la coinfeccion o la sobreinfeccion con el virus de la hep B para replicarse, a a este virus defectivo se lo denomino virus de la hep D, este siempre esta ligado al virus de la hep B, porque el virus de la hep D no se puede replicar sin el virus B. entonces, tenemos actualmente un cuadro principal del virus de la hep constituido por esto 5 agtes; es probable que algunos de estos ya a sido caracterizado y que existan mas virus que todavia no han podido ser disernida su patologia y qiue pposteriormente se puedan agregar a estos 5 virus principales como el F y G.
lo que sucede con la hep A donde convive con zonas de muy alta prevalencia por ehj zona central y sur de africa y parte del sur asiatico, donde hay una alta prevalencia que se mide a partir del 90 % o mas de inmunidad a partir de los 10 años.
Osea que el 90 % de las personas se infecto con el virus antees de cumplir los 10 años de edad.
Nuyestro pais en principio integra la zona de prevalencia intermedia.
Sin embargo miren lo que ocurrio con la incidencia de la hep A en la arg en los periodos 2000-2010, donde hay un evento importante que es la inclusion de la vacuna en el calendario obligatorio en el 2005. la incidencia se reduorapida y significativamente luego de la vacunacion dejando de ser un problema hoy en dia, no porque el común de las infecciones implicaran un iimpacto sanitario relevante siino porque una proporcion de las infecciones de las hep A derivaban en una hepatitis fulminante, una destruccion rapida del parenquima hepatico que requeria transplantes heppaticos de manera urgente.
En nuestro pais hay baja prevalencia de la hepatitis B (menor al 2%) y con relacion a la hepatitis C, nuestro pais se hubica en una zona de prevalencia intermedia, entre el 0,5 y menor al 1,3 % de la población. 
Pa la A , la fuente de virus, son las heces porque es un virus que se elimina con la mat fecal, la ruta de transmision es la fecal oral, no hay infecciones cronicas y puede ser prevenida por vvacunacion (integra el calendario obligatorio). 
La E presenta un perfil epidemiologico practicamente identico al A, la fuente es la mat fecal, pero no es la unica fuente del virus de la hep E, ya que en ocaciones se comporta como zoonotico, también transmitido desde una fuente animal hacia los humanos, en este caso la fnuente animal es la carne de cerdo mal cocida, el cerdo es un reservorio importante; la ruta de transmision es fecal oral ecepto cuando se trata de una zoonosis, no eexiste una infeccion cronica, No existe vacuna y la prevencion pasa por el cpnsumo de agua segura, vamos a ver mas adelante que este virus no se transmite por contacto directo entre el emisor y el receptor, sino que también se producen grandes brotes de hep E a partir del consumo de agua contaminada. La prevencion pasa por el aseguramiento de la calidad de la produccion de la carne porcina y de la coccion de la carne porcina.
Nos vamos a centrar en el virus de la hepatitis A. este es un picornavirus. Dentro del genero hepatovirus, el unico que esta es el virus de la hep A.
Esto que se obserca en la microfotografia electronica, que parece un panal de abejas, es una muestra de mat fecal de una persona que escreta el virus, con esa concentración y en donde se observa la forma tipica de una capside eicosaedrica caracteristica de los picornavirus en gral y del virus de la hep A fundamentalmente.
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En relacion al ciclo de repli viral es tipico de un virus que tiene como genoma una molécula de RNAsc pol +, estos son virus desnudos con una capside eicosaedrica. En relacion a las caracteristicas clinicas de la hep A.
como caracteristica distintiva podemos decir que cuando una persona se infecta antes de los 6 años, osea hasta los 5 años, La presentacion clinica icsterica osea tipica de una hepatitis caracterizada por ictericia en la piel y mucosa, eliminacion de orina colurica color marron y heces incolora, junto con inflamacion hepatica, astenia, algo de fiebre. Esta presentacion clinica es tipica de todas las hepatitis, por lo tanto no se puede discriminar la etiologia mediante la presentacion clinica.
En el caso de la hep A no se manifiesta esto cuando se produce la infeccion hasta los 5 años de edad. Ya entre los 6 y 14 el % de personas infectadas que presentan ictericia sube al 50 % y entre los mayores de 14 años sube al 80%. aun entre los adultos infectados puede haber un 20 de persona que no presenten las manifestaciones clinicas de una hepattis.
Desarrollo temporal de los eventos clinicos, serologicos y virologicos vinvculados a una infeccion primaria de la hep A.
luego del periodo de incubación, los sintomas clinicos aparecen aprrx a partir de los 30 dias que es el periodo promedio de la incubación para este virus. Pero la excrecion del virus en mat fecal ah comenzado dos semanas antes, osea a partir de llas 2 semanas post infeccion, la persona yua escreta el virus por materia fecal y dos semanas antes de presente los primeros sintomas de la infeccion.
Se puede detectar una viremia fugas y de no muy elevada concentración entre la 3 y 4 semana pos infeccion.
Y las transaminasas elevadas que son un marcador de daño hepatico se comienzan a manifestar practicamente al mismo tiempo que la manifestacion de colectasis, osea de la ictericia.
Al mismo tiempo que aparecen los sintomas se empieza a detectar la IgM, esta sube rapidamente alcanzando un pico al mes y medio de la infeccion y comienza a decaer puendose detectar hasta los 3 o 4 meses post infeccion, pero con una probabilidad menor en la medida que transcurre el tiempo post infeccion.
