Cribado Neonatal De Enfermedades Congénitas

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Cribado Neonatal De Enfermedades 
Congénitas 
El cribado neonatal, screening, tría o prueba del talón se puede definir como “la 
actividad de salud pública dirigida a la identificación presintomática de RN afectados 
por un determinado estado genético, metabólico o infeccioso, con el objetivo de hacer 
posible la rápida intervención que conduzca a una reducción significativa de la 
morbilidad, mortalidad y discapacidades asociadas”. 
Dicha actuación comenzó siendo para enfermedades metabólicas, porque descubría la 
fenilcetonuria en fase “preclínica”, es decir, antes de que diese sintomatología y el 
consiguiente deterioro del sistema nervioso. Las ventajas demostradas han condicionado 
su extensión a la detección de otros grupos de enfermedades y a otras edades. Dicha 
ampliación radica en los siguientes hechos: en primer lugar, existen enfermedades que 
no son hereditarias y sí congénitas (hipotiroidismo congénito) y que son objeto 
destacado del cribado neonatal; en segundo término, algunas de las enfermedades 
hereditarias, emblemáticamente representadas por los errores innatos del metabolismo 
con déficit enzimático causal, tienen un comienzo clínico tardío (comas, ataxia, etc.); y, 
en tercer lugar, porque casi todas las enfermedades hereditarias son consideradas 
“esporádicas” (enfermedades raras) en razón de las reducidas fratrías actuales en la 
sociedad occidentalizada, lo cual conduce a un deficiente estudio de los heterocigotos. 
Es lógica la tendencia a una ampliación de estos métodos de modo que se plantea la 
conveniencia de extender el cribado para la detección precoz, entre otras afecciones, de 
la hiperplasia adrenal congénita, la distrofia muscular, la fibrosis quística, 
hemoglobinopatías y talasemias, enfermedades de depósito lisosomiales, la alergia, 
hipoacusia o incluso la toxoplasmosis y el virus de la inmunodeficiencia humana. 
Varios son los retos actuales: 
1. consolidar y ampliar el número de enfermedades, siguiendo criterios de equidad, 
2. consolidar las que se están realizando y/o se incrementen, mediante 
estandarización de métodos, resultados, tratamiento, etc., utilizando los sistemas 
de calidad adecuados al cribado; 
3. asimilar los progresos analíticos, como la espectrometría en tándem masas-
masas, capaces de analizar cada vez un mayor número de analitos, 
correspondientes a un gran abanico de enfermedades metabólicas; 
4. avanzar en los principios éticos y legislativos inherentes al uso de material 
biológico, en lo concerniente al diagnóstico y uso posterior de muestras 
residuales, con principios de equidad, beneficio para el niño, no maleficio, etc. 
Conceptos fundamentales 
A pesar de lo indicado antes, el núcleo básico de estudio del cribado siguen siendo las 
enfermedades metabólicas hereditarias. Por un lado, por su frecuencia. Por otro lado, 
por las secuelas, como consecuencia irreversible de la afectación del SNC. 
Además, estas enfermedades suponen una causa importante de morbilidad y mortalidad, 
constituyendo alrededor de un 5% de las admisiones hospitalarias en pediatría. Junto a 
lo anterior se consideran las crecientes posibilidades diagnósticas, que aumentan con el 
accesible análisis del ADN. Garrod, en la segunda edición de su libro Errores Innatos 
del Metabolismo, ratifica su modo de transmisión de forma recesiva y admite que la 
causa es la actividad reducida o la falta de una enzima gobernante de un único paso 
metabólico, siendo el origen de la genética bioquímica y de la medicina molecular. 
Beadle y Tatum enunciaron el concepto “un gen-una enzima”, y que viene a decir que 
de una mutación (o deleción) en un único gen, resulta exclusivamente una incapacidad 
celular para llevar a cabo una reacción química primaria; ello tendrá unas consecuencias 
clínicas variables. Un gen, en su sentido más amplio, no es sino un determinante 
hereditario de una unidad característica. Culminan dichas ideas con Pauling e Ingran al 
indicar que “los errores innatos del metabolismo eran causados por genes mutantes que 
producían proteínas anómalas con actividad funcional alterada”, ampliadas por todo el 
abanico de posibilidades de productos codificados genéticamente y acciones 
reguladoras derivadas de los genes. 
Las alteraciones de un gen estructural son causa de alteraciones funcionales y clínicas. 
