TOXICOLOGIA exámenes (10)

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Teoría DAINE - Toxicología
Las drogas antiinflamatorias no esteroides (DAINE), son un grupo heterogéneo de compuestos de estructura química diferente que tienen como efecto primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Estas drogas comparten acciones farmacológicas y efectos indeseables semejantes. Hay dos grupos de agentes antiinflamatorios: los esteroideos o glucocorticoides (más potentes) y las AINEs (acción moderada).
	Acción Farmacológica
	AINE
	Opioides
	Lugar de acción
	Pref. Periférica
	Central
	Eficacia
	Moderada
	Intensa
Diferencia con los Opioides: ambos son analgésicos. 
Los AINEs actúan a nivel periférico, son de eficacia moderada, se usan para cefaleas, mialgias, artralgias (dolor en articulaciones) y dolores moderados. No generan dependencia. Otras acciones: antitérmicos, antiagregantes y antiinflamatorios. AINE generan dependencia física, porque hay gente que necesita tomarlo. Analgésicos más usados en mujeres que en varones. 40000 toneladas de aspirina se fabrican por año.
Los opioides actúan a nivel central, son de eficacia intensa, se usan para dolores viscerales o intensos, ejemplo la morfina para el cáncer. Generan dependencia, tolerancia y sueño.
Clasificación 
· Según estructura química:
. AINES BÁSICOS: Paracetamol o acetaminofeno y Nimesulida.
. AINES ENÓLICOS Y CETÓNICOS: Dipirona, Piroxican, Lornoxican, Tenoxican, Meloxican.
. AINES ÁCIDO CARBOXÍLICO: AAS, Diplunisal, Ac. Mefenámico.
· Según grupo químico:
. Salicilatos (ác. Acetilsalicílico, acetilsalicilatos, salicilato de sodio)
. Paraminofenol (Paracetamol)	no son AINES, son analgésicos - antipiréticos
. Pirazolonas (Dipirona)	pero NO antiinflamatorios
. Oxicams
. Derivados del ác. Propiónico (ibuprofeno, procetofeno)
. Coxibs (inhibidores selectivos COX2 retirados)
. Ác. Heterocíclicos (oxaprozin)
· Según selectividad sobre enzimas COX:
. Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis.
. Inhibidores no selectivos de COX 1: AAS a dosis antiinflamatorias (ibuprofeno, diclofenac).
. Inhibidores selectivos o pref. de COX 2: salicilatos, nimesulida.
. Inhibidores altamente selectivos de COX 2: celecoxib, rofecoxib.
Farmacocinética
En general se absorben completamente vía oral, son ácidos débiles, tienen mayor biodisponibilidad al administrarse vía oral. Se unen con alta afinidad a la albúmina y tienen volumen de distribución pequeño. Se biotransforman a nivel hepático la mayoría. Las sales de antiácidos disminuyen su absorción y otros fármacos como Ranitidina (para úlceras, gastritis).
Son muy liposolubles. En el tratamiento del dolor agudo se administran vía intravenosa. Son altamente metabolizados siguiendo fase I y II o directamente por glucuronidación, actúa la familia enzimática de la citocromo p450.
La absorción disminuye con los alimentos, aunque se los recomienda al ingerir el AINE.
Se eliminan vía renal como metabolitos hepáticos y una fracción sin modificar.
Las acciones de los analgésicos depende de la concentración (en muy bajas concentraciones es antiplaquetario, después es analgésico, antipirético, más altas concentraciones es glucosúrico y muchísimo más altas concentraciones antiinflamatorio).
Según t1/2:
· Corta (<6hs): aspirina, diclofenac, ibuprofeno, dipirona.
· Intermedia (6-10hs): diflunisol, carprofeno.
· Larga (>10hs): fenilbutazona, naproxeno.
Mecanismo de acción a nivel periférico
1) Bloqueo de las prostaglandinas: bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa, la capacidad de la aspirina de bloquear la PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica.