Unos dias despues del cominzo de la deteccion de la igM se comienzan a detectar los Ac tipo IgG, la IgG anti hep A va a permanecer detectable de por vida, y va a ser un marcador de infeccion pasada del virus y también de proteccion.Las personas que han sido infectadas quedan protegidos de por vida, pero se pueden infectar con cualquiera de los otros virus de la hepatitis. Osea las personas que adquieren inmunidad contra el virus de la hep A quedan protegidas contras posteriores infecciones con el mismo virus. 
En cambio la IgM anti hep A puede ser un marcador de infeccion primaria aguda de hep A. 
En un contexto de no vacunacion como lo fue en argentina antes del 2005.
no es un virus de transmision sexual pero se da.
En particular, se advierten brotes limitados de hep A en ambitos en donde la vacunacion no es obligatoria debido a la manipulacion de alimentos, y al consumo de productos marinos obtenidos en lugares donde se produce la descarga de aguas servidas no tratadas, esto por ej es un problema que se ve en la zona de la costa atlantica brasileña.
Ademas de elisa se puede hace rpor reacciones de electroquimioluminicencia y quimioluminicencia.
 
Este es el algoritmo que se debe poner en marcha cuando se sospecha yuna infeccion por el virus de la hep A. en realidad en nuestro pais uno deberia sospechar de una infeccion aguda cuando se trata de un adulto, o personas que nacieron luego del 2005 que no se vacunaro, sobre todo aquellas personas que han viajado a algún lugar en donde la transmision del virus de la hep A presenta una gran transmisibilidad.
En relacion a la prevencion, como les comentaba desde el 2005 se ha impuesto la vacunacion obligatoria de todos los chicos cuando cumple 1 año, es una vacuna inactivada que confiere una inmunidad de por vida.
Les comentaba inicialmente que desde el punto de vista epidemiologico,el virus de la hep E tiene un comportamiento similar al de la hep A.
se clasifica en una familia que tiene pocos miembros conocidos.
Tambien son virus desnudos.
En la microfotografia se ve el virus con la tipica forma icosaedrica.
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En la presentacion clinica de la hep E también es muy parecida al de la hep A, el periodo de incubación promedio es un poco mas largo, alrededor de los 40 dias en un rango de duracion entre 15 y 60 dias. 
Tienen una dif importante respecto a la hep A y es la tasa de mortalidad de la inf aguda primaria que tiene una tasa global entre el 1 y el 3 %. pero en las mujeres embarazadas (no en el embrion ni el feto), la tasa asciende hasta el 15 al 25 %, osea es muy riesgosa la hep E en mujeres embarazadas. Y la severidad del cuadro asociado a la infeccion aumenta con la edad al igual que las hep A.
En esta figur observamos la evolucion de los parametros clinicos, virologicos y sseerologicos asociados a las inf primarias con el virus de la hep E. los sintomas aparecen entre las 4 y 6 semanas post infeccion, practicamente al mismo tiempo que aumentan las transaminasas marcadoras de daño hepatico. La excrecion de virus en mat fecal precede por un periodo de tiempo menor a los sintomas que en el caso de la hep A. y la excrecion del virus en mat fecal culmina un poco antes que la finalizacion de la fase sintomatica.
En el momento en el que aparecen los sintomas de la misma manera que ocurria en la A, se puede empezar a detectar la IgM que también hace un pico y luego desciende rapiudamente, pudiendoce utilizar como un marcador de infeccion aguda. Y en color azul vemos la evolucion de los Ac totales o de la IgG que va a permanecer detectable durante toda la vida y por lo tanto lo podemos utilizar como marcador de infeccion pasada o como marcador deproteccion, ya que aquellos que sufrieron una infeccion primaria van a quedar protegidas de por vida contra el virus de la hep E.
La diferencia mas notable de la hep E con la A es que en la A la transmision mas importante era la via directa de persona a persona, mientras que en la E, la transmision interpersonal es minima.
En generral los brotes se han dado en lugares de alta concentración de personas, muchas veces vinculados a migraciones debidas a actos religiosos, por ejemplo en la india, mexico, donde se producen eventos religiosos con gran afluencia de gente y en donde la contaminacion del agua de consumo es un evento común.
En argentina la diseminacion a través de los cerdos es amplia, pero la prevalencia es baja
No es algo que uno sospeche con frecuencia, hay que evaluar el contexto epidemiologico, si el pte ah viajado, si cria cerdos.
Recordar que la excrecion del virus en materia fecal termina antes que los sintomas, y si vamos a utilizar esta tecnica tenemos que tener en cuenta de tomar la muestra al comienzo de los sintomas. Ya que si el pte se demora, podemos tener un falso ppositivo.
En la microfotogracioa que ah sido optenida a partir de una muestra de sangre y se observa una gran concentración de partículas virales de diferentes formas y tamaños, pueden ver partículas mas oscuras con una zona central mas densa que son viriones de hep B que son los menos abuundantes. Despues hay partículas mas pequeñas que tienen una apariencia mas pleomorficas y de forma aprox essfericas y por otro lado partículas que tienen una forma de baston, de vaaculos que tienen aprox el mismo diametro que las partículas esfericas que no tienen ese nucleo central denso, pero tienen mayor longitud. 
En este esquema observamos como es la estructura de un virion del virus de la hep B. estas partículas son embueltas que contienen una nucleocapside eicosaedricas, y por dentro un genoma DNA que es parcialmente doble cadena y parcialmente simple cadena, porque una cadena de DNA es incompleta. Hay una cadena que tiene una log genomica y un poquito mas, y hay una cadena incompleta.
