Errores congénitos del metabolismo de los carbohidratos

Vista previa del material en texto

Last updated: Jan 22, 2022
Errores congénitos del metabolismo de los carbohidratos
RESUMEN 
Todos los trastornos clásicos del metabolismo de los carbohidratos resultan de un defecto enzimático específico. Casi todos estos defectos enzimáticos se heredan de forma autosómica recesiva. Estas enfermedades metabólicas se pueden clasificar en tres grupos principales, que afectan el metabolismo del glucógeno, la galactosa y la fructosa. Las manifestaciones clínicas son variables y van desde la hipoglucemia inocua ocasional hasta el deterioro cognitivo grave y la muerte a las pocas semanas del nacimiento. El cribado neonatal permite la detección temprana de enfermedades metabólicas y el inicio temprano de restricciones dietéticas adecuadas ayuda a prevenir las manifestaciones de la enfermedad.
TRASTORNOS DE ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO (GSD)
Descripción general 
· Los trastornos de almacenamiento de glucógeno (GSD, glucogenosis) son trastornos metabólicos hereditarios caracterizados por defectos en las enzimas responsables de la glucogenólisis o glucólisis.
· Se han descrito 13 tipos diferentes.
· Todos los tipos causan una acumulación anormal de glucógeno debido a un metabolismo deficiente del glucógeno.
· Solo unos pocos GSD son relevantes en la práctica clínica
Epidemiologia 
· Incidencia: hasta 1:20.000 nacidos vivos
· Edad de inicio: presentación durante la infancia o la niñez → Sin embargo, la enfermedad de McArdle (GSD tipo V) ocurre entre adultos. Además de una forma infantil clásica, la enfermedad de Pompe (GSD tipo II) también tiene una forma de inicio tardío que ocurre en adultos. Los tipos I y II también pueden presentarse temprano durante el período neonatal.
· Sexo: ♂ = ♀ → El predominio masculino se ve en el tipo V
· Modo de herencia: principalmente autosómico recesivo (tipos I, II, III y V)
Fisiopatología 
· Enzimas defectuosas responsables de la glucólisis o glucogenólisis → alteración del metabolismo del glucógeno → ↑ almacenamiento de glucógeno normal o anormal
· El hígado, el corazón y los músculos son los sitios más comunes de almacenamiento de glucógeno y, por lo tanto, son los más afectados.
Tipos de GSD
	Descripción general de los tipos de GSD
	
	
	Frecuencia relativa
	Defecto genético y enzima deficiente
	Papel de la enzima
	Rasgos característicos
	Tipo I (enfermedad de von Gierke)
	Tipo 1a
	· ∼ 25%
	· Gen G6PC en el cromosoma 17q
· Glucosa-6-fosfatasa (G6-fosfatasa) → Se encuentra en el hígado y los riñones.
	· Hidrólisis de glucosa-6-fosfato a glucosa y fosfato inorgánico
	· Renomegalia y hepatomegalia (con adenomas hepáticos)
· Hipoglucemia severa en ayunas, cetosis leve
· Hiperlipidemia severa (especialmente triglicéridos) → facies de muñeca
· Hiperuricemia (↑ riesgo de gota) → Hipoglucemia → ↑ niveles plasmáticos de glucagón → ↑ actividad de glucógeno fosforilasa → ↑ niveles de G6P → ↓ fosfato intrahepático → ↑ AMP desaminasa → ↑ degradación de nucleótidos de adenina → ↑↑ ácido úrico
· Acidosis láctica
· Anemia
· Fracaso para prosperar
· Glucogenolisis y gluconeogénesis disfuncionales
	
	Tipo 1b
	· 
	· Gen SLC37A4 en el cromosoma 11q
· Translocasa de glucosa-6-fosfato → La translocasa de glucosa-6-fosfato está presente en todos los tejidos, especialmente en el hígado, los riñones y la mucosa gastrointestinal.
	· Transporte de glucosa-6-fosfato al retículo endoplásmico, donde es hidrolizado por la G6-fosfatasa
	· 
	Tipo II (enfermedad de Pompe)
	· ∼ 15%
	· Gen GAA en el cromosoma 17q
· Deficiencia de maltasa ácida lisosomal (α-1,4-glucosidasa)
	· Glucogenólisis
· Hidroliza los enlaces α-1,4 y α-1,6 en el ambiente ácido del lisosoma
	· Miocardiopatía hipertrófica, bloqueos de conducción, cardiomegalia
· Macroglosia
· Fracaso para prosperar
· La miopatía proximal y la hipotonía conducen a insuficiencia respiratoria y muerte prematura
· Aneurismas intracraneales
	Tipo III (enfermedad de Cori)
	· ∼ 25%
	· Gen AGL en el cromosoma 1p
· Enzima desramificadora de glucógeno (realiza 2 funciones: α-1,6-glucosidasa y 4-α-D-glucanotransferasa)
	· Glucogenólisis
	· La presentación clínica es similar a la del tipo I, aunque los síntomas tienden a ser menos graves.