2) Interferencia con la actividad de los neutrófilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas. Aspirina inhibe la agregación, Piroxicam inhibe la generación de H2O2, ibuprofeno no produce este efecto.
 (
 (-)
) (
Glucocorticoides (bloquean la expresión de ARNm)
) (
AINE
) (
Ác. Araquidónico
) (
COX-1
(Constitutivo)
) (
COX-2
(Inducible)
)
	
 (
(-)
) (
IECOX-2
)
	
 (
Focos de inflamación: macrófagos, sinoviocitos, células endoteliales
) (
Estómago, intestino, riñón, plaquetas
) (-) (-)
. Estimulación de la vía del óxido nítrico – GMP cíclico; la dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de ON determina aumento GMPc.
La COX convierte el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, que se transforman en PG, tromboxanos (mediadores de la inflamación) y factores biológicos locales. La inhibición ocurre por: inhibición irreversible (aspirina), competitiva (ibuprofeno), reversible no competitiva (paracetamol). Inhibir la COX y la síntesis de PG, disminuye la liberación de sustancia y mediadores inflamatorios, previniéndose la activación de los nocireceptores terminales. Así los AINEs alivian el dolor, asociado a inflamación.
COX1 es constitutiva, tiene efecto protector (ej. sobre mucosa gástrica) mantenimiento del flujo renal, agregación de plaquetas, migración de neutrófilos.
COX2 es inducible por citoquinas, factores de crecimiento y séricos, actúan en situaciones patológicas. En el foco de inflamación actúan sobre los macrófagos, sinoviocitos. En condiciones basales la expresión está muy restringida, aunque es constitutiva a nivel SNC, conducto deferente y corteza renal (implicada en neurotransmisión, fisiología renal y reproducción).
3) Estimulación de la vía del ON-GMP cíclico: a nivel del nocirreceptor hay un equilibrio entre el simpático AMPc y el parasimpático GMPc y cuando se altera este equilibrio genera una situación de dolor. La dipirona tendría ese mecanismo de provocar analgesia al restablecer el equilibrio (liberación de ON generando un aumento de GMPc).
4) Inhibición de citoquinas: IL, TNF-α de la inflamación.
5) Estimulación de encefalinas endógenas: noxa natural del organismo disminuye el dolor en forma natural.
Mecanismo de acción a nivel central:
1) Inhibición de las PG a nivel espinal o cerebral. Se bloquea la transmisión de información dolorosa.
2) sobre receptores de 5-HT, tanto en 1 como en 2 se bloquea el potencial de acción y no llega la sensación de dolor.
3) Inhibidores del NMDA ya que el glutamato es excitatorio.
4) Disminución de la expresión de genes inducida por aa excitatorios.
Algunos AINEs inhiben la expresión de algunas moléculas de adhesión en las células endoteliales.
Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINES
. Absorción y biodisponibilidad: los AINES ácidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. Los compuestos de Aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINES ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2. Los alimentos pueden enlentecer o no modificar la velocidad de absorción. A algunas personas puede dar acidez estomacal por lo que se aconseja consumir previa alimentación.
. Unión a proteínas plasmáticas: elevada fracción unida a albúminas, desplaza otras sustancias que están unidas a la albúmina.
Acciones farmacológicas:
. Analgesia: intensidad moderada o media, inferior a los opioides pero no alteran el sentido de la percepción. Son útiles en dolores articulares, musculares, dentarios y cefaleas, en dolores postoperatorios y postraumáticos, ciertos cólicos.
. Antitérmica: fiebre>38°C. La fiebre, respuesta autónoma, neuroendocrina, se desencadena ante la existencia de una infección, lesión tisular, inflamación, rechazo de tejidos, tumores, etc. y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situación anómala y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiológicos para la defensa del organismo.
. Antiinflamatoria: más eficaces frente a inflamaciones agudas que crónicas. Al inhibir la síntesis de PG y TX reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica interfiriendo de esta forma en una de los mecanismosiniciales de la inflamación.