Podemos observar lso distintos componentes moleculares de este virion. En la envoltura hay 3 glicoprot que provienen de la expresion de un unico gen del genoma viral que es el gen que codifica para el Ag de superficie del virus de la hep B o HbsAg; del cual existen 3 versiones en la envoltura, una de mayor tamaño que se conoce con el nombre de L, una version de tamaño intermedio que se conoce como M y una de tamaño menor S.
luego tenemos el Ag E que se asocia a una enzima estructura que esta presente en el virion de la cual existen dos copias por virion que es la polimerasa viral que en realidad es una retrotranscriptasa de origen viral osea que esta codificada en el genoma viral; a esta polimeraza antigenicamente la conocemos como el Ag E del virus de la hep B. y por otro lado tenemos la prot principal de la capside que se asocia a un tercer Ag principal que es el Ag core del virus de la hep B.
el tamaño del genoma es de uno 4000 pb. 
Este es un esquema de la estructura de los tres tipos dde partículas que veiamos hoy en la fotomicrografia, donde las partículas de mayor diametro y que contenian un nucleo denso son de 42 nM que estan en una conc de 0,1 μg/mL en sangre y estas corresponden al virion.
Y estan las otras dos partículas que son no infecciosas porque careecen del genoma y de la capside, osea son envolturas vacias, algunas esfericas y otras son filamentosas . Estas partículas se encuentran en concentración mucho mas alta que la conc de viriones, las esfericas en una conc 1000 veces mayor que la de los viriones y las filamentosas 10 veces mayor. 
Esta diferencia en la concentración entre viriones y las partículas no infecciosass, fundamento la teoria de las primer vacunas de la hep B que se preparabba a través de la purificacion de estar partículas no infecciosas obbtenidas de la sangre de personas infectadas.
Ya vimoss el ciclo de repli del virus de la hep B durante la clase destinada al estudio de los ciclos de replicacion. Para que recuerden , el virus ingresa por endocitosis mediadas por receptores asociadas a clatrinas; la capside que es pequeña puede penetrar al nucleo celular cuando se fusiona la env viral con la membrana del endosoma tardio, y el desnudamiento final se produce en el nucleo, alli por accion de la polimerasa viral asociada a la particula viral, al virion se completa la molécula de DNA doble cadena, y utilizando como molde este DNA doble cadena y a partir de la actividad de la RNA polimerasaII celular se va a producir la transcripcion con la generacion de dttas moleculas de RNA, algunas de longitud genomica y otras de longitud sub genomica. Estas moleculas de long subgenomicas actuan como RNA mensajeros, van a abandonar el nucleo y se van a traducir en los ribosomas asociados al RE y se van a traducir finalmente en las glicoprot caracteristicas de la envoltura del virion, osea el Ag de superficie del viirus de la hep B en sus versiones L, M y S. por otro lado, las moleculas de RNA de long genomica también van a aser exportadas desde el nucleo y van a ser traducidas en los ribosomas para generar la prot de la capside, la prot C y la prot enzimatica P (la polimerasa), esta polimerasa se asocia a otras molleculas de RNA de long genomica que se van a encapsidar y dentro de la capside por accion de la polimerasa viral con su act de transcriptasa reversa, va a generar el DNA primero una hebra de DNA de long genomica y posteriormente la hebra de DNA de longitud subgenomica generandose asi el DNA parcialmente doble cadena y parcialmente sinplecadena caracteristico del virus de la hep B. esa particula formada por la capside y el Dna viral va a ser translocado al sistema de endomembrana donde va a incorporar la envooltura y ese virion va a ser exportado posteriormente a través del sistema de exocitosis al medio extracelular quedando asi en condiciones de infectar otras células. Por otros lado a partir del sist de endomembrana a partir de un proceso de exocitosis se van a a exportar partículas vacias formadas unicamente por trozos de envolturas que van a formar las partículas esfericas y filamentosas.
INFECCIONES POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B
Cual es la concentración de virus de la hep B en los dttos fluidos corporales.
Como podemos ver, es un virus de transmision sexual. Y no se transmite por via fecal oral y tampoco a través de la leche materna, pero si puede ser transmitido a través de la placenta o por la sangre en el momento del parto.
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 a traves de la via perinatal, sobre todo estan en riesgo de transmitir la hep B a sus bebes, las mama s que son positivas al Ag E, este es el asociado a la polimerasa viral, la deteccion positiva, la reactividad de Ag e es un marcador de repli viral, osea se asocia a un estado de repli viral activa y por lo tanto las mamas que son positivas al Ag E sse encuentran en un riesgo mayor de transmision del virus a su bebes que las que son negativas.
La ptransmision perinatal es la forma principal de transmision en aquellas poblaciones de alta endemicidad.
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Tenemos por un lado la hepatitis aguda con un periodo de incuvacion mas largo que la hep A y E, esta en una media de 60 a 90 dias con un rango que va desde los 445 dias a los 6 meses. 
La forma de presentacion aguda para aquellas que se infectan antes de los 5 años de edad es menos frecuente, y esto incluye el periodo prenatal, es decir un menos del 10 % de estas personas van a presentar ictericia. 
Pero las mayores de 5 años, desde el 30 al 50 % van a tener una hep aguda con ictericia.
Lo que complica a la hep B es la infeccion cronica porque la infeccion cronica es muuy frecuentes en aquellas que no tienen manifestaciones de una hep B aguda, osea en los menores de 5 años la prevalencia de una hep cronica puede alcanzar hasta el 90 % y es muy alta en las hep B que se adquieren antes del nacimiento (via perinatal) y tienen a descender cuando la infeccion de la hep B se produce despues de los 5 años de edad.
