FARMACOLOGIA ELIMINACION

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ELIMINACIÓN = METABOLISMO + EXCRECIÓN
Metabolismo hígado + importante
Excreción riñçon + importante
ENTONCES: en eliminación (o sea, en total), la vía PRINCIPAL es el hígado y luego el riñón
Fase 1 y Fase 2
Qué es conjugar? Qué significa que se conjuga?
En fase 1 enzimas CYP son las más importantes
· Hay drogas que no pasan por las fases
· En general las drogas tienen distintas vías metabólicas al mismo tiempo, o sea un poco de ella se va por una, y otro poco por otra… etc
· El fármaco se va volviendo más hidrofílico a medida que avanza por la eliminación
VÍA METABOLISMO + IMPORTANTE: Citocromo P450
· Tremenda familia de proteínas
· ¾ de los fármacos
· El objetivo es metabolizar mecanismos endógenos (o sea para eso las creó el cuerpo…)
· Familia CYP2 es de las más importantes para drogas y esteroides por qué? Su función. Es desconocida porque la mayoría son subfamilias de CYP2 
· Las enzimas son específicas (no necesariamente 1 sola droga, pero sí pocas
· OJO: polimorfimos del CYP2D6, enzima de la codeína, es importante porque se usa la codeína de anestesia para los niños y un daño genético sería importante…. O algo así
· Por ejemplo, si se inhibe o no está cierta enzima, no va a metabolizar varios medicamentos, por lo que si se va a reemplazar, no tiene que ser uno que sea metabolizado por la misma enzima xD pero en el área de los transplantes no es tan fácil…
· INHIBICIÓN CITOCROMO P450: fármacos inhiben su actividad enzimática
· Hay disminución del metabolismo de los fármacos que son metabolizados por estas enzimas… habrá MAYOR CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO EN EL CUERPO
· Ejemplo: ciclosporina, si se toma fluconazol se inhibe su metabolismo el aumento de la ciclosporina daña el riñón si es un paciente transplantado renal por ejemplo, si hay muy poca ciclosporina se rechaza el riñón se miden niveles plasmáticos
· Bueno, cuando doy inhibidores disminuye el metabolismo de los fármacos 
· ¿POR QUÉ HABLAMOS DE TRANSPLANTADOS?
· EJEMPLO: Diltiazem y tracolimus
· Si el transplantado consume diltiazem (comedicación, interactúan), como es inhibidor de la enzima que metaboliza el tracolimus, va a tener que bajar la dosis de tracolimus para que se mantenga la concentración en el cuerpo ya que, al ser inhibidor el diltiazem, la concentración del tracolimus va a aumentar en el cuerpo y el objetivo es mantenerla en el nivel terapéutico
 Entonces, se disminuye el tracolimus y se agrega el diltiazem, así se producen dos cosas: se puede usar el diltiazem para el efecto que se busca de este medicamento + se disminuye la dosis de tracolimus, que es caro, por cierto
· Se usan porque ya se conoce la interacción
· Además, es más barato
· OJO: tracolimus es inmunosupresor y es caro
· OJO: si tengo al paciente tratado con pro-droga, sería al revés? tendría que dar más de ese fármaco si es que se administra también un inhibidor de su enzima POR QUÉ? Porque el pro fármaco necesita ser metabolizado, por lo tanto, si se inhibe la enzima, habrá menos pro fármaco siendo activado, por lo tanto, menos fármaco ahí se va por otras vías metabólicas, o se excreta, etc, depende de cuál es
· INDUCCIÓN CITOCROMO P450 (CYP450): se induce su expresión
· Si se administra un inductor, aumenta la enzima y por lo tanto aumenta el metabolismo de cierto fármaco, lo que hace disminuir su concentración en el organismo
· OJO: carbamazepina induce su propia enzima XDDDD
· Ejemplo: en pacientes con VIH, si les daba tuberculosis se les administraba rifampicina, y eso era inductor de la enzima del fármaco ____ que se usa generalmente para disminuir la carga viral (antirretroviral) por lo tanto, la concentración de este disminuye, así que se tiene que aumentar la dosis o si no la carga viral sube y les puede dar SIDA
· REACCIONES DE FASE I NO MEDIADAS POR CITOCROMO
· Oxidaciones independientes de CYP450
· Hidrólisis
En fase 2
· Me distraje en esta parte…
· Las enzimas de Fase 2 se saturan aantes que las CYP450
· ¿Y si aparecen metabolitos activos????