. Antiagregantes: el AAS es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el sitio activo, por ello es uno de los agentes más útiles como antiagregante plaquetario ya que inhibe la COX plaquetaria para toda la vida de la plaqueta, como las plaquetas son fragmentos celulares, son incapaces de sintetizar nueva enzima.
Interacciones de importancia
· Sulfonilureas: AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, habrá más droga libre si se toman con AINEs y aumenta la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir hipoglucemia.
· Anticoagulantes orales: desplazan de su unión a albúmina. Facilitan su salida hacia el hepatocito en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. Resultado de interacción: disminuye el t1/2 anticoagulantes (desplazan a los anticoagulantes de su unión a la albúmina e inhiben por sí misma la agregación plaquetaria, por un lado aumenta el anticoagulante y por el otro las plaquetas no se van a unir). Con salicilatos puede causar hemorragia.
· Metotrexato: desplazan a este anti-neoplásico de su unión a albúmina. Interfiere en eliminación.
Biotransformación hepática a través de la citocromo P450, el problema es que las citocromo pueden ser inhibidas por el consumo de otras sustancias, por lo cual variaría la biotransformación.
Se eliminan como metabolitos hepáticos y una fracción sin modificar es excretada por riñón.
Situaciones clínicas de alto riesgo renal por AINEs
· Insuficiencia renal aguda (en pacientes jóvenes la principal causa de insuficiencia es el consumo de AINEs).
· Agrava patologías preexistentes: insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, cirugía y anestesia, terapia diurética, depleción de volumen por pérdidas extrarenales o tercer espacio, paciente anciano (a los niños no se le da aspirina), diabetes, insuficiencia renal preexistente, hipercalcemia. 
DIBUJO DE CUADRO
AINE e hipercalemia acidosis metabólica (organismo intenta eliminar H+ y los cambia por K+)
· Fisiológicamente prostaciclina y PGE2 estimulan débilmente el eje renina-angiotensina-aldosterona.
· Su inhibición por AINEs reduce la secreción de aldosterona y potasio.
IRA por AINE en IRC previa
Ha sido reportada con incidencias variables entre 10% y hasta 30%.
Posible causa sería hipersecreción de PG para mantener FPR y VFG.
Cualquier reducción de VFG en IRC implica alzas notorias de creatinina.
Interacción en excreción
. Hiperuricemia: se produce por competición con la secreción tubular de ác. úrico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden inhibir la reabsorción del ácido úrico, pero este efecto se observa a dosis mayores. Las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosúricas a dosis más altas. Los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosúricos.
. Metotrexate: aumenta la fracción metotrexato en plasma.
. Tiazidas y diuréticos del asa (furosemida):(inhibe la reabsorción de sodio, se une con agua y por eso se orina mucho, no actúa sobre la reabsorción de agua) estos diuréticos necesitan secretarse en túbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de acción. Los AINEs ácidos, al competir por secreción tubular, disminuye la diuresis máxima horaria, pudiendo prolongar el efecto diurético.
Objetivo terapéutico
· Anti agregación plaquetaria: se usa AAS en bajas dosis.
· Dolor: Paracetamol, Ibuprofeno, AAS.
· Fiebre: Ibuprofeno, Paracetamol, AAS (menos en niños).
· Situaciones particulares: Indometacina – lumbalgia en EASN – AR refractaria.
· Inflamación crónica –Inflamación aguda leve: Ibuprofeno (acción corta), Naproxeno (acción larga).
Prostaglandinas y su actividad fisiológica las AINEs inhiben estos efectos
· PGE2 producida en varios órganos, protección y reparación de mucosa gastrointestinal, vasodilatadoras, diuresis y natriuresis, inhiben la inflamación.
· Tromboxano A2 aumenta la actividad plaquetaria, aumenta la agregación plaquetaria intravascular, aumenta la contracción músculo liso en arterias y bronquios.
· PGI2 disminuye la agregación plaquetaria, vasodilatación, aumenta la liberación de renina en riñón.