Una hep B se define como aquella en la cual se detecta de manera ctte el Ag de superficie en sangre o suero por mas de 6 meses. Y el problema de la hep B cronica es la mortalidad prematura, hay un 15 a 25 % dee las personasn que padecen hep B cronica no tratadas que fallecen prematuramente como concecuencia de la hep B cronica. 
La hep B cronica se asocia a la cirrosis y al carcinoma hepato célula ry posteriormente a la muerte.
El tiempo cero marca el momento de la infeeccion luego viene la incubación que puede durar en promedio entre 60 y 90 dias o mas largo . Terminado este comienzan los sintomas y cuando estos aparecen ya vamos a detectar las transaminasas elevadas como marcador de daño hepatico. La presencia de DNA comienza antes de la finalizacion del periodo de incuvacion y antes de la aparicion de los sintomas, esto implica que una persona infectada con el virus de la hep B es infecciosa antes del comienzo de los sintomas. 
La curva que marca la evolucion de la conc del Ag de sup del virus de la hep B en suero durante una infeccion aguda, se empieza a detectar antes de la finalizacion del periodo de incubación, sube rapidamente, se mantiene elvado durante el periodo sintomatico y luego decae hasta hacerse indetectable aprox 6 meses despues de la infeccion, de tal manera que la deteccion del Ag de superficie del virus de la hep B puede ser utilizada como marcador de una infeccion aguda primaria, pero OJO, porque el Ag de superficie del virus de la hep B no se negativiza en el caso de que la hep B aguda no se resuelva y que permanesca como una hep B cronica, donde el Ag de sup se va a poder detectar de manera permanente, y asi el Ag de superficie es un marcador de infeccion con el virus de la hep B, no importa si aguda o cronica.
En linea punteada vamos a presentar la evolucion de los Ac dirigidos contra el Ag core que es el caracteristico de la capside del virus, donde, esta curva con rayas larga nos marca la evolucion de los anticuerpos totales anticore, mientras que la linea de puntos finitos cortitus nos marca los Ac del tipo IgM anti antigeno core; estos Ac del tipo IgM que sube mas o menos a partir del comienzo de los sintomas, osea cuando empiezan los sintomas ya se detectan, alcanzan un pico cuando comienzan a normalizar las transaminasas y luego decaen hasta hacerse indetectables entre los 6 y 8 meses post infeccion, de tal manera que la IgM anti core se negativiza siempre independientemente si la hep B aguda se cura o se hace cronica, de tal manera que la igm anti-core es un marcador de la infeccion primaria aguda. En cambio, los Ac totales o IgG anti antigeno core son un marcador de infeccion con el virus de la hep B, porque luego de una infeccion primaria indeppendientemente si se cura o se hace cronica vamos a detectar los Ac totales anti antigeno core de tal manera que son un marcador de infeccion pasada.
Aproximadamente cuando se negativizan los Ac IgM anti core, entre lo 6 o 9 meses post infeccion, se van a empezar a detectar los Ac anti antigeno de superficie, estos Ac solo van a aparecer luego de la curacion de una hep B aguda. La aparicion de estos Ac no se producen inmediatamente luego de la negativzacion de los Ag de superficie como se ve en la fig, hay un periodo en el cual no se detecta el Ag porque ya se ha negativizado y todavia no se detectan los Ac anti Ag de superficie, este es el periodo de ventana serologica del Ag de superficie y de los Ac anti antigeno de superficie delvirus de la hep B. osea hay un periodo de tiemppo en el cual ud en una hep B aguda que esta en proceso de curacion se puede no detectar en Ag de superficie y todavia no se detecta los Ac de los Ag de superficie.
Entonces, la negativizacion de los Ag de superficie y la positivizacion de los Ac anti ag de superficie son marcadores de la curacion de una hep B aguda. 
El ag E que se asocia a la replicacion del virus de la hepp B porque estructuralmente esta asociado a la pol vira. El Ag E hace un pico de menor duracion durante la fase aguda de la infeccion; la negativizacion del Ag E en una hep B aguda que esta evolucionando a la curacion tiende a ser mas prematura que la negativizacion del ag de superficie. La negativizacion del ag E es un marcador de buen pronostico de evolucion. Los Ac anti E aparcen luego de la negativizacion del ag; la positibizacion de los Ac anti E son un marcador de pronostico favorable de evolucion de una hep B aguda; pero la curacion de la hep B aguda se determina a partirde la negativzacion del ag de superficie y la posterior positivizacion de los Ac anti ag de superficie mas la negativizacion del DNA viral en suero.
HEPATITIS B CRONICA
Consideramos 4 formas de evolucion de la hep croicas.
La 1 es lo quee antes se nombraba portador sano, es caracteristica de muchas perosnas que se han infectado en la etapa prenatal o en sus primeros años de vida, y acarrean esta infeccion sin sintomas durante decadas.
La 2 puede tener diferentes niveles de afectacion del parenquima hepatico y comienza a aparecer eepisodios de hepatitis activas que se van sucediendo en el tiempo, cuando estos episodios se repiten y afecta la normaledad del parenquima hepatico el pte entra en un cuadro de cirrosis hepatica.
LA evolucion de los marcadores serologicos y moleculares en un hep B cronicas.
Recordemos que la hep B cronica se define a partir de la deteccion ppermanente durante mas de 6 meses la deteccion del Ag de sup del virus de la hep B en sangre o suero. Al mismo tiempo que persiste el Ag de sup, también persiste el DNA viral en suero; y a partir de la biopsia hepatica se puede observar también la presencia permanente del DNA viral integrado en los hepatocitos. Los Ac anti antiggeno core se mantienen detectables de por vida, estos son marcadores de infecciones pasadas o cronica pero no de proteccion. 
