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SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 1 UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMETO DE CIENCIAS FISIOLÓGICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA SISTEMA DE COMPLEMENTO OBJETIVOS 1. Definir el sistema de complemento y sus elementos componentes. 2. Establecer diferencias entre las tres vías de activación del sistema de complemento: clásica, alternativa y vía de las lectinas. 3. Reconocer las diferentes proteínas reguladoras del sistema de complemento y analizar la importancia de estas en la regulación y control del sistema de complemento. 4. Valorar la importancia de las funciones del sistema de complemento en la salud humana. CONTENIDO GENERALIDADES 1. CONCEPTO DE SISTEMA DE COMPLEMENTO 2. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LA VÍA DEL COMPLEMENTO. 3. NOMENCLATURA DE LOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO. 4. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO. VÍA ALTERNATIVA. VÍA CLÁSICA. VÍA DE LAS LECTINAS. ETAPAS FINALES DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO. 5. RECEPTORES PARA LAS PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO. 6. REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. 7. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO. BIBLIOGRAFÍA SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 2 GENERALIDADES El sistema de complemento es el mecanismo efector humoral más importante de la respuesta inmune y, junto a los fagocitos, es el principal responsable de la inmunidad innata. Fue el investigador Jules Bordet quien descubrió la existencia del complemento cuando a temperaturas fisiológicas (37C) añadió suero fresco con un anticuerpo antibacteriano a un grupo de bacterias, y observó que estas sufrían lisis. Sin embargo, cuando calentaba el suero hasta 56 C o más, observó que la capacidad lítica se perdía. Aparentemente, esta pérdida de la capacidad lítica no se debía a una disminución de la actividad de los anticuerpos, porque el suero, aún calentado, era capaz de aglutinar bacterias. Bordet concluyó que el suero debía contener otro componente termolábil que facilita, o complementa, la función lítica de los anticuerpos, este componente recibió posteriormente el nombre de “complemento”. 1. CONCEPTO DE SISTEMA DE COMPLEMENTO Se trata de un conjunto de proteínas del suero que interaccionan entre sí de forma muy controlada y con otros componentes de los sistemas inmunes innatos y adquiridos para eliminar microorganismos y sustancias extrañas que ingresan al orgnismo. La activación de estas proteínas está dirigida fundamentalmente hacia la eliminación directa (lisis) o indirecta (fagocitosis) de los microorganismos invasores, la inflamación (que atrae a otras células y moléculas para que ayuden) y la eliminación de inmunocomplejos de la sangre. El complemento es capaz de discriminar entre lo propio y lo extraño debido a la presencia en nuestras células de una serie de proteínas de membrana denominadas proteínas reguladoras del complemento, que bloquean su activación sobre nuestras células o tejidos. Por lo tanto, el complemento sólo se activará en presencia de microorganismos, que carecen de estas moléculas reguladoras. 2. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LA VIA DEL COMPLEMENTO El sistema de complemento puede activarse por tres vías: a. La vía alternativa: que se activa por la presencia de superficies activadoras (microorganismos) y otras substancias. Es un mecanismo efector de la inmunidad innata. b. La vía clásica: que se activa por la presencia de complejos Antígeno- Anticuerpo (Ag-Ac), por lo que es un mecanismo efector de la inmunidad humoral (adquirida). c. Vía de las lectinas: es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, por lo que pertenece al sistema de la inmunidad innata. SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 3 Las tres rutas comparten las últimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie del microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana (CAM). 