· Debilidad muscular generalizada y/o calambres
· Posiblemente cirrosis (ascitis, hepatomegalia y esplenomegalia)
· Hipoglucemia leve en ayunas y cetosis
· Hiperlipidemia
· Acumulación citosólica de complejos similares a dextrina límite
· Los niveles de lactato en sangre son normales.
· La gluconeogénesis es funcional.
· El tipo III puede resultar en cardiomiopatía.
	Tipo IV (enfermedad de Anderson)
	· ∼ 3%
	· Gen GBE1 en el cromosoma 3p
· Enzima ramificadora de glucógeno
	· Glucogénesis 
	· Síntomas en la primera infancia (generalmente conducen a la muerte en la primera infancia)
· Secuencia de acinesia fetal
· Fracaso para prosperar
· hepatoesplenomegalia
· Cirrosis (posiblemente causando ascitis)
· Miopatía proximal
· Miocardiopatía, hipotonía
· Neuropatía periférica
· Síntoma tardío: hipoglucemia
· Se han descrito varias formas neuromusculares; puede manifestarse a cualquier edad
	Tipo V (enfermedad de McArdle)
	· ∼ 2%
	· Gen PYGM en el cromosoma 11q
· Miofosforilasa (glucógeno fosforilasa del músculo esquelético)
	· Glucogenólisis
	· Debilidad muscular generalizada, intolerancia al ejercicio (con fenómeno de segundo viento): Los síntomas de fatiga muscular desaparecen después de un período de actividad debido al aumento del flujo sanguíneo muscular.
· El ejercicio físico exigente puede causar rabdomiolisis y mioglobinuria.
· Los desequilibrios electrolíticos pueden desencadenar arritmias cardíacas.
· Niveles normales de glucosa sérica
· Curva plana de lactato venoso con elevaciones exageradas de amoníaco en sangre durante el ejercicio
· El glucógeno se acumula en los músculos, pero no se puede metabolizar debido a la deficiencia de enzimas.
	Tipo VI (enfermedad de Hers)
	· ∼ 30%
	· Gen PYGL en el cromosoma 14q
· Fosforilasa hepática
	· Glucogenólisis
	· Hepatomegalia
· Hipoglucemia en ayunas y cetosis
· Hiperlipidemia
↑↑↑ Glucogenolisis a través de la escisión del enlace glucosídico α-1,6
La glucogenólisis es la degradación catabólica del glucógeno a glucosa.
Pasos previos (que no se muestran aquí): los residuos de glucosa se eliminan de una molécula de glucógeno a través de la fosforólisis secuencial (lograda por la glucógeno fosforilasa) hasta que solo quedan cuatro residuos de glucosa. Luego, la 4-α-D-glucanotransferasa transfiere tres de cuatro de estos residuos de glucosa al final de una rama cercana, exponiendo un enlace glucosídico α-1,6.
Luego, la amilo-α-1,6 glucosidasa hidroliza este enlace glucosídico α-1,6, produciendo un residuo de glucosa solitario y una cadena lineal de residuos de glucosa.
↑↑↑ Enzima ramificadora en la síntesis de glucógeno
El glucógeno es una molécula ramificada con residuos de glucosa que están unidos a través de enlaces glucosídicos α-1,4 y enlaces glucosídicos α-1,6. La glucógeno sintasa cataliza la formación de enlaces glucosídicos α-1,4 y sintetiza una cadena lineal. La enzima de ramificación es responsable de la formación de puntos de ramificación con enlaces glucosídicos α-1,6. Transfiere una cadena de ~7 residuos de glucosa lineales a una parte diferente de la molécula de glucógeno mientras mantiene una distancia mínima de 4 residuos de glucosa entre los puntos de ramificación. Un enlace glucosídico α-1,4 se divide y se forma un enlace glucosídico α-1,6 durante este proceso. La cadena de la que la enzima ramificadora separa los ~7 residuos de glucosa debe tener una longitud mínima de 11 residuos de glucosa.
https://youtu.be/x78kw5PEkmM
https://youtu.be/ecRCw4NKcJ8
Características clínicas
Los trastornos de almacenamiento de glucógeno se pueden clasificar como GSD muscular y/o hepática según los síntomas de presentación.