Pueden tener dos orígenes, al menos conocidos actualmente: 
1. Gran alteración en la estructura del cromosoma. Supone la pérdida del mismo o 
deleción, inserciones o translocaciones de una porción del cromosoma que hacen 
absolutamente infuncional a uno o varios genes. Éste, por ejemplo, sería el caso 
de la enfermedad de Duchenne, las hipercolesterolemias por déficit de 
receptores LDL o las hemofilias A y B. 
2. Mutación puntual o pequeña modificación. Afecta a uno o muy pocos 
nucleótidos y tendrá como consecuencia una alteración sintomática o silenciosa, 
el cambio o pérdida de un aminoácido en la proteína resultante, alteración de una 
parte de la cadena proteica o la terminación precoz al conducir la mutación a un 
triplete sin sentido. Esto hace que cambien sustancialmente su estructura y 
actividad. Ejemplos serían el raquitismo vitamina D dependiente tipo II o la 
fibrosis quística. Por los ejemplos clínicos que se han citado se ve la enorme 
complejidad diagnóstica que suponen enfermedades tan dispares, y que, sin 
embargo, tienen un defecto común: la alteración del ADN génico. 
Diagnóstico génico 
Está facilitado gracias a la aparición de nuevas tecnologías que permiten el clonado 
bioquímico de un determinado ADN, y por el desarrollo de instrumentación para 
conocer y secuenciar el ADN. 
De cara a los métodos de cribado, la posibilidad de amplificar fragmentos de ADN a 
partir de muestras tan pequeñas como es la contenida en el papel absorbente utilizado 
para el cribado neonatal, permite ahora estudiar y formar un banco genético de niños 
afectos y de familias portadoras. La amplificación del ADN mediante PCR (Polymerase 
Chain Reaction), con la enzima termoestable Taq polimerasa, consigue obtener un gran 
número de copias de un fragmento de ADN a partir de cualquier célula que lo posea, 
aunque exista poca cantidad y esté contaminada, de forma rápida y precisa. Constituye 
probablemente uno de los avances biotecnológicos más importantes de los últimos años. 
Sus ventajas diagnósticas han rebasado el campo de la genética, siendo de aplicación 
desde el laboratorio clínico habitual hasta para la identificación forense o estudio de 
especies animales extinguidas. 
Varios caminos existen para abordar el diagnóstico preclínico mediante el análisis del 
ADN, dependiendo de si la alteración genética es homogénea, o sea, si está producida 
por una única mutación en el ADN, como es el caso del cambio de A por T en el triplete 
del 6º aminoácido de la cadena de β-globina, lo que conduce a un cambio de Glu por 
Val en la hemoglobina S (anemia de células falciformes); si hay heterogeneidad 
genotípica, caso más común, como en la fibrosis quística, en el que la mutación más 
frecuente es la Δ508, pero se conocen otras muchas mutaciones; o si el gen o el lugar de 
mutación es desconocido. Cuando la alteración genética es única y conocida se puede 
efectuar la detección directa de los defectos moleculares, mediante diferentes técnicas 
de comparación con la secuencia normal, como hibridación con sondas específicas, 
migración electroforética, etc, previa amplificación del fragmento del ADN donde está 
localizada la mutación en caso de ser necesaria. Es decir, analizar la mutación del gen 
que causa el fenotipo de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que ciertas mutaciones 
no se acompañan necesariamente de patología, o que mutaciones distintas pueden 
producir fenotipos semejantes. 
El segundo procedimiento es más conocido y más generalizado: detección indirecta de 
genes, utilizando los marcadores polimórficos del ADN. Consiste en identificar 
marcadores,secuencias de ADN, que acompañan de forma muy estable al gen anómalo. 
Este tipo de estudio no requiere el conocimiento de la mutación específica. La 
identificación de estos fragmentos se lleva a cabo mediante el uso secuencial de 
enzimas de restricción específicas, electroforesis de fragmentos resultantes e hibridación 
con sondas normales, que permitirán valorar estos fragmentos mediante un southern-
blot (o northern-blot en el caso de partir de ARN). La información analítica así obtenida 
conduce al conocimiento de la presencia o ausencia de un fragmento específico, en un 
paciente que no es capaz de sintetizar un determinado producto proteico y también 
conocer el tamaño de los fragmentos a tenor de los lugares de corte por la enzima. El 
estudio de estos fragmentos restrictivos de longitud polimórfica (RFLP) permite su 
utilización como marcadores dentro de determinadas familias e incluso grupos de 
población, haciendo posible el diagnóstico de determinadas enfermedades. Así, por 
ejemplo, en la hipercolesterolemia familiar es posible detectar zonas calientes de 
mutación en las que se dan un gran número de cambios diferentes que conducen al 
mismo fenotipo. Asimismo, es posible conocer el número de copias de un gen, en el 
caso de material cromosómico extra o en otras enfermedades (neoplásicas) según la 
intensidad de la banda, como ocurre en la amplificación del oncogén myc. 