3. NOMENCLATURA DE LOS COMPONENTES DEL COMPLEMENTO En la ruta clásica (incluyendo el CAM), los componentes son: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. Muchos de estos componentes son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para convertirse en enzimas activas. En la activación del sistema se forman enzimas y complejos enzimáticos representados con una barra sobre el componente o sistema activo ej. C4b2b. Muchas de estas formas enzimáticas que se originan son proteasas que hidrolizan al siguiente componente de la cascada. Los fragmentos originados de la hidrólisis se nombran con los sufijos “a” para identificar a los fragmentos más pequeños, y “b” para los grandes (así, C3a y c3b son fragmentos del C3). Sin embargo, hay una excepción a esta regla, y es que el componente C2 de la vía del complemento al fragmentarse origina un fragmento grande C2a y uno pequeño C2b. Algunos de los fragmentos sufren hidrólisis posterior que los inactivan, en este caso, las formas inactivas se denominan colocando una “i” delante del componente respectivo, por ej. la forma inactiva de C4b es iC4b. En la ruta alternativa intervienen otros componentes, además de algunos de los anteriormente mencionados, que se denominan factores, entre ellos tenemos el factor B, el factor D, el factor H y el factor P. Más adelante, se describirá donde intervienen cada uno de estos factores. 4. ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO 4.1. VÍA ALTERNATIVA La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos. Opera varios días antes de que entre en acción la ruta clásica. La vía alternativa se inicia por degradación espontánea del C3 que se escinde a C3a y C3b. Esto significa que, en el suero, aún en una situación normal (ausencia de infección) se está produciendo continuamente una activación limitada que produce sólo pequeñas cantidades de C3b. Parte del fragmento C3b se une a la superficie microbiana (si hay infección) y el resto sufre hidrólisis posterior e inactivación en la fase fluida dando origen al iC3b. El fragmento C3b en la membrana celular microbiana se asocia al factor B en presencia de Mg+2, que por acción del factor D (serín proteasa) es fragmentado en dos fracciones Bb y Ba. El fragmento Bb queda unido a la membrana celular microbiana junto con el C3b, y estos dos fragmentos conforman el complejo enzimático denominado convertasa de C3 (C3bBb) de la vía alternativa. La porción Ba sale a la fase fluida. Si el SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 4 complejo C3bBb se forma en células de mamíferos, es degradado rápidamente y la reacción termina por la acción de varias proteínas reguladoras presentes en las células, razón por la cual, en la membrana del hospedador no es capaz de iniciarse la activación de la vía alternativa. Sin embargo, la falta de proteínas reguladoras en la superficie microbiana permite la unión y activación de la convertasa de C3 de la vía alternativa. El complejo C3bBb es inestable y se descompone rápidamente a no ser que se estabilice por la unión del factor P o properdina, fenómeno que también se ve favorecido en los microorganismos, por lo que, la activación estable de la vía alternativa tiene lugar en las superficies celulares microbianas y no en las células del huésped. La convertasa del C3 produce nueva escisión de moléculas de C3 para formar más C3b que se unen otra vez a la superficie del microorganismo dando lugar a la formación de más complejos C3bBb. Constituye, por lo tanto, un sistema de amplificación del complemento, ya que utiliza como sustrato a su producto C3b, generándose a partir de muy pocas moléculasiniciales, miles de moléculas finales. El C3b se va a su vez a asociar con el complejo C3bBb para formar el C3bBbC3b (o C3b2Bb), que constituye el sistema de la convertasa de C5 de la vía alternativa. La convertasa de C5 inicia la escisión del componente C5 de la vía alternativa para dar origen al C5a y C5b. El C5b se convierte en el punto de formación inicial del complejo de ataque a la membrana; de allí en adelante, los pasos son similares para esta vía y la clásica que se describirá más adelante. La figura 1, a continuación muestra los pasos de la vía alternativa antes de entrar a la etapa común de formación del CAM. SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 5 C3a C3 C3b iC3b Superficie del microorganismo C3b B Factor D C3b Bb Convertasa de C3 C3 Ba C3a C3b