Ensayo Mecanismos Moleculares - Dennis Jiménez

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MECANISMOS MOLECULARES DEL CRECIMIENTO CELULAR Y SU INFLUENCIA EN CÁNCER
OBJETIVOS
Objetivo General
· Desarrollar un ensayo de investigación sobre los mecanismos moleculares asociados al crecimiento celular y su influencia en la generación de cáncer
Objetivos Específicos
· Describir los procesos involucrados en el crecimiento y proliferación celular
· Investigar los mecanismos moleculares que abarcan el crecimiento celular alterado y su asociación con el desarrollo de cáncer
· Identificar los efectos que involucran las diferentes alteraciones moleculares en la proliferación del cáncer 
INTRODUCCIÓN 
El crecimiento y proliferación celular se componen de diferentes etapas secuenciales que ocurren dentro de un ciclo celular, esta se regula a través de diferentes cascadas de señalización molecular que responden a diferentes estímulos (1). Las enfermedades como el cáncer siguen siendo un problema de salud mundial, su relación con el ciclo celular se basa en que la mayoría de tipos de cáncer provocan una desregulación descontrolada en el crecimiento y proliferación celular (2). La pérdida de control del ciclo celular da lugar a alteraciones en la función y la estructura de las células en los diferentes tejidos provocando neoplasias malignas (3). 
Exististe una gran cantidad de factores moleculares que influyen en el desarrollo de cáncer, por ejemplo: la formación de mutaciones que estimulan la aparición de oncogenes, mutaciones que inactivan genes involucrados en la estabilidad de la división celular y mutaciones que inactivan genes supresores de tumores (4). Estas alteraciones en los mecanismos moleculares son capases de promover cambios en el ciclo celular, es por esto que han adquirido una gran importancia en el estudio del cáncer para identificar nuevas formas de detección y el desarrollo de nuevos tratamientos (2). 
Se ha demostrado que el crecimiento y proliferación celular descontrolado son un sello características distintivas del cáncer que requieren una mayor cantidad de recursos como energía y proteínas, es por esto que se produce una red molecular compleja para que las células cancerosas puedan mantenerse en el organismo (4). El objetivo del presente trabajo es desarrollar una investigación actualizada que expone los diferentes aspectos moleculares involucrados en la alteración del crecimiento y proliferación celular durante la generación de cáncer en general.
DESARROLLO
En general el ciclo celular se conforma de 4 principales etapas, las primeras tres se agrupan en una interfase (G1, S y G2) que está involucrada en el crecimiento celular y una etapa M conocida como mitosis correspondiente a la división celular (1). La fase G1 está asociada con el crecimiento adecuado de la célula, le sigue la fase S que se encarga de la replicación del ADN, luego la fase G2 donde la célula continúa creciendo y sintetizando proteínas, la fase M es la de mitosis y por ultimo las células pueden volver a G1 o entrar en una fase de reposo G0 (5). Es importante destacar que cada fase progresa cuando se completa con éxito la anterior (1).
En condiciones normales (Figura 1) el ciclo celular está regulado principalmente por las proteínas ciclinas (D, E, A y B) y quinasas dependientes de ciclinas (CDK) que actúan en conjunto para impulsar la activación de cascadas de señalización molecular para que continue adecuadamente el ciclo celular (5). Las CDK forman complejos con las diferentes ciclinas para fosforilar la familia de proteínas retinoblastomas (Rb) y liberar el factor de transcripción E2F capaz de estimular la transcripción de genes necesarios para que progrese adecuadamente el ciclo celular (1). En la figura 1 se muestra un resumen general de la red molecular compleja que actúa en el ciclo celular.
Figura 1. Resumen de la maquinaria del ciclo celular (6).
En las células se presentan varios estímulos que tienen la capacidad de inducir o reprimir la producción de los factores necesarios para que se desarrolle correctamente el ciclo celular, esto tiene mucha importancia en la generación y progresión del cáncer (2). Sin embargo, es de destacar que el ciclo celular posee puntos de control críticos que verifican que se den las condiciones correctas para el paso de las fases del ciclo celular, estos son: un punto de restricción (G1/S), punto de control de daño de ADN (G2/M) y punto de control de ensamblaje del huso (1). 