Interés humano y social del cribado 
Es evidente en los actuales programas de cribado representados por tres escalones 
básicos: el del propio individuo que, desde una paternidad/maternidad responsable, 
acepta y exige la prueba y ve favorablemente que se amplíe a otras enfermedades. El 
segundo escalón lo constituye el propio Estado al tomar la responsabilidad de su 
ejecución y cobertura a todos los RN. En nuestro país, cada comunidad autónoma ofrece 
la organización y administración de los programas, regula los tipos de pruebas a 
ejecutar, ejerce el control de su calidad y organiza la asistencia y el asesoramiento 
genético, dando una estructura legal y de responsabilidad. Junto con la demanda paterna 
y la aceptación de los equipos sanitarios perinatales, ha hecho que los programas de 
cribado neonatales tengan una eficacia de cobertura próxima al 100% (para las 
enfermedades incluidas en cada comunidad autónoma), cifra difícilmente alcanzable en 
otras acciones sanitarias. El tercer escalón sería la creación de un registro internacional 
de casos pero, en el momento actual, sólo existen contribuciones voluntarias hacia unos 
núcleos con mayor experiencia de investigación sobre una determinada enfermedad. La 
actuación ante este tipo de enfermedades es de prevención, con actuación a dos niveles: 
1. una vez que existe el enfermo mediante prevención o reducción de las 
consecuencias clínicas del trastorno, basada en actuaciones de prevención 
retrospectiva o secundaria, y que se divide a su vez en el cribado neonatal, 
encaminado a descubrir la enfermedad antes de que se manifiesten los signos 
clínicos, y el diagnóstico biológico clínico, realizado a partir de determinados 
signos clínicos de alarma; y 
2. prevención de nuevos casos en las familias o grupos poblacionales con 
antecedentes de una enfermedad específica mediante: diagnóstico predictivo; de 
portadores (encaminados ambos al consejo genético y opciones reproductivas 
informadas); prenatal genético; y genético preimplantatorio. 
Cribado neonatal 
Se puede definir como el proceso de descubrimiento de una enfermedad o defecto a 
través de unos análisis que puedan ser aplicados rápida y precozmente para identificar a 
personas (RN en nuestro caso) aparentemente sanas y que, sin embargo, por la 
naturaleza del proceso patológico ulteriormente sufrirán consecuencias irreversibles, 
especialmente en los procesos que afectan a la mielinización del SNC. Hace algún 
tiempo se habló de “screening genético”, pero éste es más restrictivo: sólo se ocupa en 
identificar a personas con genotipos determinados que causan, predisponen y transmiten 
a su descendencia una determinada enfermedad. Puesto que el screening clásico se 
aplicaba a enfermedades genéticas (fenilcetonuria) y congénitas (hipotiroidismo), es 
preferible conservar el termino “cribado neonatal”, toda vez que patología infecciosa o 
malformativa está incluyéndose con frecuencia progresiva. 
El cribado neonatal actualmente se ha generalizado a todos los RN. Estas pruebas 
comenzaron a sistematizarse al aparecer métodos analíticos sencillos y capaces de 
detectar los RN afectos de fenilcetonuria y al existir un tratamiento con éxito para dicha 
enfermedad. Hoy en día se han desarrollado procedimientos similares de detección para 
otros trastornos congénitos. Sin embargo, para considerar la inclusión de una 
enfermedad en un programa de cribado neonatal hay que tener en cuenta varios 
requisitos, establecidos en 1968 por Wilson y Junger y que están totalmente vigentes en 
la actualidad, por lo que se hace necesario antes de la ampliación del cribado neonatal a 
una nueva enfermedad contestar a las preguntas formuladas por Torresani: ¿se puede 
hacer?, en relación a la tecnología y competencias necesarias para encontrar los casos; 
¿se debe hacer?, en cuanto a beneficios y perjuicios para el paciente; y, ¿el sistema de 
salud se lo puede permitir, tanto económica como éticamente?; resulta claro que el 
objetivo último del método es prevenir una enfermedad de consecuencias irreversibles. 
Para que éste sea útil debe abarcar a toda la población de RN y, por tanto, tener soportes 
públicos. 