C3b C3 C3 C3 C3b C3b C3b Bb C3b Convertasa de C5 C5 C5b Figura 1. Vía alternativa de la activación del complemento 4.2. VÍA CLÁSICA La vía clásica, acoplada a la inmunidad específica por los anticuerpos, se inicia por la unión de la proteína del complemento C1 a los dominios CH2 de moléculas de IgG o a los dominios CH3 de las moléculas de IgM unidas al antígeno (Figura 2). Los isotipos de IgG que constituyen los activadores más eficaces del sistema de complemento en los seres humanos son el IgG1, IgG2 y el IgG3. No fija ni IgG4, IgE, IgA ni IgD, por lo cual, estas clases de anticuerpos no puede activar la vía clásica. SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 6 La proteína C reactiva, que es capaz de unirse a la fosfatidilcolina de la superficie del microorganismo, también puede iniciar la activación del complemento por la vía clásica. El C1 es un complejo proteico multimérico compuesto por las subunidades C1q, C1r y C1s, que son seis subunidades idénticas de gran tamaño. En este complejo, las subunidades están dispuestas para crear una porción central globular a partir de la cual, radian hacia el exterior seis brazos. La C1q se une a la porción Fc de las cadenas pesadas ( o ) del anticuerpo por el grupo carboxilo terminal al final de cada brazo. Cada región Fc de Ig tiene un sitio de unión único a C1q, y cada molécula de C1q debe unirse a dos cadenas pesadas de Ig para activarse. Esto explica porqué la activación de la vía clásica puede iniciarse por anticuerpos unidos a antígenos, pero no por anticuerpos circulantes libres. Cada molécula de IgG posee una sola región Fc, por lo que, es preciso que se agrupen varias moléculas de IgG para que pueda unirse C1q, y este agrupamiento de anticuerpos IgG sólo se produce cuando se une a un antígeno multivalente. Por otra parte, aunque la IgM libre es pentamérica, no se une a C1q, debido a que las regiones Fc de la IgM libre son inaccesibles para el C1q, pero la unión de esta Ig a un antígeno induce en la IgM un cambio de conformación que deja expuestas las regiones Fc y permite la fácil unión a C1q. Debido a su estructura pentamérica, una sola molécula de IgM puede unirse a más de dos moléculas de C1q, volviéndose un activador de complemento más eficaz que la IgG. La C1r y la C1s son proteasas (serina esterasas) que actúan como tetrámeros que contienen dos moléculas de cada tipo. La unión de C1q a la Ig da lugar a la activación enzimática del C1r asociado, que activa a C1s (Figura 2). Este complejo es estabilizado por el Ca+2. El C1s activado escinde a C4 para formar C4a y C4b. El C4a queda libre y tiene efectos biológicos sobre otras células (que se describirán más adelante). El C4b tiene un enlace tioester interno, que forma enlaces amida o éster covalentes con el complejo Ag-Ac o con la superficie adyacente de una célula a la que el anticuerpo está unido; el resto de las moléculas de C4b es hidrolizada por agua, para dar la forma inactiva del iC4b. A continuación, la proteína C2 forma complejos con el C4b que está unido a la superficie celular, cuando esto sucede C2 se hace sustrato de de C1s quien lo escinde y genera un fragmento C2a soluble y un fragmento C2b que se mantiene físicamente asociado a C4b. El complejo resultante C4bC2b da origen a la convertasa de C3 de la vía clásica. Este complejo se denomina así porque es una proteasa capaz de hidrolizar al componente principal del sistema C3, dando lugar a los fragmentos C3a y C3b (el C3a también tiene efectos biológicos que se describirán posteriormente). El C3b se asocia con C4bC2b unidas a la membrana celular microbiana, para formar la convertasa del C5 que estaría conformada entonces por C4bC2bC3b, esta convertasa va a actuar sobre el componente C5 de la vía y lo transforma (al igual que en la vía alternativa) en C5a y C5b, este último componente inicia las etapas finales de la activación del complemento. Simultáneamente, el C3b formado por la escisión anterior puede hidrolizarse o llega a unirse al factor B para generar más convertasa de C3 por la vía alternativa. SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 7 C1q C4 Cr2 Cs2 C1r2-C1s2 Anticuerpos IgG Superficie celular C4b C2b C4b C4b C4b C2bConvertasa de C3 C3b C3a C3 C3 C3 C3 C3b C3b C3b C4bC2bC3b