ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRONICA

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ANEMIA POR ENFERMEDAD CRÓNICA
MR1. M. Fernanda Cueva Urbina
Introducción
Segunda en prevalencia, después de la deficiencia de hierro
Producción disminuida de eritrocitos relacionada con estados inflamatorios crónicos: enf. Malignas, infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes, otros
“Anemia de la inflamación”
Epidemiología 
The National Health and Nutrition Examination Study (NHANESlll): casi 1 millón de americanos mayores de 65 años presentaban anemia con características de AI
Común en pacientes hospitalizados y en aquellos con enfermedades críticas que están internados en UCI
Se estima que hasta el 40% de las anemias en todo el mundo suelen ser AEC o combinaciones con otros tipos de anemia, pero en los que la contribución de la AEC es muy importante 
Características
Típicamente normocítica normocrómica
Bajos niveles de hierro sérico 
Disminución de la saturación de transferrina
Disminución de los sideroblastos en MO 
Incremento de hierro en el sistema retículo endotelial
Absorción duodenal del hierro de los alimentos (1-2 mg/día)
Hierro almacenado en el hígado
Hierro liberado por los macrófagos proveniente del metabolismo de los hematíes senescentes fagocitados (20-30 mg/día): la más importante
ENTEROCITO
FERROREDUCTASA
CIRCULACION GENERAL
DIFÉRRICA
Receptor 1 de la TFR-1 de los tejidos periféricos y eritroblastos
Almacenamiento: por medio de la ferritina
HEPCIDINA
Degradación de Ferroportina: hierro queda atrapado en el interior del enterocito/macrófago: hiposideremia
Estatus del hierro 
Anemia (-)
Hipoxia (-)
Inflamación (+)
METABOLISMO DEL HIERRO Y FISIOPATOLOGIA DE LA AI
Hiposideremia
Alteración de la homeostasis del hierro 
Déficit de hierro en eritroblastos
En los procesos inflamatorios aumentan las citocinas (IL-6, IL-1, IL-22, lipopolisacáridos, interferón, factor de necrosis tumoral alfa 
Hierro se encuentra en el organismo en diferentes formas: 
Por absorción duodenal de los alimentos
Almacenado en el hígado
Y sobre todo liberado por macrófagos proveniente del metabolismo de hematíes senescentes fagocitados, que es la más imporanteai
Se absorbe como hierro ferrico, el cual va a ser absorbido por el enterocito, y por medio de la ferroreductasa pasa a su forma ferrosa, necesaria para su absorción. Es almacenado en una proteína almacenadora: la ferritina, posteriormente para su liberación a la circulación general es necesaria la ferritina, encargada de transportar el hierro desde la cél. Intestinal hasta el plasma. Posteriormente, la hefaestina se encarga de transformar nuevamente al hierro a su forma ferrica para que pueda unirse a la ferroportina para ser exportado de la célula y transportado por la transferrina. La transferrina diférrica se une al receptor 1 de la TFR de los tejidos periféricos y eritroblastos y posteriormente es almacenado por medio de la ferritina. La hepcidina bloquea la ferroportina (FPN) de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, dando lugar a la hiposideremia, y a la acumulación del hierro en los macrófagos, en forma de ferritina. La hiposideremia juega un papel central en la parada de la eritropoyesis porque no hay transferencia de hierro a los eritroblastos a través del receptor de la transferrina (R-Tf). 