Los métodos utilizados son pruebas analíticas cuantitativas o semicuantitativas capaces 
de descartar a un alto porcentaje de la población estudiada, de forma que el número de 
falsos negativos causados por baja sensibilidad, o de falsos positivos por escasa 
especificidad del método, sean mínimos. Además, deben ser de fácil y rápida 
realización, sin complicar la obtención y envío de las muestras. 
Cribado de fenilcetonuria e hiperfenilalaninemias y del hipotiroidismo 
congénito 
Son las dos enfermedades que en la práctica totalidad de los países de nuestro entorno 
se incluyen en el panel de enfermedades del cribado neonatal. La frecuencia de ambas 
enfermedades (1/17.000 y 1/3.500 RN vivos, respectivamente) justifica la existencia del 
programa. Los estudios efectuados con los niños diagnosticados precozmente de ambas 
afecciones y puestos en tratamiento dentro del primer mes de vida han mostrado 
cocientes de inteligencia dentro de los límites normales, sin presentar problemas de 
aprendizaje y con un crecimiento satisfactorio y procreación de hijos normales. Para que 
sean posibles estas condiciones es necesario establecer un mecanismo de obtención de 
las muestras de sangre de forma sistemática y que asegure la ejecución del proceso 
cribado-diagnóstico-tratamiento en el plazo de tiempo indicado. 
Existe controversia con respecto a los días óptimos para la toma de la muestra de sangre 
del RN, según se trate de la fenilcetonuria o del hipotiroidismo; se ha intentado buscar 
un equilibrio, de forma que la misma toma de muestra pueda servir para la detección de 
ambas, evitando, así, los inconvenientes derivados de esta duplicidad. La tendencia más 
aceptable era la obtención de la muestra de sangre antes de que el RN abandone la 
maternidad, pero el adelanto progresivo de la vuelta al domicilio después del parto está 
iniciando un cambio hacia la recogida en el propio hospital o centros de atención 
primaria en días posteriores o bien la obtención de doble muestra. Siempre hay que 
tener en cuenta que una muestra de sangre de talón es válida para ambas enfermedades 
sólo si el niño tiene más de 48 horas de ingesta proteica. En estas condiciones, la 
instauración de la alimentación provoca incrementos séricos superiores a 4 mg/dL en los 
niños afectos de hiperfenilalaninemias. Estos niveles ya son detectables por losmétodos 
analíticos del cribado, apreciándose mediante una estimación estadística que entre las 
49-72 horas únicamente un 0,3% de los niños RN enfermos rendirían un falso negativo. 
La creciente difusión de la lactancia materna con su menor aporte proteico aboga por 
esa fecha. Una característica importante a tener en cuenta es el fenotipo de la 
fenilcetonuria, cuya presentación en España es del 20% de carácter grave, 10%, 
moderado, 32%, leve y 30%, hiperfenilalaninemia. Esta misma muestra de sangre puede 
servir para el estudio del hipotiroidismo, ya que entre las 0-48 horas de vida del RN 
normal se produce el incremento de TSH, para volver inmediatamente a partir de estas 
horas a los niveles normales al desencadenarse la síntesis de T4 por el tiroides. La TSH 
permanecerá elevada si no se produce esta síntesis. 
Caso especial son los niños pretérmino o sometidos desde el nacimiento a algún 
tratamiento, ya que sus muestras de sangre pueden tomarse para mayor seguridad hacia 
la semana de vida, al continuar ingresados en salas de neonatos. Además, de esta 
manera se evitan los falsos positivos que pueden darse, tanto por hiperfenilalaninemias 
neonatales transitorias causadas por inmadurez de los sistemas enzimáticos hepáticos, 
como por hipotiroidismo neonatal transitorio, ambos de una frecuencia superior en los 
nacidos pretérmino. 
Las muestras de sangre habitualmente se toman mediante punción en el talón (Fig. 
2.4.3), impregnando con ellas el papel absorbente de volumen de absorción 
estandarizado (Schleicher & Schuell), con la precaución de que el papel esté bien 
embebido para asegurar este volumen. Es una extracción de sangre poco traumática para 
el niño, y permite una mayor facilidad de recolección, transporte, almacenamiento y 
procesamiento, siendo necesaria únicamente la precaución de no someterla a ambientes 
húmedos ni elevadas temperaturas, que provocarían degradaciones en la muestra. 
 
Figura 2.4.3. Extracción e impregnación de sangre para el cribado neonatal. Nótese el 
área donde debe practicarse la punción y cómo los círculos deben quedar impregnados 
por el anverso y reverso del papel absorbente. 