C5 Convertasa de C5 C5b Figura 2. Vía clásica del Complemento SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 8 4.3. VÍA DE LAS LECTINAS Esta vía ha recibido este nombre debido a que se inicia por la unión de la lectina de unión a manosa (MBL, del inglés mannose-binding lectin) plasmática a los residuos terminales de manosa presentes en glicoproteínas, glicolípidos y polisacáridos de gran variedad de bacterias, pero no en moléculas de mamíferos. Muchos de los componentes de la vía de las lectinas son compartidos por la vía clásica, a diferencia de que esta vía es independiente de anticuerpos. Algunos investigadores consideran que la vía de las lectinas es esencialmente una forma distinta de activar los componentes C2 y C4 de la ruta clásica. La etapa se inicia cuando MBL, que tiene similitud estructural a C1q, se pega a los patógenos (Figura 3), activa al complejo enzimático C1r-C1s, o asociándose a otra serina esterasa asociada a la proteína de unión a manosa (MASP), que escinde C4 y C2. A diferencia de que se activa en ausencia de anticuerpos, el resto de la vía es similar a la vía clásica. Es decir, que es capaz de inducir una actividad lítica del CAM y promover la fagocitosis por la vía clásica. MBL C4 MASP Azúcares en la superficie del patógeno Figura 3. Vía de las lectinas 4.4. ETAPAS FINALES DE LA ACTIVACIÓN DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO Como se mencionó anteriormente, las convertasas de C5 generadas tanto en la vía alternativa, clásica como en la de las lectinas inicia la activación de los componentes finales del sistema de complemento que culmina con la formación del CAM (Figura 4). La convertasa de C5 hidroliza a C5 en los fragmentos C5a y C5b. El C5a es liberado (y tiene potentes efectos biológicos sobre diversas células), y el C5b permanece unido a la superficie celular. El C5b, a diferencia de los otros fragmentos de los componentes del complemento, no se une inmediatamente a la superficie celular más cercana, sino que previamente se acopla a C6 y C7 en la fase fluida. Este fragmento C5b mantiene una conformación que le permite unirse a C6, y el complejo C5bC6 estable se mantiene asociado laxamente a la membrana celular hasta que se une a una molécula de C7. El componente C7 del complejo resultante C5bC6C7 es hidrófobo y se inserta en la bicapa lipídica de las membranas celulares, convirtiéndose en receptor de C8. Una porción de C8 se une al complejo C5bC6C7 y otra se inserta en la bicapa SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 9 lipídica de la membrana. Este último complejo es estable pero tiene una capacidad limitada de citólisis, por lo que, es la unión del C9 lo que va a dar origen a la formación del CAM totalmente activo. El C9 es una proteína sérica constituida por 14 unidades, que se polimeriza ante la presencia del complejo C5b-8, para formar el complejo C5bC6C7C8C9 constituyendo el denominado complejo de ataque a la membrana. El C9 forma poros en las membranas plasmáticas que forman canales que permiten el libre movimiento de agua e iones; la entrada de agua da lugar a lisis osmótica de la célula y también promueve la penetración de calcio que puede inducir apoptosis celular. En las bacterias gram-negativas se inserta en la membrana externa, favoreciendo la entrada de lisozima, y en las gram-positivas se inserta en la membrana citoplasmática, destruyendo los gradientes electroquímicos. C9 C5 C7 C5a C5 C8 Poli-C9 Convertasa de C5 5b C6 C5b C6 C5b C6 C5b C7 C7 C8 C7 Membrana plasmática C8 Figura 4. Etapas finales de la activación del complemento y formación del CAM 5. RECEPTORES PARA LAS PROTEÍNAS DEL COMPLEMENTO Existen una serie de receptores bien caracterizados que se expresan en la membrana de diversos tipos celulares como son el CR1, CR2, CR3 y CR4. A continuación se detallan cada uno de ellos: Receptor CR1: también denominado CD35, induce fagocitosis de partículas recubiertas por C3b y C4b ya que tiene alta afinidad para estos fragmentos. También interviene en la eliminación de inmunocomplejos. Pueden actuar como cofactor en la escisión de la convertasa del C3 en la vía alternativa y clásica (como se verá más adelante). Este receptor se expresa en células sanguíneas como