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Alteración de la homeostasis del hierro 
Supresión de la eritropoyesis: niveles de EPO más bajos
Eritrofagocitosis y acortamiento de la vida media del eritrocito
AEC
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2
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2. Supresión de la eritropoyesis
Segundo factor patogénico: está directamente relacionado con la EPO. En pacientes con AEC los niveles de EPO son más bajos de lo esperado para el grado de anemia que habitualmente presentan: HIPOSIDEREMIA -> DEFICIT DE HIERRO EN ERITROBLASTOS -> MENOR EXPRESIÓN DEL GEN DEL RECEPTOR DE EPO, debido a un freno en la expresión de un regulador de control del Receptor de EPO (R-EPO): denominado Scribble (SCB) 
Además relacionado a que niveles más bajos de EPO tienen un efecto inhibidor de IL-1 y TNF alfa a nivel renal 
La hipoxia y la menor disponibilidad de EPO tienen un impacto negativo en los bloqueadores de hepcidina 
3. Eritrofagocitosis 
Activación de los macrófagos por las citocinas 
Acortamiento de la vida media de los hematíes tiene menor importancia, pero cobra protagonismo en situaciones como infecciones severas, y en situaciones críticas, donde hay una masiva liberación de citocinas que favorecen la eritrofagocitosis y la hemólisis. Generalmente en los primeros días de enfermedad, antes de que se produzca disminución de la eritropoyesis 
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FISIOPATOLOGIA
DISMINUCIÓN DE LA ERITROPOYESIS
Alteración en la proliferación y diferenciación de los progenitores eritroides debido a la acción de INF-y, IL-1, TNF-alfa y alfa-1-antitripsina. INF-y: potente inhibidor: induce la apoptosis, disminuye la expresión de factores de crecimiento, efecto tóxico directo sobre los eritroblastos
Disminución de la rpta. De los precursores eritroides a la EPO por acción de INF-y, IL-1, TNF-alfa: niveles altos de hepcidina pueden contribuir a la resistencia a la EPO
Respuesta inadecuada de producción de EPO a nivel renal
FERROPENIA FUNCIONAL O DE BLOQUEO
Efecto defensivo: 
Priva a la circulación de hierro necesario para el crecimiento y proliferación de microorganismos y lo deriva a células inmunitarias
Aumento de hierro en macrófagos cataliza la formación de especies reactivas de oxígeno 
Vía hepcidina: IL-6 (fase aguda): hipoferremia + expresión máxima de hepcidina: <<secuestro de hierro en el macrófago>> + hiperproducción autocrina de hepcidina en los macrófagos como respuesta a la IL-6
Eritropoyesis restrictiva de hierro por reducción de su disponibilidad 
Hipoferremia + TF baja + Valores altos o normales de Ferritina
DIAGNÓSTICO
Síntomas específicos de la enfermedad subyacente y del proceso inflamatorio sistémico asociado
Generalmente los pacientes son mayores
Presentan un aumento de los reactantes de fase aguda como velocidad de sedimentación, proteína C reactiv, entre otros 
Este tipo de pacientes presentan una «deficiencia funcional de hierro» y la anemia que presentan suele ser normocítica/normocrómica y de intensidad leve a moderada
El diagnóstico de la anemia inflamatoria es principalmente de exclusión y la mejor forma de diagnosticarla es documentar una anemia de baja producción en el contexto de una enfermedad inflamatoria
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Pacientes con AEC: presentan hiposideremia, baja saturacion de transferrina, reticulocitopenia, con aumento de los niveles de hepcidina y de ferritina serica (que se traduce en una elevacion del hierro en los macrofagos) 
Dx diferencial: con anemia ferropenica verdadera, en la que hay un deficiti absoluto de hierro 
La AEC puede coexistir con un deficit verdadero de hierro: la ferritina no suele estar elevada, puede ser normal o un poco baja
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TRATAMIENTO
Terapia inicial: tratamiento del trastorno subyacente
Deben identificarse y tratarse otras causas de anemia
Los suplementos de hierro generalmente se reservan para aquellos con deficiencia de hierro concomitante
Las transfusiones de glóbulos deben reservarse para aquellos con anemia grave, potencialmente mortal y sintomática
EPO: beneficiosa en algunos pacientes, pero no está aprobada para la AEC: su utilización se basa en que a veces mejora la anemia y en la similitud que hay entre la AEC y la anemia de la ERC en la que sí está aprobada
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TRATAMIENTO
POTENCIACION DE LA ERITROPOYESIS
Aumento de la eritropoyesis: hiperplasia eritroblástica -> elevación de la eritroferrona -> frena la síntesis de hepcidina: dosis elevadas de EPO pueden ser capaces de superar la resistencia a la EPO observada en esta enfermedad por supresión parcial de hepcidina 
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TRATAMIENTO
Uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis recombinante:
Individuos seleccionados con cáncer que reciben quimioterapia
Ciertos individuos con enfermedad inflamatoria intestinal o trastornos reumatológicos que no tienen una mejoría adecuada de la hemoglobina con suplementos de hierro
Individuos seleccionados programados para cirugía electiva