Métodos analíticos para el cribado de la fenilcetonuria 
La prueba del cloruro férrico sobre muestras de orina, primera en ser utilizada para 
descubrir esta aminoaciduria, hoy no es empleada porque el incremento de aminoácidos 
en orina sucede con posterioridad a los aumentos en suero. Otros métodos han sido 
utilizados indistintamente: 
 método de Guthrie, consistente en medir el crecimiento bacteriano de cepas que 
necesitan el aminoácido fenilalanina; 
 métodos de separación cromatográfica sobre placas de celulosa de espesor 
analítico de alta eficacia y posterior tinción con colorantes específicos de los 
aminoácidos, técnica que presenta la ventaja de poner en evidencia incrementos 
de cualquier aminoácido en concentración superior a la habitual en suero; por lo 
tanto, es factible con la misma prueba analítica cribar distintas aminoacidopatías. 
Sin embargo, este método analítico es semicuantitativo, siendo necesario 
disponer de métodos de confirmación para descartar o llevar a cabo un 
seguimiento de los positivos diagnosticados mediante una cuantificación exacta 
de los niveles de los aminoácidos alterados a través de analizador de 
aminoácidos por canje iónico, cromatografía líquida de alta resolución, o 
métodos específicos para algunos aminoácidos; 
 método fluorimétrico, que utiliza la capacidad de emisión de los aminoácidos 
aromáticos o derivados de los mismos con reacción específica con fluorógeno, 
después de ser excitados con luz ultravioleta, método cuantitativo específico 
para fenilalanina; 
 espectrometría de masas en tándem, técnica que permite el análisis simultáneo, 
además de la fenilalanina, de los analitos correspondientes a unas 50 
enfermedades metabólicas, en la misma muestra de sangre desecada sobre papel 
absorbente. En este caso se hace necesario dilucidar qué enfermedades son 
susceptibles de cribado respondiendo a las preguntas enunciadas anteriormente, 
siendo una técnica muy potente y cuya utilidad en el cribado selectivo es 
manifiesta. 
Métodos para la detección del hipotiroidismo congénito 
Existen tres tendencias: diagnóstico mediante cuantificación de los niveles séricos de 
TSH, de T4 o de ambas hormonas simultáneamente. 
Las técnicas analíticas utilizadas para ambas hormonas son las de radioinmunoanálisis 
(RIA) y las de inmunofluorescencia. Parecería más razonable determinar la T4 y la TSH 
conjuntamente, lo cual permitiría la detección de los hipotiroidismos primarios, así 
como los del eje hipófisis-hipotálamo (3,5% de los hipotiroidismos congénitos), pero 
esta duplicidad encarece el cribado. La medida exclusiva de T4 conduce a un número 
inaceptable de falsos positivos (2-3%). Por último, la cuantificación aislada de TSH, 
aunque pierde el diagnóstico de los hipotiroidismos hipofisarios e hipotalámicos, los 
menos graves al no conducir a retraso mental, presenta las ventajas de ser más 
específica y detectar hipotiroidismos congénitos leves, que cursan con niveles normales 
de T4 y que pueden conducir a hipotiroidismos tardíos o juveniles. La mayoría de los 
protocolos de actuación con medida inicial de TSH establecen confirmación con T4 y 
repetición de la TSH en nuevas muestras de los casos dudosos. Es importante resaltar la 
necesidad de efectuar el análisis lo antes posible, teniendo en cuenta que las muestras de 
sangre periférica son válidas para TSH a partir de las 48 horas, así como la posible 
interferencia en los resultados que se producen por la utilización de productos yodados 
en el RN, que deben evitarse. 