eritrocitos, neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos T y B, y células dendríticas foliculares de ganglios linfáticos y del bazo. Receptor CR2: también denominado CD21, actúa como correceptor para la activación de las células B e induce el atrapamiento de complejos antígeno SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 10 anticuerpo recubiertos por iC3b y C3dg en los centros germinales. En los seres humanos, el CR2 es el receptor para el virus Eipstein-Barr (VEB). Este receptor se expresa en linfocitos B, epitelio nasofaringeo. Receptor CR3: también denominado Mac-1, es un receptor para el fragmento iC3b que desempeña un papel importante en la fagocitosis de partículas recubiertas de este fragmento en la inmunidad innata. Este receptor en los neutrófilos y monocitos también se unen a moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, del inglés intercellular adhesión molecule-1) presente en las células endoteliales e induce la unión estable de los leucocitos al endotelio, aun en ausencia de activación del complemento. El receptor Mac-1 se expresa en neutrófilos, fagocitos mononucleares, mastocitos y células NK. Receptor CR4: denominado CD11c/CD18, se une a iC3b y su función probablemente sea similar a la del Mac-1. Este receptor se expresa abundantemente en las células dendríticas. 6. REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTOEl complemento podría convertirse es un sistema inespecífico que podría llegar a atacar al propio hospedador si no fuera porque existen varias estrategias de control dirigidas a evitar los daños y efectos negativos al individuo. A su vez, limitan la duración de la activación incluso en las células microbianas y complejos Ag-Ac, esto es, porque los productos de la degradación de las proteínas del complemento pueden difundir a células adyacentes y lesionarlas. A continuación se explicarán las más importantes estrategias reguladoras que podrían actuar en la vía alternativa y en la vía clásica: El inhibidor de C1 (C1INH), es capaz de inhibir la actividad proteolítica de C1r y C1s. El mecanismo de acción de este inhibidor se inicia cuando el C1q se ha unido al anticuerpo y se activa el complemento por la vía clásica, en este momento, el C1INH se convierte en el blanco de C1r2-C1s2, y es escindido por estas. Se une a este complejo covalentemente y, como resultado, el tetrámero C1r2-C1s2 se disocia de C1q, deteniéndose así la activación del complemento (Figura 5). De esta forma el C1INH impide la acumulación de C1r2- C1s2 enzimáticamente activo en el plasma y limita el tiempo durante el cual el C1r2-C1s2 activo está disponible para activar etapas subsiguientes de la cascada del complemento. Una enfermedad hereditaria autosómica dominante causada por la deficiencia de C1INH es la denominada edema angioneurótico hereditario (EAH). Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad son, entre otras, acumulación aguda intermitente de líquido edematoso en la piel y las mucosas, que causa dolor abdominal, vómitos, diarrea y obstrucción de la vía aérea potencialmente mortal. En estos pacientes, las concentraciones plasmáticas de la proteína C1INH son suficientemente bajas para que la activación de C1 por inmunocomplejos no esté controlada de manera apropiada, produciéndose un aumento de la degradación de C4 y C2. SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 11 C1q C1INH C1q C1r2C12 Figura 5. Efecto del inhibidor C1INH sobre C1 Proteínas de membrana, factor acelerador del consumo DAF (del inglés decay-accelerating factor), la proteína cofactor de membrana MCP (del ingles membrane cofactor protein), y el receptor de complemento tipo 1, CR1 (del inglés type I complement receptor), que se encuentran en membranas normales de diferentes tipos celulares, y son capaces de desplazar el C2b de la convertasa C3 de la vía clásica (Figura 6). Igualmente, el DAF y el CR1 son capaces de desplazar el componente Bb de la convertasa de C3 de la vía alternativa. En los dos casos, el objetivo es inhibir la formación de la convertasa de C3 de ambas vías (Figura 7). De esta manera, se bloquea la progresión de la cascada del complemento. El MCP, CR1 y DAF están presentes en las membranas celulares de mamíferos, pero no en las superficies microbianas. Esta