· Compromiso muscular
· Visto en los tipos II, III, IV, V
· Se observan dos grupos de síntomas del músculo esquelético:
· Defectos de la glucogenólisis muscular y de la glucólisis muscular: → La descomposición del glucógeno proporciona la fuente de energíapara la actividad muscular intensa. Dado que no se produce la descomposición del glucógeno, los síntomas aparecen después de períodos breves de ejercicio intenso. Esta característica lo distingue de los defectos del metabolismo de los lípidos que causan síntomas después del ejercicio prolongado.
· Fácil fatigabilidad, intolerancia al ejercicio. → El fenómeno del segundo viento es característico del tipo V GSD.
· Obstáculo
· Rabdomiólisis → mioglobinuria (orina de color burdeos)
· Defectos de la glucogénesis muscular (tipo IV) y de la glucogenólisis lisosomal (tipo II): debilidad progresiva de extremidades y tronco (miopatía proximal)
· Compromiso cardíaco
· Visto en varios tipos (por ejemplo, tipo II, tipo III)
· La miocardiopatía hipertrófica y/o los defectos de conducción son más comunes en el tipo II.
· Compromiso hepático
· Visto en los tipos I, III, IV
· Hipoglucemia (típicamente hipoglucemia en ayunas) y cetosis → Mecanismo de la cetosis: hipoglucemia → liberación de epinefrina/aumento de la actividad simpática → activación de la lipoproteína lipasa → liberación de ácidos grasos libres → oxidación de ácidos grasos libres en la mitocondria → producción de cuerpos cetónicos. El tipo IV generalmente no causa hipoglucemia (a menos que ocurra insuficiencia hepática). El tipo I tiene la menor cetosis pero los peores episodios de hipoglucemia. El tipo III tiene una hipoglucemia más leve y se presenta más tarde que el tipo I.
· Síntomas de hipoglucemia en la infancia: convulsiones, hipotonía, mala alimentación, cianosis, irritabilidad
· Hepatomegalia → abdomen distendido → Los pacientes con GSD tipo I también pueden presentar adenomas hepáticos. La hepatomegalia en el tipo IV y en el tipo IIIa del adulto progresa a cirrosis. La esplenomegalia ocurre en pacientes con cirrosis si se desarrolla hipertensión portal. La hepatomegalia puede estar presente en la forma infantil del tipo II, pero por lo general es el resultado de una insuficiencia cardíaca más que de un almacenamiento anormal de glucógeno.
Manifestaciones clínicas adicionales
· Retraso del crecimiento/retraso del crecimiento/falta de crecimiento: tipos I, II, III, IV
· Anemia: tipo I
· Hiperlipidemia: tipos I, III → Mecanismo de la hiperlipidemia: hipoglucemia → liberación de epinefrina/aumento de la actividad simpática → activación de la lipoproteína lipasa → liberación de ácidos grasos libres → transporte de ácidos grasos libres al hígado donde aumenta la síntesis de triglicéridos → los triglicéridos se liberan como VLDL. El tipo III se asocia con hiperlipidemia leve. Los pacientes con GSD tipo I también desarrollan facies de muñeca como resultado de la deposición de grasa y manifestaciones hemorrágicas (debido a la disfunción plaquetaria como resultado de la hiperlipidemia)
· Macroglosia: tipo II
· Acidosis láctica: tipo I → Normalmente, el hígado convierte el lactato liberado de la glucólisis en glucosa a través de la gluconeogénesis. Sin embargo, en la GSD tipo I, el hígado no puede realizar la gluconeogénesis más allá de la síntesis de glucosa-6-fosfato, es decir, no puede sintetizar glucosa, lo que provoca hipoglucemia en tiempos de ayuno o aumento de la necesidad. Además, el hígado ya no puede realizar el ciclo de Cori normal, lo que impide la transformación gluconeogénica del lactato en glucosa y hace que el lactato se acumule en el torrente sanguíneo (acidosis láctica).
· Hiperuricemia: tipo I → La hiperuricemia resulta de la reducción de la excreción de ácido úrico debido a la acidosis láctica y también de la sobreproducción causada por el aumento de la degradación de nucleótidos. La hiperuricemia puede resultar en nefrolitiasis.
Diagnostico 
· Pruebas iniciales
· Biopsia muscular y/o hepática (dependiendo del déficit enzimático): el almacenamiento de glucógeno aparece como gránulos PAS positivos.