En relacion al Ag E existen dos formas aquellas que son ag E positivos y no se negatibiza, y esta implica que el virus se estaa replicando, y el pronostico de evolucion de esta hep B cronica con Ag E positivo no es bueno. Y por otro lado existe hep B cronicas que tienen la posibilidad de evolucionar a la curacion en las cuales el Ag E se negativiza y aparecen los Ac anti E. de todos modos, la curacion de una hep B se determina mediante la negativizacion del ag de superficie y la positivizacion de los Aac anti antigeno de sup y la negativizacion del DNA en suero.
Respecto al tema de los DNA integrados en hepatocitos que es caracteristicos de muchas infecciones cronicas con el virus de la hep B inclusive en algunas que de acuerdo a los marcadores serologicos y la deteccion de DNA en suero son hep que se han resuelto, es posible en muchas infecciones cronicas seguir detectando la presencia DNA viral integrado en hepatocitos.
1 es positivo en iuna infeccion aguda primaria con el virus de la hep B durante la fase sintomatica, se negativiza cuando esta evoluciona a la curacion pero permanece detectable en la evolucion a la cronicidad.
2 es decir, aquellos individuos que han negativizado el antigeno y positivizado el anticuerpo se los considera inmunes a nuevas infecciones, lo mismo con aquellas personas que se han vacunados.
3 anti core son marcadores de infeccion primaria aguda con el virus.
Mientras que los anticuerpos anti core totales o igG son marcadores de infecciones pasadas o cronicas, siempre van a aparecer positivos despues de una infeccion con el virus de la hep B.
el Ag E del virus de la hep B es un marcador de la repli activa del virus y de la infectividad. Aquellas personas que son Ag E positivas, se esta replicando el virus y tienen mayor concentración viral en sangre y fluidos y por lo tanto tienen mayor probabilidad de transmitir la infeccion a otras personas. 
Los Ac anti Ag e son marcadores de la finalizacion de la repli viral, en estos ptes que negativizan los Ac anti E aun pueden ser positivos para el Ag de superficie sintetizado a partir del genoma viral integrado en los hepatocitos, es decir que la negativizacion del Ag B ni la positivizacion de los Ac anti E no implica que este pte ah eliminado al virus de su organismo.
La deteccion de DNA es un marcador de repli viral activa de manera mas precisa que el Ag E especialmente en aquellos casos que el virus pueda mutar y producir varian te que escapa a la neutralizacion. El DNAn circulante se puede cuantificar mediante PCR y ese valor se puede tomar como parámetro para establecer la necesidad de comenzar la terapeutica y seguir un monitoreo de como responde a la terapeutica.
EL algoritmo para hacer el diagnostico de una sospecha de infeccion aguda por el virus de la hep B es bastante mas complicado de los que hemos visto ya. En est caso inicialmente combiene empezr el camino a través de la evaluacion del Ag de superficie y la IGG anti core. En una hep B aguda el Ag de sup hace un pico en la fase sintomatica, osea que la deteccion de este ag de sup nos informa si hay o no infeccion actuual con el virus, y los anticuerpos igg anticore son un marcador de infecciones pasadas o cronicas con el virus. Entonces a partir de la evaluacion de estos dos marcadores pueden salir 4 ecenarios subsiguientes . 
Supongamos que inicialmente el ag de superficie y la igg anti core dan negativo, en ese caso se trata de una persona que no esta padeciendo una hep B porque el ag de sup es negativo, ni tampoco tiene vestigios de una hep B pasadas por lo tanto esta es suceptible a la hep B y se recomienda vacunar contra la hep B.
la segunda es que el ag de sup sea positivo y la igg anti core también sea positiva, en este caso para diferenciar se se trata de una infeccion aguda o cronica se estudia la igM anticore (esta aumenta durante la fase aguda y luego decae y con el tiempo s negativiza) y si es positiva la igm , se trata de una infeccion aguda; si la igM es negativa, tenemos el esenario de Ag de sup positiva, IgG + y IgM – entonces se trata de una infeccion cronica, en este caso hay que estudiar el ag E y los Ac anti E y cuantificar la carga viral (se cuantifica el DNA viral) para evaluar en funcion de la carga viral si corresponde iniciar la terapeutica antiviral y por otro lado habrá que hacer una caracterizacion patologica de esa infeccion cronica para evaluar la evolucion de la patologia in situ.
El tercer ecenario es que el ag de sup sea positivo y la IgG anti core sea negativa; en este caso podriamos estar ante una situacion en la cual la toma de muestra se haya realizado en el periodo que va entre la positivizacion del Ag de superficien y la positivizacion de los ag anti ag core; osea que puede ser una toma de muestra temprana, en ese momento el ag de sup pudo haber estado positivo pero aun no se positivizaron los ac anti core. En ese caso lo que sesugiere es tomar una nueva muestra a los 30 dias y volver a evaluar los ag de superficie y los ac anti core. haca se pueden dar 3 esenarios, que el ag de sup sea positivo y los ac anti core sean positivos, en este caso se confirma la infeccion por el virus de la hep B y se pasa al escenario dos que implica estudiar la IgM anti core, determinando si es aguda o cronica.; la srgunda es que el Ag de sup sea positivo y el anticore sea negativo, en este caso, se sugieere stablecer esto como un caso probable de infeccion y estudiar anticuerpos anti E y carga viral y seguir con el seguimiento serologico y molecular; la tercer posibilidad es que cuando uno repite en el ecenario 3 la evaluacion del ag de superficie y el anti core igg o total, los resultados sean negativos , es decir, los ag de sup sean negativos y el anti core sea negativo; el antigeno de superficie se puede positibizar en algunas condiciones fisiologicas y o patologicas no vinculadas a una infeccion con el virus de la hep B, se ha observados que pueden haber resultados reactivos del ag de sup en patologias que producen una disproteinemia; entonces en este caso cuando el ag de sup primero dio positivo y luego se negativizo y la igg anticore permanece negativo, esto se define como una persona que nunca se ha infectado con el virus y se sugiere vacunar contra la hep B.