distribución da lugar a una inhibición selectiva de la activación del complemento en la superficie de la célula huésped y permite la progresión de la activación del complemento en los microorganismos. C2b C4b C2b DAF/CR1,MCP C4b Figura 6. Inhibición de la formación de la convertasa de C3 de la vía clásica C3b Bb C3b DAF/CR1 Bb Figura 7. Inhibición de la formación de la convertasa de C3 de la vía alternativa SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 12 El DAF es una proteína de membrana unida a glucofosfatidilinositol que se expresa en las células endoteliales y los eritrocitos. El déficit de una enzima necesaria para formar estas uniones lipoproteicas de membrana unidas a glucofosfatidilinositol, como el DAF y el CD59 (ver más adelante), causa una enfermedad denominada hemoglobinuria paroxística nocturna. Esta enfermedad se caracteriza por crisis recurrente de hemólisis intravascular, atribuibles al menos en parte, a una activación del complemento no regulada sobre la superficie de eritrocitos. La hemólisis intravascular recurrente da lugar a su vez a anemia hemolítica crónica y trombosis venosa. La proteína de unión al C4, C4BP (del inglés, C4-binding protein), al igual que el inhibidor anterior, es capaz de inhibir la convertasa de C3 de la vía clásica desplazando a C2b (Figura 8). También sirve de cofactor para la escisión de C4b mediada por el factor I. C2b C4b C2b C4b C4BP Figura 8. Inhibición de la formación de la convertasa C3 de la vía clásica por C4BP El factor H, se une al C3b en la convertasa de C3 de la vía alternativa y desplaza a Bb (igual función que el DAF/CR1). El factor I que utiliza como cofactor al MCP, al factor H, al C4BP y al CR1, actúan sobre el C3b unida a la superficie celular y lo transforma en iC3b, C3d y C3dg en la vía alternativa (figura 9), estos fragmentos no participan en la activación del complemento, pero pueden ser reconocidos por receptores CR1 presentes en membranas de fagocitos. Este factor también actúa sobre el C4b de la vía clásica, desactivándolo (Figura 10). iC3b C3b DAF/CR1 C3b C3f C3d C3dg Factor I Figura 9. Escisión del C3b mediada por el factor I SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 13 Factor I MCP/CR1 C4b C4b iC4b Figura 10. Escisión de C4b por el Factor I. El CD59, es una proteína unida a muchos tipos celulares, actúa incorporándose a complejos CAM en crecimiento tras la inserción de C5b-8 en la membrana, inhibiendo así la adición subsiguiente de moléculas C9 (Figura 11). C6 C5b C6 C5b CD59 C7 C8 C7 C8Figura 11. Inhibición de la formación del CAM por CD59 La proteína S, es una proteína soluble que se une al complejo C5b,6,7, impidiendo así su inserción en las membranas celulares cerca del punto en el que se inició la cascada del complemento (Figura 12). C6 C5b C7 Proteína S Figura 12. Inhibición de la formación del CAM por la proteína S SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 14 Los inhibidores del CAM presentes en el plasma y en la membrana de las células del huésped garantizan que no se produzca la lisis de células espectadoras inocentes cerca del sitio de activación del complemento. 7. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Lisis de microorganismos o célula diana (Citolisis). Esta función está a cargo del CAM y parece ser importante en la defensa frente a algunos tipos de microorganismos únicamente como la Neisseria por ejemplo (Figura 13). Microorganismo Microorganismo C3b Formación del CAM Lisis osmótica del Microorganismo Figura 13. Citólisis mediada por el complemento Opsonización, Sobre las membranas celulares microbianas en las cuales se activa el complemento por la vía clásica o alternativa se fijan fragmentos C3b, iC3b o C4b que actúan como opsoninas y favorecen la fagocitosis por macrófagos y neutrófilos que tienen receptores específicos para estos fragmentos (Figura 14). El C3b y C4b (éste último generado en la vía clásica) se unen a CR1, el iC3b se une a CR3 y CR4. Un ejemplo de la importancia del complemento es la defensa del huésped frente a bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos, como los neumococos, que está mediada exclusivamente por la inmunidad humoral. Los anticuerpos IgM frente a los polisacáridos capsulares se unen a las