Otras enfermedades se están incluyendo progresivamente en los programas de cribado 
neonatal, debido al avance tecnológico en los métodos analíticos y en las medidas 
terapéuticas en algunas de esas enfermedades. La ampliación a nuevas enfermedades no 
está exenta de controversia, siendo necesario un equilibrio entre la tecnología, la 
posibilidad terapéutica, incidencia, coste-efectividad frente a otras actuaciones 
preventivas, etc, dentro de los principios enumerados por la OMS, y su evaluación por 
diferentes comités de ética y agencias de evaluación sanitaria, entre otros. Entre las que 
mayor aceptación están teniendo en los países de la Unión Europea y diversas 
comunidades autónomas españolas están: 
Cribado neonatal de la fibrosis quística (FQ) 
Trastorno AR con una tasa media de hasta 1/2.000 RN vivos, supone una frecuencia de 
portadores de 1/30. El gen está situado en el cromosoma 7 y se compone de dos alelos 
situados en los loci (7q31) de cada cromosoma homólogo que forma el par. El trabajo 
colaborativo de Tsui y Collins permitió la identificación y detección de la deleción de 
los 3 pares de bases entre los 250.000 que forman el gen. El producto del gen es una 
proteína de 1.480 aminoácidos que se conoce con el nombre de regulador de 
conductancia transmembranal de la FQ (CFTR) o proteína transportadora Cl- acoplada a 
ATP. El hecho de esa deleción de los 3 pares de bases (TTT, en el exón 1.501-1.681) 
hace que la CFTR carezca de fenilalanina en posición 508; con esta proteína de 
membrana anómala no habrá transporte del Cl- ni de su contraión y, en consecuencia, el 
moco no estará hidratado suficientemente, desencadenándose las manifestaciones de 
esta grave enfermedad. Esta mutación es la más frecuente: en la población blanca 
aproximadamente el 50% de los pacientes afectos de FQ son homocigotos para ella, 
habiéndose obtenido un 70% de frecuencia en cromosomas de fibrosis quística, pero 
existen otras mutaciones. Esta variabilidad ha hecho que técnicas recientes de genética 
molecular, como el estudio de fragmentos de restricción, vayan cediendo el paso a otras 
que utilizan la posibilidad de transformar cualquier alteración en la secuencia del ADN 
en un sitio de reconocimientoalelo específico para la enzima de restricción (PCR-site-
mutagénesis, PSM). El hecho real es que cada vez se descubren más familias “no 
informativas” por otras mutaciones (30%) y que no presentan otro diagnóstico que el 
clínico. 
Se están incrementando las comunidades autónomas en las que el cribado neonatal de la 
FQ se está incluyendo al estar justificado por la posible mejor evolución de la 
enfermedad con el diagnóstico precoz; la falta de efectos negativos de éste sobre la 
familia; ayuda en el consejo genético para evitar el nacimiento de otro hijo antes de ser 
diagnosticado el anterior, etc. Los protocolos de cribado están en debate, siendo la 
cuantificación de la tripsina inmunorreactiva en plasma mediante técnicas de 
inmunofluorescencia, usando los mismos discos impregnados, seguida de una nueva 
determinación en los casos dudosos y posterior estudio molecular de las mutaciones 
más frecuentes, junto con la prueba del sudor, los protocolos más aceptados para la 
detección precoz de los afectos de fibrosis quística, la determinación de las mutaciones 
más frecuentes y, además (de gran importancia), la detección de heterocigotos. 
Cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita (HAC) 
Incluye un grupo de trastornos interrelacionados que conducen a la falta de síntesis de 
cortisol. Es un ejemplo representativo de error congénito, ya que pueden estar afectados 
diversos sistemas enzimáticos de la cadena biosintética, conduciendo los distintos 
metabolitos acumulados a situaciones clínicas bien definidas. Las dos variantes más 
comunes son la virilizante y la asociada con pérdida salina. Ambas están producidas por 
la deficiencia de 21-hidroxilasa. La dificultad de reconocer el síndrome en niños y su 
gravedad, tanto en varones como en niñas, ha hecho que en determinadas áreas se 
considere dentro del cribado neonatal como, por ejemplo, en algunos países de la Unión 
Europea o comunidades autónomas de España. El hecho de poder medir los niveles de 
17-hidroxiprogesterona (17-OHP), mediante inmunofluorescencia en los papeles 
impregnados para el cribado convencional de fenilcetonuria e hipotiroidismo, facilita 
enormemente su inclusión. La obtención de cifras de 17 OHP superiores a 35 ng/mL 
indica claramente la presencia de esta patología y su tratamiento adecuado. Quizás los 
pretérmino proporcionan cifras algo más altas, requiriendo, en ocasiones, la repetición. 
La frecuencia del defecto oscila entre 1/5.000 y 1/200.000 RN vivos en las poblaciones 
estudiadas en Europa y Norteamérica. Dado que los genes que codifican el citocromo 
P450 C21 están dentro del complejo HLA en el cromosoma 6, ello indujo al diagnóstico 
indirecto basado en el estudio de estos haplotipos HLA. Las técnicas de análisis de 
ADN génico van ofreciendo una lógica mayor precisión. 