el cuarto ecenario es que el ag de sup de negativo y la igg anticore de positivo, en este caso se suggiere evaluar los Ac anti antigeno de sup, si estos son positivos y antígenos de sup negativos, implica que se trata de una hep B primaria aguda que se curo. Si los ac anti ag de superficie son no reactivos se recomienda iniciar esquema de vacunacion y repetir la evaluaciond e los ac anti antige de superficie a los 30 dias; si a los 30 dias los ac anti antigeno de supson positivos, en este caso se trata de una hep B resuelta, loq ue puede haber sucedido es que este individuo en la primer toma de muestra se haya encontrado en el periodo de ventana serologica para el ag de superficie, ya se negativizo el ag de sup y todavia no se positivizo los ac anti antigeno de superficie y la igg anti core es positiva.
La otra posibilidad es cuando los ac anti ag de sup resultaron no reactivos es que en una nueva muestra a los 30 dias los ac anti ag de superficie volvieron a dar no reactivos, en este caso se estudia la carga viral para investigar una infeccion oculta. La infeccion oculta es aquella en la que el DNA viral esta integrado a los hepatocitos y a partir de ahi hay repli o expprecion de parte del genioma viral; si se detecta carga viral se confirma la infeccion por el virus de la hep B, si no se detecta carga, entonces lo que se sugiere es completar el esquema de vacunacion con las dos dosis de vacunas restantes, donde el esquema completo es de tres dosis.
HEPATITIS B EN CONTROLES DE EMBARAZO
Para el caso del control de ebzo hay un algoritmo especifico.
El control de ag de sup se debe realizar en la primer consulta que realiza la embarazada al ginecologo; si es reactivo se estudian los ac totales anti core, si estos son reactivos se confirma la infeccion por el viru s de la hep B de la embarazada y en este caso el que esta en riesgo de infeccion es el bebe en gestacion. En el momento de nacimietno ese chico va a tener inmunizado activa y pasivamente antes de las 12 hs de vida; esta inmunizacion consiste en la vacunacion del bebe y al mismo tiempo se le suministra un suero hiperinmune anti hep B por dos vias diferentes para que el suero no neutralice la vacuna. La idea de esta inmunizacion activa y pasiva simultanea es tratar de reducir la probabilidad de que se establesca una inf cronica en el recien nacido.
Si los ac anti core son negativos, en ese caso se pasa al escenario 3 de la diapo anterior y se repite la evaluacion de una nueva muestra a los 30 dias y a partir de ahi se evalua como proceder en funcion del arbol de deciciones uqe vimos.
En caso de resultar no reactivo significa que esa mujer no ha estado infectada y que tampoco se ha vacunado entonces hay que vacunarla porque podria infectarse durante el embarazo y asi se protege a la embarazada y al bebe en gestacion, esta vacuna es totalmente segura. Ya no se utioiliza mas la vacuna preparada de sangre, sino que una vacuna tippo VLP que se prepara en levadurasl.
Una vez que se ha establecido el diagnostico de una hep aguda, el seguimiento se hace mediante 4 marcadores. 
El estado de cronicidad se establece a través de la deteccion permanente del ag de superficie por mas de 6 meses, en este caso los ac anti ag de sup no se positivizan, el ag E puede ser + o – y lo ac anti E si esta hep cronica no va a evolucionar a la curacion se mantienen negativos.
Entonces con estos 4 marcadorees se realiza el seguimiento de una hep B para ver si evoluciona a la curacion o cronicidad.
Osea que para sustentar el comienso de una terapeutica hay que basarse de datos moleculares a través de la cuantificacion del DNA viral circulante o datos que probienene del laboratorio histopatologico.
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el entecavir y tenofovir son inhibidores de las RT y se pueden dar por vias orales reprecentando una ventaja con respecto al interferon.
Estos antivirales permite decir que la hep B cronica es tratable y curable.
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hooy se utiliza una vacuna recombinante que es segura y altamente efectiva.
Las inmunoglobulinas se pueden utilizar como profilaxis. 
La educacion publica es muy importante con respecto a la transmision sexual. 
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VIRUS DE LA HEPATITIS D
https://www.youtube.com/watch?v=4DineabdGrc&feature=youtu.be 	41:44
Es un virus defectivo y satelite del virus de la hep B. el virus de la hep D, su genoma es un rna sc defectivo de un poco mas de 2kb. La expresion de este genoma da la prod de un ag que se conoce como ag delta, que se puede detectar en el suero, pero este genoma no construye una estructura de proteccion propia a partir de la exprecion de su genoma, sino que utiliza como estructura de proteccion y transmision a la envoltura del virus de la hep B. por eso no hay infeccion posible y transmision del virus de la hem D posibles si no se trata de un iindividuo infectado con el virus de la hep B. estas partículas que vemos aca son partículas de un individuo coinfectado con ambos virus.