Aspirina disminuye el tromboxano y permite la prostaciclina. AAS acetila la enzima inhibiendo la producción de A2 pero no la prostaciclina. AINE inhiben las prostaglandinas de novo, las que ya se formaron quedan.
Efectos adversos
. Uso prolongado: úlceras gástricas, hemorragia digestiva, disfunción hepática y renal.
Lesiones de mucosa gástrica o duodenal causando gastritis o úlceras. El ibuprofeno y diclofenac son los menos gastrolesivos, dentro de los más utilizados. El AAS y la indometacina se sitúan en un nivel intermedio. El paracetamol a dosis superiores a 2g/día presenta complicaciones, produce menor irritación gástrica que el AAS, en dosis altas puede producir trastornos hepáticos severos.
La mayoría de los AINEs son ácidos débiles que a pH bajo son solubles en lípidos y atraviesan las membranas plasmáticas de las células de la superficie gastrointestinal. A pH intracelular se ionizan y son atrapados dentro de la célula. Así lesionan las células de la mucosa por desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, disminución del ATP, pérdida de Na+ y K+ (aumenta la permeabilidad) e inhibición de la síntesis de PG y por lo tanto de su efecto protector sobre la mucosa.
La función renal es normal el efecto o casi nulo pero en situaciones patológicas el riñón aumenta la síntesis de PG, los AINEs pueden generar nefropatías agudas.
. Evitar combinación entre sí, aumenta el riesgo de efectos tóxicos e interacciones.
. Interfieren con los efectos antihipertensivos de diuréticos, bloqueadores B adrenérgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT (hipertensión arterial).
. Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2° y 3° trimestre, por efectos en el feto como por ejemplo cierre temprano del ductus.
Prevención de úlceras inducidas por AINEs
. Misoprostol (prohibido y controlado, es abortivo)
. Antihistamínicos H2 Ranitidina (reducir acidez estomacal)
. Omeprazol actúa inhibiendo la bomba (antiácido)
. Evitar uso indiscriminado
. Usar los menos tóxicos: Paracetamol – Ibuprofeno
. Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo. 
Efectos indeseados
. AINEs y embarazo: aumento riesgo de abortos e hipertensión pulmonar.
. Insuficiencia renal.
. Hepatopatías (paracetamol).
. Asma inducida por AAS.
. Hipertensión arterial.
. Discrasias hemáticas.
. Alergia y anafilaxia.
Efecto indeseado grave no inmunoalérgico “reacción pseudoalérgica”.
Aspirina y Síndrome de Reye
Esta enfermedad grave parecida a una sepsis se pensó era causada por los salicilatos en niños con virosis, aunque nunca se estableció un mecanismo claro. La toxicidad ha sido descrita con acidosis, alteración a nivel de conciencia, convulsiones e hipoglucemia. Pruebas experimentales indican que AAS en dosis altas, alarga la actividad en la vía de señales de interferón y para generar óxido nítrico sintetasa inducible. Se ha demostrado que esta enzima se expresa fuertemente en enfermedades febriles agudas en niños. Amplia expresión de ON sintetasa.
Fiebre
Temp > 41° convulsiones, >42° lesiones cerebrales, <28° fibrilación, <15° muerte
Permite discernir entre salud y enfermedad, distintos procesos orgánicos y funcionales, permite determinar gravedad de enfermedad y permite valorar la evolución del proceso febril y eficacia del tratamiento.
Hipertermia
· Trastornos aumento producción de calor
· Trastornos en eliminación del calor
Alteración hipotálamo
Traumatismos, encefalitis, síndrome neuroléptico maligno, ACV.
Causa fiebre
Infección y parásitos – autoinmunidad – neoplasias – intoxicaciones 
Inflamación
Se puede producir por diferentes estímulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones Ag-Ac, daño. Clínicamente: dolor, rubor (eritema), calor, tumor (edema).
· Aguda: vasodilatación.