· Ensayos enzimáticos en glóbulos rojos, leucocitos, tejido hepático, tejido muscular o fibroblastos (dependiendo de la deficiencia enzimática)
· Prueba de confirmación: prueba de ADN para los defectos genéticos → Las pruebas genéticas están reemplazando cada vez más a las biopsias y los ensayos enzimáticos como investigación inicial.
· Exámenes adicionales
· Músculo GSD
· Prueba isquémica del antebrazo: una prueba importante para evaluar si un paciente tiene un trastorno metabólico de la función muscular
· Se ata un manguito de esfigmomanómetro alrededor del brazo y se infla más allá de la presión arterial sistólica. Luego se le pide al paciente que forme un puño repetidamente. Luego se desinfla el manguito y se toman múltiples muestras de sangre para medir los niveles de lactato sérico.
· La respuesta normal a una prueba de ejercicio isquémico es un aumento en los niveles de lactato como resultado del metabolismo anaeróbico de la glucosa.
· En el caso de GSD tipo III y tipo V, no se produce suficiente glucosa a partir del glucógeno. Como resultado, los niveles de lactato no aumentan.
· ↑ Creatina quinasa
· Electroneuromiografía: para identificar la miopatía proximal
· ECG y/o ecocardiografía: para identificar hipertrofia cardíaca y bloqueos de conducción
· GSD de hígado
· ↑ La biotinidasa sérica sirve como biomarcador de diagnóstico en el tipo I y el tipo III → La biotinidasa es producida predominantemente por el hígado.
· Pruebas de función hepática y ecografía abdominal: para detectar cirrosis hepática y/o insuficiencia hepática
Terapia 
· General
· La mayoría de las formas de GSD se pueden manejar de manera efectiva con terapia dietética (p. ej., almidón de maíz crudo, preparaciones de glucosa) con el objetivo de prevenir la hipoglucemia y/o los síntomas musculares.
· Se deben evitar los alimentos ricos en fructosa y galactosa en pacientes con GSD tipo I
· Terapia definitiva
· La terapia de reemplazo de enzimas está disponible para algunas formas de GSD → Por ejemplo, alfa-glucosidasa ácida humana recombinante (rhGAA, alglucosidasa alfa) para GSD tipo II.
· Es posible que se requiera un trasplante de hígado en el caso de GSD de hígado que progrese a cirrosis hepática y/o resulte en un control metabólico deficiente.
· Compromiso cardíaco
· Defectos graves de conducción: implante de marcapasos
· Miocardiopatía grave: trasplante de corazón
GALACTOSEMIA 
La galactosemia se refiere a defectos hereditarios en las enzimas que son responsables del metabolismo de la galactosa (la galactosa es un componente del disacárido lactosa, que está presente en la leche materna).
	Descripción general de los tipos de galactosemia
	
	Deficiencia de galactoquinasa
	Galactosemia clásica
	Deficiencia de uridina difosfato galactosa-4-epimerasa
	Epidemiologia
	· Incidencia: hasta 1:16.000 nacidos vivos
· Sexo: ♂ = ♀
· Edad de inicio: infancia
	Modo de herencia
	· Autosómica recesiva
	Enzima
	· Galactoquinasa
	· Galactosa-1-fosfato uridiltransferasa
	· Uridina difosfato galactosa-4-epimerasa
	Frecuencia relativa
	· Raro
	· Frecuente (galactosemia clásica)
	· Raro 
	Rol de la enzima
	· Convierte la galactosa en galactosa-1-fosfato
	· Convierte galactosa-1-fosfato en UDP-galactosa → La galactosa-1-fosfato se acumula, dando como resultado una enfermedad más grave en comparación con otras formas de galactosemia.
	· Convierte UDP-galactosa en glucosa-1-fosfato
	Gravedad de la enfermedad
	· Leve 
	· Severo 
	· En su mayoría asintomáticos
· Posible
· Ictericia
· Hipotonía
· Rasgos dismórficos
· Fracaso para prosperar
· Esplenomegalia
· Catarata
· Pérdida auditiva neurosensorial
· Deficiencias cognitivas
	Efecto de la deficiencia enzimática
	· Acumulación de galactitol en los tejidos
· La galactosa está presente en la sangre y la orina.
	· Acumulación de sustancias tóxicas en los tejidos (p. ej., galactitol en el cristalino)
	· 
	Características clínicas
	· Cataratas 
· Los bebés a menudo no siguen objetos con los ojos y no muestran una sonrisa social en el examen físico.
· Pseudotumor cerebral
	· Mala alimentación
· Fracaso para prosperar
· Vómitos, diarrea
· Ictericia, hepatomegalia → La cirrosis hepática, la insuficiencia hepática y los defectos de coagulaciónse desarrollan en cuestión de semanas si no se tratan.