bacterias, activan la vía del complemento y causan la eliminación fagocítica de las bacterias en el bazo. Microorganismo Receptor de C3b C3b Fagocitosis del C3b microorganismo Figura 14. Proceso de opsonización y fagocitosis Los productos difusibles del complemento activado C5a, C4a y C3a funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria (Figura 15). La inflamación caracterizada por hinchazón, edema, calor, rubor o eritema y SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 15 dolor, ayuda a eliminar el patógeno cuando se recluta y activa más células y moléculas en la zona de la infección. Los fragmentos proteolíticos son capaces de unirse a los mastocitos y a los basófilos, y favorecer su desgranulación, liberando mediadores vasoactivos como la histamina. Como consecuencia, aumenta la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo local por contracción del músculo liso. En los neutrófilos, el C5a estimula la quimiotasis, la adhesión firme a las células endoteliales y, en niveles altos, el estallido respiratorio y la producción de intermediarios reactivos del oxígeno. Este mismo fragmento puede actuar directamente sobre las células endoteliales vasculares y dar lugar a un aumento de la permeabilidad vascular y la expresión de selectina P, que induce la unión de los neutrófilos. El C5a es el mediador más potente, seguido por el C3a y luego por el C4a que es el menos potente de todos. El C3a, sin embargo, es el que se encuentra en mayor concentración. Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se produce una notable producción de anafilatoxinas, con las consiguientes secuelas clínicas. El contacto del plasma con las membranas de los hemodializadores produce la activación de la vía alternativa, que es más o menos acusada según la naturaleza química de la membrana. La activación y la consiguiente producción de C3a y C5a se acompaña de una granulocitopenia transitoria durante los primeros minutos de la diálisis. Unos efectos similares, pero más intensos, se producen durante la derivación cardiopulmonar, en la cual se produce un notable secuestro vascular de leucocitos, en particular en los pulmones. En este caso, además de la activación de la vía alternativa al comienzo del proceso, se produce la activación de la vía clásica, como consecuencia de la perfusión de protamina al final de la intervención para neutralizar la actividad anticoagulante de la heparina. Los complejos protamina-heparina se comportan como complejos Ag-Ac y activan eficazmente la vía clásica. La determinación de los valores de C3a y C4a en estos pacientes tiene, al parecer, un valor pronóstico en la evolución post-intervención. Microorganismo C3a C3b C3a C5a C5a Destrucción del microorganismo por leucocitos Reclutamiento y activación de leucocitos por C3a y C5a Figura 15. Reacciones inflamatorias mediadas por anafilotoxinas Amplificación de la respuesta humoral específica. La proteína C3d generada a partir del C3 se une al CR2 de las células B, activa a estas células B, y proporciona una señal para el inicio de las respuestas de inmunidad humoral. SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 16 Los linfocitos B pueden unirse al Ag por medio de sus receptores tipo Ig y unirse al mismo tiempo al C3d unido por medio del CR2 (Figura 16). Ag microbiano Cd3 asociado Ig Ig CR2 CD19 CD81 Figura 16. Función del complemento en la activación de las células B Eliminación de inmunocomplejos. En el curso de las respuestas inmunes, la interacción de los antígenos con los anticuerpos produce la formación de agregados Ag-Ac (inmunocomplejos). In vitro estos agregados precipitarían, pero in vivo el complemento impide que esto ocurra. Cuandolos inmunocomplejos son muy grandes y abundantes, pueden depositarse en las paredes vasculares y causar reacciones inflamatorias que lesionan el tejido circundante. La activación del complemento puede bloquear estéricamente las interacciones Fc-Fc sobre las moléculas de inmunoglobulinas, inhibiendo así la formación de inmunocomplejos nuevos o induciendo la desestabilización de estos inmunocomplejos ya formados. Las superficies cubiertas de C3b y sus derivados (iC3b, C3c, C3d y C3dg) tienen gran importancia en patología, ya que de ellos dependen el aclaramiento