Uno de los factores que incrementa la predisposición al cáncer es el daño genético por mutaciones que pueden ser de tipo hereditario y adquirido; estas mutaciones promueven defectos en las vías de señalización de los genes que controlan la apoptosis, proliferación celular e interacciones celulares (2). Dentro de las alteraciones genéticas más comunes detectadas en pacientes con cáncer que afectan el ciclo celular son: mutaciones de ciclinas y CDK; mutaciones de la proteína Rb y deleciones en el gen supresor de tumores p16; aunque hay muchas más (3). De igual manera se han observado frecuentemente en cáncer alteraciones de las vías de señalización como: la vía RTK/RAS/MAP-Kinasa también conocida como vía del ciclo celular, la vía PI3K/Akt, entre otras (7). 
En muchos tipos de tumores se ha detectado la sobreexpresión de la ciclina D y CDK4/CDK6 con los que forma un complejo para inducir la producción de factores de transcripción que impulsan el ciclo celular (6). De igual en el cáncer se encuentran inactivadas las proteínas como p16 INK4A que es capaz de inhibir la producción y función de CDK4/6 (3). La elevada expresión de CDK4/6-Ciclina D influye en un incremento de la fosforilación de la proteína Rb involucrada en la supresión del ciclo celular, por lo tanto, se libera E2F que genera proteínas para impulsar el ciclo celular (8).
Otro incremento durante el cáncer es la expresión de ciclina E-CDK2 ya que el cáncer puede inducir una amplificación de la expresión de los genes CCNE1 o CCNE2, disminuye los niveles de las proteínas de inhibición F-box, CDC4, p21CIP1 y p27KIP1 que degradan la ciclina E; además aumenta los factores de transcripción c-MYc y E2F (9). La ciclina D-CDK4/6 induce a entrar a las células en fase G1 desde G0, durante este proceso de fosforilación se liberan los factores de transcripción de la ciclina E, al final de G1 se disminuye la ciclina D y pasa a la ciclina E que fosforila aún más Rb para que se transcriban genes necesarios de la fase S (8). 
La sobreexpresión de ciclina E puede asociarse a la sobreexpresión de ciclina D que promueven el paso rápido entre fases del ciclo celular causando tumorigénesis (6). Aún no está claro como contribuye la ciclina E en los tumores ya que la disminución de la ciclina E ha demostrado en cáncer de ovario aumento la apoptosis por lo que su sobreexpresión podría favorecer la supervivencia de células malignas (9). Una vez que pasa la fase S la ciclina E sufre degradación y ahora se une la función de la ciclina A-CDK2 que se mantiene a lo largo de la fase S y G2, hay dos tipos de ciclina A (A1 y A2), A2 esta sobreexpresada en varios tipos de cáncer y A1 en menor cantidad de tipos (6). 
Es curioso de mencionar que en algunas células cancerígenas el ciclo celular se dirige directamente de la fase S a la M, es decir se saltan la G2 donde hay un punto crítico de control con respecto al daño del ADN por lo que puede ser muy importante para la proliferación y supervivencia de las células cancerígenas (1). La ciclina de tipo B es otra que se encuentra en altas cantidades en los diferentes tipos de cáncer y se correlaciona con malos resultados, además la expresión aberrante de ciclina de tipo B se asocia a la actividad desregulada de CDK1 (6).
La quinasa CDC7 dependiente de DBF4 es considerada uno de los reguladores más importantes del ciclo celular debido a que es esencial para la replicación del ADN en la fase S, se une y activa la helicasa MCM2-7 y da inicio a la replicación (10). Esta quinasa esta sobreexpresada en cáncer y es un indicador de mal pronóstico, las células cancerosas intentan continuar con la síntesis de ADN y con CDC7 pueden lograrlo(6). La cinasa ciclina H-CDK7 posee un papel importante al fosforilar el bucle T para la activación del resto de las CDK y pueda progresar el ciclo celular, también facilita la transcripción al fosforilar la ARN polimerasa (11). También actúa en la activación del factor de transcripción TFIIH y su presencia elevada en cáncer está asociado con malos pronósticos (6). 
La ciclina D es la que mayormente se ha visto elevada en múltiples canceres que incluyen el de esófago y estómago, las ciclinas E y A se sobreexpresan más en canceres hepatocelulares (4). Dentro de las proteínas que ayudan a impulsar el ciclo celular en cáncer se encuentran los factores de crecimiento, estos actual activando las vías de señalización a través de receptores de tirosina quinasa que regulan la ciclina-CDK (1). Las células de cáncer promueven la producción de factores de crecimiento en la propia célula y células vecinas engañando para que puedan mantenerse proliferando ya que el cáncer ignora cualquier señal para detener su división (12). 
