FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS 2

Vista previa del material en texto

Diabetes mellitus tipo 2 
fisiopatologia
ENDOCRINOLOGÍA
Definición.
• Deficiencia relativa de insulina
• Desorden heterogéneo
• Factores adversos genéticos y 
ambientales primarios → deficiencia 
relativa de insulina, desajuste en 
producción y requerimientos de insulina
• Pacientes variados → resistencia severa 
y mínimos defectos secretorios, defecto 
primario en secreción de insulina 
• Al inicio no se requiere insulina 
• Progreso de enfermedad → capacidad 
secretora disminuye y se necesita insulina 
para control glucémico
• Mayoría de pxs tienen un grado de 
insensibilidad tisular a insulina por diversos 
factores 
• Factores genéticos no definidos → agravan 
potenciadores, envejecimiento, 
sedentarismo, obesidad visceral abdominal
• No todos desarrollan hiperglucemia, células 
β aumentan su producción, largo plazo 
disminución de su función
• Inició con frecuencia sin dx por 
años, hiperglucemia con desarrollo 
muy gradual sin síntomas iniciales
• Hay complicaciones 
microvasculares y macrovasculares
• Por el deterioro de células β 
hiperglucemia aumenta con el 
tiempo
Obesidad en la 
diabetes mellitus tipo 2
• Mayoría pxs con DM2 tiene obesidad
• Pxs que no cumplen crit IMC para 
DM2 → distribución abdominal, 
adiposidad perivisceral → aum resist 
insul
Resistencia a la insulina 
en DM2
• Disminución de respuesta tisular a la 
insulina
• Aumento de adiposidad, especial 
visceral abdominal → disminución 
sensibilidad corporal
• Tejido adiposo elimina pequeña 
cantidad de glucosa plasmatica, 
acumulacion afecta otros tejidos como 
músculo e hígado, reduciendo su 
eliminación de glucosa estimulada por 
insulina
Resistencia clínicamente relevante por 
defectos en vías señalización post receptor
• Mecanismo que afecta la sensibilidad a la insulina por acumulacion de 
grasa en adipocitos es incierto
• Anomalías en receptores de insulina afectan la acción de la insulina
• Tejidos blanco regulan negativamente el # de receptores → niveles de insu. 
crónicamente elevados
• Condiciones altos niveles: obesidad, alto consumo de carbohidratos, sobre 
insulinización exógena crónica
• Condiciones bajos niveles: ejercicio, ayuno
Adipocinas
● Tejido adiposo modifica sens otros tej. 
→ adipocinas (moléculas señalización) 
● Mediadores pueden reducir señalización 
insu → bloquear acceso insu a tejido 
blanco → reducción tránsito 
transendotelial
Proinf:
TNF-a, IL-6, 
leptina, resistina, 
otros
Antiinf:
Adiponectina, IL-
10, SFRP5
● Influyen en tejidos distantes por efectos en vías de señalización 
intracelular postreceptor
Proteína tirosina 
fosfatasa (desfosforila 
componentes de 
receptor y via)
Inhibidores como 
proteína SOCS 
(bloquean 
interacciones 
receptor-IRS)
Serina/treonina 
quinasa (inhibe 
receptor y sustratos por 
fosforilación de serina)
Efectores intracelulares
Ácidos grasos libres y almacenamiento de lípidos 
ectópico
2 31
• Almacenamiento de lípidos en estos 
tejidos lleva a disminución en su 
sensibilidad a la insulina 
Inflamación
• Tejido adiposo tiene variedad celular como cels inf tales como macrofagos 
y linfocitos 
• A medida que ↑↑ reservas de lípidos, liberación de ácidos grasos libres y 
adipocinas proinf. reclutan macrofagos en tej. adiposo y los activa
• Macrofagos liberan TNF-α, IL-6, oxido nitrico y otras → ↓↓ sens a insulina 
de adipocitos y ↑↑ liberación de ac. grasos y péptidos inflamatorios
• Ciclo feedback + mantiene estado crónico de inflamación local y resistencia 
a insu → mecanismo parecido lleva a falla cel beta
Almacenamient
o de AG en TG 
en adipocitos
Al alcanzar 8 
veces su 
tamaño, no 
puede 
almacenar más
Migración de 
AG a otros 
tejidos, como 
musculoesquel
etico e higado
Musculo principal 
organo blanco de 
insulina, llegada 