· Cataratas
· Deterioro cognitivo
· ↑ Riesgo de sepsis por E. coli (especialmente en recién nacidos)
· Hipoglucemia
	· 
	Diagnóstico
	· Prueba de detección del recién nacido: ↑ galactosa/galactosa-1-fosfato en sangre
· Niveles de galactosa en orina: galactosuria
· Bilirrubina sérica total: hiperbilirrubinemia
	Tratamiento
	· Suspensión completa de los alimentos que contienen lactosa y adherencia de por vida a una dieta sin galactosa y sin lactosa
Metabolismo de la galactosa
Ilustración del metabolismo de la galactosa en el hígado
La galactosa se agrega al metabolismo de la glucosa al activarla a través de la galactoquinasa en el átomo C1 a través de la fosforilación. Luego se transfiere una molécula de UDP a la galactosa-1-fosfato resultante. Esta molécula es proporcionada por UDP-glucosa y transferida a través de Gal-1-P uridililtransferasa; en este proceso se libera glucosa-1-fosfato que puede convertirse en glucosa-6-fosfato e introducirse en la glucólisis. A continuación, la UDP-glucosa 4-epimerasa puede transferir la UDP-galactosis a la UDP-glucosa; luego, puede usarse directamente para la glicosíntesis o reaccionar con otra molécula a galactosa 1-fosfato.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA 
	Descripción general de los trastornos del metabolismo de la fructosa
	
	Intolerancia hereditaria a la fructosa
	Fructosuria esencial
	Incidencia
	· Hasta 1:18.000 nacidos vivos
	· Hasta 1:120.000 nacidos vivos
	Defecto genético
	· Cromosoma 9q
	· Cromosoma 2p
	Modo de herencia
	· Autosómica recesiva
	Enzima deficiente
	· Aldolasa B
	· Fructoquinasa 
	Rol de la enzima
	· Convierte la fructosa-1-fosfato en gliceraldehído y fosfato de dihidroxiacetona
	· Convierte la fructosa en fructosa-1-fosfato
	Efecto de la deficiencia enzimática
	· Acumulación de fructosa-1-fosfato → disminución de fosfatos disponibles → inhibición de la glucogenólisis y gluconeogénesis (→ La fructosa-1-fosfato inhibe la enzima fosforilasa.)→ hipoglucemia
	· Mayor conversión de fructosa a fructosa-6-fosfato por hexoquinasa (la hexoquinasa se convierte en la vía principal para convertir la fructosa en fructosa-6-fosfato)
· La fructosa no fosforilada no queda atrapada en las células → exceso de fructosa restante → excreción de fructosa en la orina → La fructosa, a diferencia de la glucosa, no tiene umbral renal.
	Edad de inicio
	· Dentro de los primeros meses de vida
· Los síntomas comienzan cuando el niño deja de tomar leche materna y comienza a consumir alimentos que contienen sacarosa (p. ej., fruta, jugo) → Los síntomas pueden comenzar antes si el bebé sigue una dieta que contiene sacarosa en lugar de leche materna.
	· Asintomático
	Caracteristicas clinicas
	· Hinchazón, sudoración, vómitos
· Fracaso para prosperar
· Ictericia (puede progresar a cirrosis)
· Tendencia a sangrar
· Hipoglucemia severa: convulsiones, hipotonía, mala alimentación, cianosis, irritabilidad
· Hepatomegalia
· Disfunción tubular proximal → insuficiencia renal
	· 
	Diagnósticos
	· Detección de sustancias reductoras (fructosa) en orina
· La tira reactiva de orina solo analiza la glucosa y, por lo tanto, será negativa.
· Diagnóstico definitivo
· Ensayo enzimático en una muestra de biopsia hepática
· Pruebas de ADN para el defecto genético.
· Pruebas de función hepática anormales: ↑ AST y ALT, hipoalbuminemia, ↓ PT/INR
	· Detección de sustancias reductoras (fructosa) en suero y orina
	Tratamiento
	· Adherencia de por vida a una dieta libre de fructosa, sorbitol y sacarosa
	· No se requiere tratamiento
↑↑↑ Mecanismos de la intolerancia a la fructosa
(1) La fructosuria esencial es un trastorno metabólico benigno hereditario que se debe a una deficiencia de la enzima fructoquinasa en el hígado.
(2) La intolerancia hereditaria a la fructosa es un defecto autosómico recesivo en la ruta del metabolismo de la fructosa debido a una deficiencia de la enzima aldolasa B.