y eliminación de inmunocomplejos que se forman en el torrente circulatorio. Una célula crucial en este mecanismo de eliminación de inmunocomplejos es el eritrocito, que se encarga de estos inmunocomplejos a través del receptor CR1, y los descargan en el hígado o el bazo, donde son fagocitados por macrófagos residentes en estos órganos (Figura 17). Este proceso evita el daño de los inmunocomplejos sobre diversos órganos, sobre todo, en el riñón. Si por alguna razón patológica los inmunocomplejos llegan a precipitar, como a veces ocurre, en particular en el riñón o en los pulmones, el complemento es capaz de solubilizar los complejos precipitados, disgregándolos y produciendo una intensa reacción inflamatoria. El C3b al unirse covalentemente a los anticuerpos que forman el inmunocomplejo, los mantiene solubles por un mecanismo desconocido. El C3b sobre los inmunocomplejos es reconocido por el receptor CR1 presente en la superficie de varios tipos celulares sanguíneos (fundamentalmente hematíes y polimorfonucleares). El CR1 se distribuye sobre la membrana del hematíe en agrupaciones, lo que facilita su interacción con el C3b, y no en forma de monómeros dispersos como ocurre sobre los polimorfonucleares. Estudios in SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 17 vivo han mostrado que durante el paso de los hematíes por el hígado o el bazo, los inmunocomplejos en su superficie son transferidos específicamente a células del sistema mononuclear fagocítico en estos órganos, que se encargan de su eliminación. La importancia del sistema del complemento en la eliminación de los inmunocomplejos circulantes se refleja en la elevada frecuencia con que los déficit de componentes iniciales del complemento se asocian a enfermedades debidas o mediadas por inmunocomplejos circulantes. La presencia de un complemento intacto y funcional es, de hecho, un sistema de protección frente a posibles procesos autoinmunes. Unión de Ac a Ag circulantes Activación del (formación de inmunocomplejos) Complemento Los inmunocomplejos se unen a receptores del complemento en el eritrocito y son eliminados de la circulación en el hígado Figura 17. Eliminación de inmunocomplejos por el sistema de complemento CUESTIONARIO 1. Defina sistema de complemento, y describa los mecanismos de activación de cada una de las vías del sistema de complemento. 2. Un individuo padece una infección respiratoria aguda y desarrolla anticuerpos contra el Streptococcus pneumoniae el cual fue el agente etiológico involucrado en esta afección. En base a este planteamiento, describa la vía del sistema del complemento involucrada en la defensa del huésped indicando moléculas e iones involucrados. 3. Qué papel juega el sistema de complemento en la inmunidad innata y en la inmunidad adaptativa. 4. ¿Qué importancia tienen las convertasas del sistema de complemento de las vías clásica y alternativa?. 5. ¿Qué son las proteínas reguladoras del sistema de complemento?. Describa la función que tienen cada una de estas proteínas tanto en la vía clásica como alternativa. SISTEMA DE COMPLEMENTO. Prof. María Giuffrida. Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Universidad del Zulia. 2017. 18 6. Describa cada una de las funciones del sistema de complemento. 4. Paciente masculino de ocho años de edad quien presenta edema generalizado, con predominio facial, no doloroso, que aumenta lentamente durante las primeras doce horas después de su instalación y se resuelve lentamente en cuarenta y ocho horas. No hay lesiones en piel de tipo urticarianas. Al interrogar a la madre se recoge el antecedente de haber presentado episodios similares en varias oportunidades pero menos intensas y de resolución más rápida. En base al planteamiento anterior indique: a. Posible diagnóstico. b. Patogenia inmunológica que justifique el diagnóstico arriba señalado. c. Posible alternativa terapéutica. BIBLIOGRAFÍA Abbas, A.K.; Lichtman, A.H.; Pober, J.S. 2006. Inmunología Celular y Molecular. 6ta Edición. McGraw-Hill Interamericana. España. 577 p.p. Iañez P., E. 2001. Curso de Inmunología General: El Sistema de Complemento. Capítulo 16. Departamento de Microbiología, Universidad de Granada. España. 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