de AC bloquea 
señales de 
insulina → RI
Unión fosforila 
IRS-1 en 
aminoácidos 
tirosina, 
activando vía de 
PI3-K
IRS-1= sustrato del receptor de insulina 1. PI3-K= fosfoinositol 3 cinasa. PKC= proteina cinasa C
Activa la 
translocación de 
GLUT-4 de 
citoplasma a 
membrana → 
poros → glucosa
Llegada de 
AGL activa 
DAG 
Posteriorm
ente PKC 
se activa, 
fosforila el 
IRS
Pero en aminacido serina
IRS ya no queda 
disponible para 
insulina
Vías intracelulares 
respuesta a la insulina
Otras causas de resistencia a la insulina
● Obesidad visceral causa 
más común pero no la 
única de resist a insu
Consecuencias clínicas de la resistencia a la 
insulina
• La resistencia severa a insulina y ↑↑ de niveles circulantes de insulina 
insulina causan otras consecuencias clínicas 
Defectos en las células beta en la diabetes tipo 2, 
daño a células beta
● No todas las personas con resistencia a la insulina tienen diabetes
● Células β compensan la resistencia produciendo más insulina 
● Individuo con resist a insu que desarrolla DM2 → defecto en 
respuesta compensatoria
• La masa total de células β aumenta en la 
obesidad
• Los individuos con DM2 tienen la masa total 
disminuida en comparación con individuos 
con el mismo IMC no diabéticas
• Diferencias genéticas subyacentes en vías 
que impulsan expansión de cels β limitan 
esta compensación 
• Daño a cel beta se relaciona con produccion de estrés oxidativo, derivado 
de oxidacion de glucosa (glucogenolisis) y la oxidación de AGL (beta 
oxidación) 
• Estres oxidativo disminuye factores de transcripcion expresados en 
pancreas y duodeno (PDX-1) que ayudan a la reparacion y regeneracion de 
celula beta
Efecto del 
estrés 
oxidativo sobre 
el número y la
función de las 
células β
Individuos 
susceptibles con 
obesidad
Vestibulum congue 
Vestibulum congue 
Vestibulum congue 
Vestibulum congue 
Deposición de grasa ectópica 
en islotes 
Citocinas inflamatorias
Adipocinas circulantes y 
locales 
Inflamación local inducida en 
islotes
Aceleran la 
pérdida de 
cels β
Al perder cels β → gluc 
y ácidos grasos 
aumentan → mayor 
toxicidad
Síndrome metabólico 
• Pxs con obesidad visceral y resist a insu a 
menudo presentan Sx metabólico
• En conjunto → enfermedad art coronaria y ACV
• Acción alterada de insulina → hiperglucemia → 
hiperinsulinemia
• Si hiperinsulinemia no corrige hiperglucemia → 
DM2
• Nivel excesivo de insulina podría aumentar retención de sodio en túbulos renales 
contribuyendo o causando hipertensión 
• Aumento en producción de VLDL en hígado → hipertrigliceridemia. Atribuido a 
hiperinsulinismo
• Hiperinsulinismo puede → proliferación cels musc liso endotelial y vascular → 
aterosclerosis
• Valor de agrupar trastornos en un síndrome → recordar terapéutica enfocada en 
hiperglucemia, PA elevada e hiperlipidemia y para tener en mente los efectos secundarios 
de medicamentos. Antihipertensivos → aumentan lípidos (diuréticos, b-block)
Genética de la DM2
• Px suelen tener familiares con 
DM2, pero rara vez se ajustó a 
patrones mendelianos → múltiples 
genes
• 2 enfoques para identificarlos: 
prueba de genes candidatos y 
GWAS → 19 loci
• Estadísticamente significativos
• Independientemente hacen muy pequeñas contribuciones al riesgo de 
DM2
• Mayor riesgo en locus adyacente en codificación de gen TCF7L2, factor 
implicado en señalizacion Wnt e implicado en recambio de cels β
• Herencia alelo TCF7L2 ↑↑ probabilidad de desarrollar DM2 1.5 veces
Factores ambientales en 
la DM2
• Baja incidencia países 
subdesarrollados, especialmente 
áreas rurales
• Países occidentales y occidentalizados 
incidencia mucho más alta 
• En último medio siglo ha aumentado 
rápidamente en casi toda la población 
mundial → acceso alimentos alto 
contenido calórico y poca act física
• Incremento en niños, tan común 
como DM1