Las proteínas tirosina quinasas receptoras (RTK) están involucradas en una vía de señalización clave para el crecimiento celular, diferenciación, metabolismo, interacciones celulares y amplias funciones biológicas (3). La cascada de señalización de produce a través de la vía de quinasas activadas por mitógenos (RAS/MAP), la desregulación de esta vía es una de las principales causas de cáncer por lo que debe estar correctamente regulada (13). RTK comúnmente se activa por los factores de crecimiento que dan el impulso para que se genere la cascada de señalización (1). 
Las mutaciones en cada nodo de la vía de señalización pueden producir cáncer, las mutaciones oncogénicas más comunes se producen en EGFR, HER2, MET, K-Ras y BRAF; también mutaciones en MEK1/2 y ERK1/2 que son más raras (13). Las células tumorales se caracterizan por la sobreexpresión de los receptore de factores de crecimiento como es el caso de EGF que se lo puede detectar en niveles elevados de cáncer de cabeza y cuello; también el receptor ErbB-2/HER2 que se lo detecta en cáncer de mama (14). 
P53 es un regulador de la división celular y su respuesta ante el estrés por lo que se la considera una proteína supresora de tumores de las más importantes, p53 puede detener el ciclo celular para permitir la reparación de ADN defectuoso o cuando es irreparable inicia la apoptosis (15). P53 y otras proteínas actúan para regular a la baja varios genes que expresan proteínas necesarias para que se desarrollen las fases G2 y M en células con ADN dañado, de esta manera mantienen a las células en G2 para su corrección u apoptosis (2). Por lo tanto, las mutaciones en esta proteína inducen cambios en E0MI produciendo modificaciones celulares en cuanto crecimiento y control de células dañadas por lo que pueden conducir a un tumor (7). 
Existen cientos de genes más que actúan en la neutralización del crecimiento de las células cancerígenas, otras que se pueden mencionar son: la vía del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) que actúa como regulador de la proliferación celular al inhibir la vía de señalización PI3K-AKT-mTOR, sin embargo, a menudo se desactiva en varios tipos de cáncer (9). Otra vía de señalización es la Hippo que regula la densidad celular por lo que superar esta vía es un objetivo importante de varios canceres, esta vía al limitar la producción de células precursoras restringe el crecimiento y lo hace fosforilando la proteína asociada-Yes (YAP) y el coactivador transcripcional con unión a PDZ (TAZ) para que no impulsen la traducción de proteínas para el crecimiento en el núcleo (2).
El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15) posee actividad de promoción y supresión del crecimiento celular de forma dependiente de la etapa que se encuentre la enfermedad, debido a esto se lo ha considerado un objetivo importante para posibles tratamientos (15). En general las células de los tumores tienen la capacidad de evadir distintos supresores de tumores por mecanismos epigenéticos como la metilación de histonas y ADN; y mecanismos genéticos como la deleción del genoma, inactivación, mutación y perdida de función (6).
CONCLUSIÓN
Se desarrollo una amplia investigación sobre los mecanismos involucrados en el crecimiento celular y su asociación con el cáncer. El cáncer es una enfermedad muy compleja que abarca una gran diversidad de causas y mecanismos moleculares que contribuyen a su proceso de carcinogénesis. La importancia de aclarar la parte molecular de esta enfermedad radica en la obtención de nuevos métodos de detección de la enfermedad y la incursión de nuevos tratamientos. En este trabajo se evidencia los diferentes mecanismos involucrados en el ciclo celular además de los efectos que se producen en las diferentes proteínas con la aparición de cáncer. Debido a la gran cantidad de investigaciones científicas sobre el cáncer, dilucidar los mecanismos moleculares sirve para profundizar mejor en el tema y buscar actualizaciones de terapias novedosas.
REFERENCIAS
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3.	Lundberg A, Yi JJJ, Lindström LS, Tobin NP. Reclassifying tumour cell cycle activity in terms of its tissue of origin. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1). Disponible en: https://doi.org/10.1038/s41698-022-00302-7
4.	Schiliro C, Firestein BL. Mechanisms of metabolic reprogramming in cancer cells supporting enhanced growth and proliferation. Cells. 2021 ;10(5). Disponible en: . https://doi.org/10.3390/cells10051056
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6.	Suski JM, Braun M, Strmiska V, Sicinski P. Targeting cell-cycle machinery in cancer. Cancer Cell. 2021 ;39(6):759–78. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03.010
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9.	Caruso JA, Duong MT, Carey JPW, Hunt KK, Keyomarsi K. Low-molecular-weight cyclin E in human cancer: Cellular consequences and opportunities for targeted therapies. Cancer Res. 2018 ;78(19):5481–91. Disponible en: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-1235
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