Cribado neonatal de la drepanocitosis o anemia de células falciformes 
Las hemoglobinopatías son un grupo de enfermedades genéticas producidas por la 
alteración cualitativa de la parte proteica de la hemoglobina (hemoglobinopatías 
estructurales) o una alteración cuantitativa con disminución en la síntesis de una de las 
cadenas de globina (talasemias). La clínica en las distintas formas se puede presentar 
como anemia hemolítica, eritrocitosis, poliglobulia, cianosis o estigmas vaso-oclusivos, 
y su sintomatología puede ir desde un hallazgo analítico asintomático hasta provocar la 
muerte fetal intrauterina. Las más frecuentes son las mutaciones en la superficie de la 
cadena β: rasgo drepanocítico (AS), anemia drepanocítica o falciforme (SS) y dobles 
estados heterocigotos (SC; SD). La mutación produce un cambio en el aminoácido de la 
superficie en la posición 6 de la cadena β, Glu por Val, lo que provoca la unión 
hidrofóbica entre varios tetrámeros en forma de cadena lineal. Estas cadenas de 
tetrámeros de Hb provocan una alteración morfológica de los glóbulos rojos que pasan 
de tener la forma típica de aro neumático a aspecto semilunar. Estas células tienen 
mayor rigidez que las normales y pueden obstruir pequeños vasos sanguíneos. La vida 
media eritrocitaria está disminuida, con la consiguiente anemia. Las manifestaciones 
clínicas vienen como consecuencia de ambas características: la disminución de la 
oxigenación de los tejidos y la obstrucción de los vasos sanguíneos, que pueden 
producir crisis dolorosas, infecciones bacterianas graves y necrosis. La vacuna 
antineumocócica, la identificación y tratamiento de las infecciones y la penicilina 
profiláctica en terapia continua oral a partir de los cuatro meses de vida han reducido la 
mortalidad infantil. Se deben evitar o disminuir las crisis dolorosas mediante 
hidratación oral y/o intravenosa y analgésicos para controlar el dolor. No existen 
fármacos que inhiban la formación de HbS, por lo que se hace necesario en el caso de 
anemias intensas la transfusión sanguínea, utilizándose la exanguinotransfusión o la 
administración de concentrados de hematíes, con lo que, además de aportar células 
normales de vida media más larga, se impide la síntesis endógena de hematíes 
falciformes. El cribado neonatal puede realizarse mediante las muestras de sangre 
impregnadas en papel y se utilizan tres métodos: cromatografía de alta presión, 
electroforesis capilar e inmunoensayo. La confirmación definitiva es posible mediante 
el estudio genético de las mutaciones. En el cribado se encuentran los portadores 
asintomáticos, por lo que se debe definir claramente el protocolo de actuación en estos 
casos y la posibilidad de consejo genético. 
Cribado neonatal de los ácidos grasos de cadena media 
La β oxidación de los ácidos grasos es una vía metabólica importante como fuente de 
energía, sobre todo en situaciones de ayuno y estrés metabólico. Los errores congénitos 
del metabolismo de los ácidos grasos es un grupo de enfermedades que incluyen 
alrededor de 30 entidades diferentes, todas ellas con una base genética autosómica 
recesiva, y de las que la más frecuente es el déficit de la beta oxidación de ácidos grasos 
de cadena media (MCAD). El déficit provoca una descompensación metabólica, 
causante de varias manifestaciones clínicas: hipoglicemia; cetonuria; hepatopatía; 
letargia; coma; muerte súbita; etc. A nivel metabólico están alterados los niveles de 
carnitina, acilcarnitinas y ácidos grasos; dependiendo del lugar del bloqueo la longitud 
de dichos ácidos grasos. La técnica que permite la cuantificación simultánea de dichos 
metabolitos es la espectrometría en tándem de masas, mediante la cantidad de 
metabolitos eluida de discos de sangre impregnada en relación con sus estándares 
correspondientes (isótopos estables de masa superior y concentración conocida de cada 
metabolito a cuantificar). Esto permite la cuantificación de un gran número de 
metabolitos de forma simultánea, siendo factible para el cribado o el diagnóstico 
biológico clínico de otras enfermedades metabólicas. El diagnóstico pasa por el estudio 
bioquímico principalmente de ácidos orgánicos, carnitina y acilcarnitinas, la 
determinación enzimática y el estudio genético. El tratamiento se basa en disminuir las 
necesidades de utilización de la vía de degradación de los ácidos grasos, lo cual se 
puede conseguir disminuyendo las horas entre comidas y la lipólisis, mediante una dieta 
rica en hidratos de carbono de absorción lenta. 