Pero en este marco de la infeccion simultanea con el virus de la hep B y el D; existen dos posibilidades alternativas que, digamos pueden tener un curso diferente en relacion a su evolucion posterior. 
Podemos diferenciar esas dos cosas.
Una coinfeccion B-D se da en una persona que no esta infectada previamente con el virus de la hep B y se infecta al mismo tiempo de manera primaria con ambos virus. Osea la fuente del virus es una persona que esta infectada con ambos virus. Osea el receptor se infecta de maneraprimaria con ambos virus. En este caso es muy probable que la infeccion sea severa, bien manifesta clinicamente osea icterica pero con baja probabilidad de una evolucion a la cronicidad.
Y despues la sobreinfeccion D-B se trata de una persona infectada cronicamente con el virus de la hep B y se sobreinfecta con una fuente de virus que es BD, osea de una infectada con ambos virus, osea se trata de una persona que estando ya infectada de manera cronica con el virus de la hep B, se le sobreagrega una nnueva infeccion con el virus de la hep B pero ahora aacompañado por el D. en este caso, la probabilidad de presentarse como una hep aguda es menor, y probablemente sea menos severa, pero usualmente se desarrolla una infeccion cronica B-D. Y esta infeccion cronica tiene un alto iesgo de evolucionar a una hep cronica severa; con alto riesgo de evolucionar a una cirrosis o a un hepatocarcinoma.
Estas son las mas frecuentes. 
Para este virus en general las formas de transmision son las mismas que el virus de la hep B.
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veamos la evolucion de los parametros moleculares, serologicos y clinicos en una coinfeccion B-D.
El marco temporal es similar al de la hep B, osea que los tiempos vigentes son lso msismo que habiamos visto.
Un tiempo de incuvacion de 60 a 90 ddias que se puede extender hasta los 180. luego aparecen los sintomas, al mismo tiempo aumentan los niveles de las transaminasas. El antigeno de la superficie del virus de la hep B que se positiviza antes de la aparicion de los sintomas. Aca podriamos sumarle todos los marcadores del virus de la hepp B, aparece el RNA del virus de la hep D unas semanas despues de la positivizacion del Ag de sup de la hep B pero antes de la aparicion de los sintomas, aparece la igm anti hep B y luego los ac totales anti hep D que aumentan pero luego se pueden negativizar, osea la igm anti D hace un pico identico a la igm anticore de la hep B y los ac totales usualmente anti D no permanecen detectable de por vida sino que se pueden negativizar si la hep a partir de la coinfeccion BD se resuelve y se positivizan los Ac anti antigeno de sup del virus de la hep B. si esta infeccion evoluciona como una cronica, entonces los Ac anti ag de sup no se van a positivizar, el ag de sup no se negativiza y los ac totales anti D tampoco se van a negativizar.
En una sobreinfeccion BD, osea una persona que ya estaba infectada cronicamente con el virus de la hep B y se le sobeagrega otra infeccion cn el virus B y el D que va a evolucionar a una infeccion cronica BD, en este caso el Ag de sup no se va a negativizar, el RNA del virus D tampoco se negativiza, los sintomas van a persistir, la ALT va a permanecer elebada, osea que el daño hepatico continuaa y la igm anti hep D y los ac totales anti hep D vana permanecer detectables.
En la sobreinfeccion B D, la probabilidad de evolucionarr a una inf cronica BD es mucho ams altaen en la coinfeccion BD.
Las infecciones por el virus de la hep D se preienen previniendo la infeccion con la hep B osea la vacunacion contra la hep B preciene también la infeccion con la hep D. en el caso de aquellas personas que no estan vaunadas contra la hep B y estan en riesgo de subrir una coinfeccion B-D, por ejemplo aquellas personas que no estan vacunadas y viajan a algún sitio donde la infeccion B-D tiene alta prevalencia, en ese caso se puede hacer profilaxis pre o post exposicion para prevenir la infeccion con hep B, ya sea con vacunas o con tto con inmunoglob hiperinmune anti hep B.
aquellas personas que ya estan cronicamente infectadas con el virus de la hep B para reducir el riesgo de sobreinfeccion con el virus D, hay que tratar de inculcar en esas personas la reduccion de practicas que implique incrementar el riesgo de volverse a incrementar con el virus de la hep B. sobre todo actuando sobre las conductas vinculadas a las practicas sexuales.
Raramente es un flavivirus, digo raramente xq en general los flavivirus patogenos humanos se transmiten a través de vectores, mosquitos, garrapatas. 
Este es el primer virus cuyo genoma fue detectado antes de aislarse el virus completo, el virus infectivo.
Esto se produjo porque entre las hepatitis no A, no B, habia una fraccion claramente vinculada a una forma de transmision serica o parenteral, en la muestras de personas que habian recibido una transfusion o tenian dialisis, desarrollaban una hep y a través de dttos procedimientos se intento demostrar la presencia de algún virus, y no se pudo en ese momento. 
Es un virion envuelto que contiene una hebra de RNA sc pol positiva incluida en una capside eicosaedrica y contiene una envoltura en donde hay dos glicoprot que forman dimeros, la e1 y e2. La envoltura esta soportada también por una prot de matriz.
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Reprecentaciond el genoma del virus de la hep C, cuya estructura es similar a la de otros flavivirus, los genes e1 y e2 son los que codifican para las glico prot de la envoltura, el gen C para la prot de la capside, en el extremo 3’ del genoma esta el gen qu codifica para la RNA pol rna dependiente. Y luego hay una cantidad de prod no estructurales y estructurales como la p7.