· Subaguda: infiltración de leucocitos.
· Crónicas: fibrosis y regeneración tisular.
Involucradosmúltiples mediadores, son muy importantes las moléculas de adhesión: selectinas (E, P y L), moléculas de adhesión intracelular ICAM-1, moléculas de adhesión VCAM-1.
AINEs tópicos
Prescriptos o comprados sin receta para condiciones articulares.
Efectos neurológicos
A altas dosis, efectos tóxicos SNC incluyen estimulación y después depresión confusión, mareos, acúfenos, hipoacusia.
Los síntomas desaparecen del todo en término de 2 a 3 días de interrumpir consumo de fármacos.
Respiración
Contribuye graves alteraciones en equilibrios AB, estimulación de la respiración de manera directa e indirecta. A dosis terapéuticas intensifican el consumo de O2 y producción de CO2 (sobre todo en músculo estriado). A dosis tóxica genera acidosis respiratoria (por aumento de CO2).
Los efectos son consecuencia del desacoplamiento de fosforilación oxidativa inducida por salicilato.
Normograma de Donne para calcular el grado de toxicidad en intoxicación aguda.
AINEs más utilizados
Salicilatos AAS
. Farmacocinética: se absorben en tracto GI (70%). Se unen a proteínas (70-90%). Son ácidos débiles, a pH fisiológico están ionizados, la forma no ionizada cruza fácil membranas. En hígado se metabolizan a ácido salicílico y luego salicilato. Se eliminan por riñón. T1/2: 2-4hs. Si no está ionizada puede ser reabsorbido.
. Efectos adversos: contraindicado en menores de 15 años, síndrome de Reye (encefalopatía aguda que cursa con regeneración grasa del hígado y disfunción mitocondrial) asociado a fiebre debida a infección vírica (varicela, gripe). Tiene elevada mortalidad (20-40%), se usa paracetamol, ibuprofeno.
. Intoxicación: Dosis letal 10-30g en adultos y 4g en niños.
. Mecanismo fisiopatológico: AAS estimula directamente el centro respiratorio hiperventilando y ↓pCO2, lo que lleva a una alcalosis respiratoria que en un niño pasa desapercibida y se manifiesta en adulto, es compensada por riñón aumentando la eliminación de HCO3- y reteniendo H+, pero por otro lado como los salicilatos producen un desacople de la fosforilación oxidativa, se altera el metabolismo de los hidratos de carbono, el ciclo de Krebs y hay un aumento del ácido láctico y pirúvico que llevan a una acidosis metabólica y al progresar el cuadro tóxico, la estimulación del centro respiratorio va seguida de depresión, lo que impide la eliminación de CO2 producida por los tejidos y hay acidosis respiratoria (hay acidosis respiratoria no compensada a lo que se le añade una acidosis metabólica).
Hay náuseas, vómitos, malestar, taquipnea, hiperpnea, síndrome distress respiratorio.
. Tratamiento: VP y L6 corrección del medio interno según pH con bicarbonato.
Como dato de laboratorio la salicilemia es útil para ingestas únicas y masivas, para ello se usa el normograma de Done, donde se refleja la gravedad de la intoxicación según el tiempo transcurrido y el % de AAS en plasma. NO se usa cuando la ingestión no es aguda, si es supraterapéutica o el n° de ingestión es desconocido.
GRAFICA
Paracetamol
Buen analgésico y antipirético pero carece de eficacia clínica como antiinflamatorio. No genera adicción, tolerancia ni síndrome de abstinencia. Es un inhibidor débil de la COX en presencia de un aumento de concentración de peróxidos en sitios de inflamación.
Anilina acetanilina paracetamol (sintético)
Alta biodisponibilidad por vía oral. Metabolización hepática, la mayor parte se convierte en compuestos inactivos por formación de sulfatos y glucurónidos. Alcanza concentración máxima a 30 a 60 minutos. Distribución uniforme todos los líquidos corporales. Unión a proteínas plasmáticas. Se excreta en riñón, una parte se metaboliza por la citocromo p450 formando ácido mercaptúrico (no tóxico).