· O sea, que solo se activan si son metabolizados prodrogas o profármacos
· Ejemplo: L-DOPA
· Pero a veces ambos zona ctivos, prodroga y droga…
· ¿Intoxicaciones?
· Por ejemplo: si hay mucho paracetamol, se satura las vías fase 2 (que son las principales en el metabolismo del paracetamol o sea se privilegia la vía que empieza con fase 1 eso hace que se sature el glutatión (o sea, el reactivo endógeno) de la fase 2 de esa vía metabólica hace que aparezca otra vía “extra” ahora que no hay glutatión
· La vía nueva produce una macromolécula que produce daño en el hígado provoca muerte celular de hepatocitos
· Para paliar esto se agrega N-acetilcisteina que va a restaurar el glutatión
· Tipos de metabolitos
ME QUEDÉ DORMIDA AQUÍ
Me quedé dormida también en excreción…
EXCRECIÓN POR EL RIÑÓN
1. Filtración Glomerular
a. Solo se absorven menores de 20k Dalton albúmina no cruza por difusión simple pero el capilar peritubular tiene transportadores que la hacen entrar a la circulación otra vez 
2. Secreción tubular activa
a. POR LO TANTO ESTA ES MÁS IMPORTANTE? Que la filtración glomerular
3. Difusión pasiva a través del epitelio tubular:
a. El pH de la orina influye en permeabilidad? No entendí…
· Hay drogas que se unen a albúmina pero cómo era?
CONSTANTE DE ELIMINACIÓN (Ke)
· Indica la probabilidad de que un fármaco se elimine del organismo (por las distintas vías de metabolización y excreción)
· Por ejemplo mientras más alta es, más rápido se elimina el fármaco 0.02 es que el 2% se elimina en una hora??
· VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN tiempo en que la concentración plasmática disminuye a la mitad no el tiempo en que se elimina la mitad… OJO con la definición ln2/Ke (logaritmo natural de 2 partido por la constante de eliminación)
· En 5 vidas medias he eliminado casi completamente el fármaco ocurre con la mayoría de los fármacos, pero eso ocurre con cinética de eliminación de primer orden o sea eliminación es proporcional a la cantidad del fármaco 
· CLEARENCE
· Cuantificación de la eliminación renal de un fármaco 
· Volumen del fármaco que es “aclarado”/excretado por unidad de tiempo
· Mientras más cocnentración plasmática hay, se elimina más fármaco CINÉTICA DE PRIMER ORDEN
· 
· Mientras mayor sea la Ke, la curva es más “curva”, o sea baja más rápido
· Por lo tanto vida media es inversamente proporcional a la Ke
· Vida media NO DEPENDE DE LA DOSIS
· Ke es el clearence/volumen de distribución 
NO HAY RELACIÓN ENTRE VIDA MEDIA Y DOSIS
· La T1/2 tiene que ver con:
· Por ejemplo, si necesita hacerse un examen y tiene que esperar a que no haya fármaco, entonces tend´ria que esperar 5 vids medias
· 
EN CAMBIO, SI ES CINÉTICA DE SATURACIÓN no es de primer orden…
· ESTADO DE EQULIBRIO = también tengo que esperar 5 vidas medias para que se equilibre lo que administro con lo que se elimina 
OJO: orden de la cinética no se relaciona necesariamente con la acción del fármaco
Página para aprender más = icp.org.nz
MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA DE FÁRMACOS
· Medición cuantitativa de drogas terapéuticas circulantes en el sistema esto para saber si ajustar dosis
· Por qué me sirve? porque se relaciona con la respuesta terapéutica no me sirve solamente conocer la concentración plasmática, sino que tengo que relacionarlo con la respuesta que está teniendo el pciente
· Hay que tener equilibrio entre eficacia y seguridad (que no sea tóxico)
· Por qué en el plasma? porque no se puede medir en el sitio de acción xDDD no se puede saber lo que está actuando, cuánto, y eso además hay buena correlación entre la concentración en el plasma y el efecto deseado, no es necesario saber la concentración tisular
· Se miran los procesos fármaco cinéticos? no entendí esto
· OJO: la farmacocinética es diferente entre los individuos
OJO: la droga que “actúa” es la que está libre, no la que está unida a albúmina por ej, pero igual se mide todo ya que es difícil medir solo lo libre además se sabe qué porcentaje se une a albúmina de cada fármaco?OJO: se mide el compuesto farmacológicamente activo por ejemplo pro-droga no me sirve medirla, sino que mediría el metabolito también si es que la vida media? Que hay poquito? De la droga madre es muy corta, se mide la del metabolito?