Presenta una alta variabilidad lo cual a dado lugar a la caracterizacion de dttos genotipos y a la propuesta de clasificacion de estos genotipos en dttos sistemas de clasificacion, actualmente se ha llegado a un sist de clasificacion consensuado que este de simons y colaboradores. El sistema de clasificaciond el virus de la hep C en genotipos es importantes porque hay diferencia en la patogenicidad. Por ej las infecciones por el virus de la hep C del genotipo 1 estan asociados a un riesgo incrementado de cirrosis y las de 1b al cancer hepatico, y las infecciones producidas por el genotipo 3 también muestra un riesgo aumentado de cancer hepatico y ademas una menor respuesta al tto con antivirales, es decir, cuando se hace el diagnostico de una inf con el virus de la hep VC, hay que hacer también un diagnostico especifico de cual es el genotipo que esta produciendo esa infeccion en particular. 
Tiene una tasa de asintomaticidad mas elevada que la hep B. las agudas asintomaticas pueden alcanzar hasta el 60 %. y por lo tanto son mas frecuentes las hep C cronicas, muchas luegos de la fase aguda evolucionan hacia la cronicidad. 
En el caso de una hep C hauy que hacer el seguimiento seriado en varias muestras durante un tiempo prolongado.
 
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Evolucion de los parámetro clinicos, virologicos y serologicos de una hep C aguda que evoluciona a la cronicidad.
Los sintomas si aparecen porque en la mayoría de las inffecciones por la hep C son asintomaticas presentando un gran riesgo para la infeccion via sexual o sanguinea. 
El rna viral se va a detectar de manera discontinua. Las transaminasas aumentan en una inf aguda y si esta va a evolucionar a la cronicidad, el comportamiento de la ALT también va a ser discontinuos, osea va a haber pocos de la acctividad que corresponden a picos de daño hepatico segido de etapas en las cuales tienen a normalizarce para luego volver a incrementarse. 
Tardiamente se van a detectar Ac del virus de la hep C estos son IgG y vana a ser un marcador de infeccion pasada por el virus de la hep C o bien infeccion por el virus de la hep C si la muestra se toma tardiamente en una infeccion aguda.
El primero ya no es tan asi porque ahora se pueden detectar anticuerpos y el RNA viral, se sugiere detectar ambos por la variabilidad de la deteccion del RNA, que a veces se lo detecta y a veces no.
los anticuerpos s epositivizan tardiamente por eso no son utiles en el diagnostico de la fase aguda. 
La cuantificacion del RNA es util para el seguimiento de la rta viral.
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El algoritmo implica hacer inicialmente una valoracion de los Ac y si da reactivo hay que hacer un RNA del virus de la hep C por RT-PCR o a través de algún equipo comercial que permita hacer la deteccion por otro método. Y si el Rna es detectable, entonces se confirma la infeccion por el virus de la hep C, si el RNA no es detectable, se trata de una infeccion resuelta o un falso resultado positivo de los ac anti hep C y aca hay que tener cuidado porque el RNA del virus de la hep C aun en una persona cronicamente ifectada, en una muestra aislada puede dar un resultado negativo. Entonces si uno toma una sola muestra y llega a esta conclusion se puede estar equivocado, entonce habrá que tomar mas adelante por ej 30 dias despues y volver a evaluar RNA del virus de la hep C.
si los Ac anti hep C son no reactivos, el algorritmo dice que se descarta una infeccion por el virus, y esto también hay que tomarlo con pinzas, ya que el anticuerpo se positiviza tardia mente, y si la muestra es muy temprana en el caso de una hep aguda, los ac pueden ser negativos; y en este caso, si no se puede determinar otra etiologia, habrá que tomar una nueva muestra a los 30 dias y volver a evaluar los ac contra el virus de la hep C.
EN EL CASODE RECIEN NACIDOS HIJOS DE MADRES INFECTADAS CON HCV
habrá que evaluar el RNA del virus de la hep C entre los 3 y seis meses de edad, si es detectable habrá que evaluar en una nueva muestra a los 3 o cuatro meses, y si es detectable se confirma la infeccion y habrá que derivar para evaluar si se emprende un tto. 
Si el RNA no es detectable en el bebe tomada en una muestra en los 3 a 6 meses de edad, se repite a los 18 meses evaluando el RNA y el anticuerpo. Si ambos son no detectables se descarta la infccion. Y si el RNA y o los anticuerpos son detectables se confirma la infeccion y habrá que deribar el pte al hepatologo para el seguimiento y el tto.
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una vez establecido el diagnostico de la hepatitis C aguda, el seguimiento se hace a través de la valoracion de varias muestras sucecivas tomadas con un intervalo de 3 a 6 meses del RNA viral. Si en sucesivas muestras el RNA permanece negativo esto implica que la infeccion ha evolucionado a la curacion y si permanece positivo significa que esta evolucionando a la cronicidad.
Todas las infecciones por hep C se trratan. 
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En esta ultima diapo lo que observamos es cuales son las combinaciones de drogas sujeridas por la OMS para ell tto inicial de las infecciones con los distintos genotipos.
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No hay vacunas para la hepatitis C por el momento, aunq se esta trabajando, poer eso es sumamente importante la prevencion.
Recordando siempre que todas las muestras son infecciosas hasta que se demuestre lo contrario, y en el caso de la hep C es la demostracion que no siempre se puede demostrar que las personaas estan libres de contener un patogeno.
Siempre tomar el mismo nivel de precaucion y prevencion para la manipulacion de cualquier muestra clinica.