Diagnóstico biológico clínico (screening o cribado 
selectivo) 
Se propone en un gran número de enfermedades genéticas que no tienen tratamiento 
claramente eficaz para los pacientes; su incidencia es muy pequeña en la población 
diana o no cumplen alguna de las condiciones recordadas para ser objeto de cribado 
neonatal, pero sí puede existir una mejoría pronóstica derivada del tratamiento 
(sintomático) precoz. 
Detección de las distrofias musculares de Duchenne/Becker (DMD/B) 
Son miopatías progresivas con una transmisión X-vinculada y con una frecuencia de 
1/3.500y 1/30.000 RN vivos varones, respectivamente. 
La DMD es el trastorno ligado al X más grave, ya que conduce a la muerte al alcanzar 
edades próximas a los 20 años. La DMB es una forma alélica menos grave con una 
mayor supervivencia, pero ambas miopatías tienen la misma deleción molecular. 
Gracias a la ampliación a través de la PCR del ADN vellositario o del RN 
correspondiente al exón delecionado, resulta posible conocer su presencia y, por lo 
tanto, su diagnóstico. El gen afecto en la DMD/B está situado en el cromosoma X y 
codifica una proteína, la distrofina, básica para mantener la integridad, estructura y 
función miofibrilar. Con la sangre contenida en el papel del cribado neonatal puede 
obtenerse suficiente cantidad de ADN para aproximarse a un diagnóstico preciso. Ésta 
es la razón por la cual los métodos indirectos del estudio del ADN, como los basados en 
los polimorfismos de los fragmentos de restricción (RFLP), hayan quedado relegados a 
un segundo término. Igualmente, los estudios de niveles plasmáticos de creatincinasa en 
el RN tampoco se han generalizado, precisamente por la posibilidad de análisis directo 
de la causa: la deleción del ADN. 
Detección del neuroblastoma 
Puede ser realizada mediante la determinación en orina de los ácidos vanilmandélico y 
homovanílico dentro de los seis primeros meses de vida. 
La técnica es por cromatografía líquida y debe abarcar, para más seguridad, los dos 
metabolitos citados. En la práctica este tipo de prueba no se incluye en los programas de 
cribado actuales. Aparte otros hechos, su utilidad práctica es dudosa, ya que el 
neuroblastoma neonatal suele ser benigno y con un alto porcentaje de regresión 
espontánea. 
Cribado anónimo 
Está basado en el estudio anónimo de los sobrantes de las muestras de sangre recogidas 
sobre papel absorbente ya utilizados para el cribado clásico no selectivo, lo que permite, 
al desarrollarse técnicas muy precisas (ampliación del ADN), conocer datos 
epidemiológicos importantes acerca de la presencia de VIH, TORCHES, hepatitis o 
hemoglobinopatías. Sin embargo, esta reutilización de muestras para otros fines 
diferentes para los que fueron obtenidas ha levantado controversias médico-legales, 
estando en cuestión la retención, almacenamiento y empleo de los sobrantes de muestras 
de sangre, siendo necesario establecer protocolos para su utilización, distinguiéndose 
claramente las condiciones que se deben cumplir para su uso anónimo o filiado. 
En suma, el planteamiento de la prevención de las enfermedades congénitas o de su 
detección precoz con el fin de mejorar el pronóstico ofrece un amplio abanico de 
posibilidades diagnósticas y de investigación de sus causas con estudio molecular y 
genético, que ha hecho que para la medicina actual sea tan satisfactorio el tratamiento 
como la prevención de dichas enfermedades. Es muy importante que el diagnóstico y 
asesoramiento radiquen en centros especializados. Y no se pueden olvidar las preguntas 
a plantearse antes de la ampliación del cribado neonatal de forma no selectiva a todos 
los RN, más en estos momentos en los que los avances tecnológicos hacen posible el 
diagnóstico de un gran número de estas enfermedades. 
	Cribado Neonatal De Enfermedades Congénitas
	Conceptos fundamentales
	Diagnóstico génico
	Interés humano y social del cribado
	Cribado neonatal
	Cribado de fenilcetonuria e hiperfenilalaninemias y del hipotiroidismo congénito
	Métodos analíticos para el cribado de la fenilcetonuria
	Métodos para la detección del hipotiroidismo congénito
	Cribado neonatal de la fibrosis quística (FQ)
	Cribado neonatal de la hiperplasia suprarrenal congénita (HAC)
	Cribado neonatal de la drepanocitosis o anemia de células falciformes
	Cribado neonatal de los ácidos grasos de cadena media
	Diagnóstico biológico clínico (screening o cribado selectivo)
	Detección de las distrofias musculares de Duchenne/Becker (DMD/B)
	Detección del neuroblastoma
	Cribado anónimo