OJO: TIEMPO DE MUESTREO
OJO: PARA VOLVER A MEDIR HAY QUE ESPERAR 5 VIDAS MEDIAS
· 
· - O sea por ejemplo si yo necesito saber cuánto es a las 2 horas, sabiendo que a esa hora tiene que estar entre __ y __ nivel, entonces hay que asegurarse de que el paciente se haya tomado el remedio 2 horas antes
 el rango terapéutico se definió para el estado de equilibrio, en general en el nivel basal, o sea antes de la siguiente dosis
· En aminoglicosios el nivel peak me habla de cual va a ser su efectividad eliminando el microorganismo, por eso me interesa que sea muy alto pero la basal me interesa que sea muy baja, porque puede ser tóxico???
Equivalencia terapéutica
· Se estudia un producto farmacéutico que se investiga para determinar su equivalencia con el de referencia/comparador
· OJO: no tdos los medicamentos, auqnue tengan el mismo principio activo/sean similares al innovador?, son intercambiables necesito estudios que demuestren la eqivalencia terapéutica estudios comparativos in vivo o in vitro
QUÉ ES EQUIVALENTE TERAPÉUTICO? son equivalentes farmacéuticos que después de la administración en la misma dosis, sus efectos de eficacia y seguridad son los mismos demostrado por estudios
OJO: entre un innovador y similar, las cosas que tiene diferentes pueden hacer diferente la farmacocinética por eso se hacen estudios
QUÉ ES EQUIVALENTE FARMACÉUTICO? tiene mismo principios activos, forma farmacéutica y vía de administración, pero NO NECESARIAMENTE los mismos excipientes
Biodisponibilidad relativa se compara el área bajo la curva de dos medicamentos entre sí (no en relación con la vía intravenosa, que es el que tiene biodisponibilidad 100%) así se comparan dos fármacos
BIOEQUIVALENCIA: es la AUSENCIA de una diferencia significativa en la biodisponibilidad de dos equivalentes farmacéuticos cuando se administran en la misma dosis, bajo condiciones similares y en un estudio diseñado adecuadamente o sea, para evaluar si un similar es bioequivalente al innovador/original, se mide su biodisponibilidad relativa en relación a él
TODOS LOS BIOEQUIVALENTES SON EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS
Cual es la diferencia entre bioequivalencia y equivalencia terapéutica???
Bioequivalencia estudios de biodisponibilidad para determinar equivalencia terapéutica una forma de establecer la equivalenci teraéutica
OJO: que dos fármacos sean bioequivalentes significa que 
OJO: el efecto terapéutico SE ASUME que es el mismo, pero NO SE DEMUESTRA, porque solo se está comparando los niveles plasmáticos y eso xD no el efecto que se ve en los pacientes, pues el estudio se realiza en sujetos sanos por eso la respuesta es que tienen la misma biodisponibilidad
Se asume el mismo efecto terapéutico o demostraron igul biodisponibilidad
Bioequivalencia = biodisponibilidad = in vivo