. Biotransformación: 2% en orina, 60% conjugación con ácido glucurónico, 35% conjugación con ácido sulfúrico, 3% conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico.
El alcohol inhibe la vía de P450 (desnaturaliza las proteínas hepáticas, aumenta el riesgo de hepatotoxicidad).
. Aplicación terapéutica: Sustituto de la aspirina, dosis 325 a 1000mg (650mg por vía rectal), dosis diaria total no debe rebasar los 4000mg. Bloquea indirectamente la COX y esto es inútil en presencia de peróxidos. Esto explica porque el paracetamol es eficaz en el SNC y en células endoteliales, pero no en plaquetas, células del sistema inmune, las cuales tienen altos niveles de peróxidos.
Citocromo p450 oxida al paracetamol y produce un intermediario reactivo: imina-N-acetil-benzoquinoneimina (NAPQ1) donde en condiciones normales se neutraliza por acción del glutatión.
Niños: dosis única es de 40 a 480mg (según la edad y peso, es mejor no administrar).
. Intoxicación aguda
· Tratamiento con inductores enzimáticos
· Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión
· Alcoholismo (muerte con 4g de paracetamol)
. Efectos tóxicos: Reacciones alérgicas, náuseas, vómitos, falta de apetito, dolor abdominal, malestar. Ante una sobredosis aumenta las transaminasas hepáticas y comienza a aumentar la bilirrubina hasta coma, hepatitis fulminante aguda.
Ibuprofeno
Se absorbe rápido por vía gastrointestinal. Luego de su administración por vía oral alcanza pico en 2 horas. Elimina por orina. Se une a proteínas. Se metaboliza en hígado. El alimento afecta poco la biodisponibilidad de este agente
. Usos: artritis reumatoidea, artrosis, dismenorrea, dolores agudos, moderados, fiebre.
. Efectos adversos: a dosis bajas es bien tolerado, a dosis altas causa irritación gástrica, problemas hemorrágicos, agranulocitosis, IRA. Síntomas de distensión abdominal, dolor epigástrico, vómito, ambliopía tóxica, edema, trastornos dermatológicos y trombocitopenia. Alteraciones visuales. No se recomienda en embarazadas ni mujeres que amamantan.
Indometacina
Antiinflamatorio derivado del ácido acético, analgésico, antipirético. Se absorbe rápida y completamente vía oral. Limitado por su aumento de incidencia de efectos adversos. Desacopla la fosforilación oxidativa. Inhibe la COX. Se metaboliza por desmetilación, desacilación y conjugación con ácido glucurónido.
. Efectos tóxicos: Trastornos gastrointestinales, pancreatitis aguda, diarrea, hepatitis, ictericia, cefalea frontal intensa consumiendo durante largo tiempo, mareos, vértigo, obnubilación.
. Contraindicaciones: < 8 años
. Aplicaciones: Enfermedad de Hodgkin, controlar insuficiencia cardíaca en neonatos, osteoartritis (antipirético), reduce el dolor, disminuye la hinchazón, disminuye la hipersensibilidad articular.
Diclofenac
Absorbe rápidamente por vía oral, unión a proteínas. A dosis habituales interviene menos en agregación plaquetaria que otros AINEs. Inhibe síntesis de F6 y disminuye el ácido araquidónico en leucocitos. Tiene menor biodisponibilidad. Pasa a líquido sinovial, se usa para tratar artritis reumatoide, artrosis y otros dolores agudos.
. Efectos adversos: Hepatopatía, edema, retención de líquidos.
. Aplicaciones: Osteoporosis.
Dipirona
Efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos.
. Efectos adversos:
Agranulocitosis (reacción adversa grave), shock anafiláctico, náuseas, vómito, vértigo, nerviosismo, visión borrosa, nefritis, leucopenia, anemia aplástica (agranulocitosis), diarrea, euforia.
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