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-Cardio-
Fuentes: Velazquez, Goodman, videos de la cátedra
Mecanismos arritmogénicos
	Las arritmias son trastornos del ritmo cardíaco, que pueden o no estar acompañados de irregularidad del ritmo. Las bradiarritmias son cuando la frecuencia cardíaca es menor a 60 lpm, y se dividen en sinusales (bradicardia sinusal, pausa sinusal, bloqueo sinoauricular, síndrome de taqui-bradicardia) y bloqueos aurículo-ventriculares (1°, 2° y 3°). 
Las taquiarritmias son cuando la frecuencia es superior a 100 lpm y se dividen según el QRS en angosto o ancho, y a la vez pueden ser regulares o irregulares.
	El automatismo anormal es el mecanismo por el cual las células miocárdicas pueden quedar parcialmente despolarizadas, y generar impulsos espontáneamente. Puede ser fisiológica o patológica (isquemia, fibrosis, hiperpotasemia, miocardiopatías, intoxicación digitálica). 
La taquiarritmia sinusal fisiológica ocurre por actividad β1, se estimulan las corrientes funny y la corriente de calcio, y consecuentemente se acelera la pendiente de la fase 4 de la despolarización, facilitando que se despolarice el ventrículo. El estímulo simpático entonces, acelera el ritmo sinusal normal.
	La bradiarritmia fisiológica se produce por actividad parasimpática vagal, mediante acetilcolina, que produce un ascenso más lento de la fase 4, hace que el potencial diastólico máximo sea más negativo, y aumenta el umbral de despolarización.
	La reentrada es la perpetuación de un impulso por su tránsito alrededor de un tejido no excitable, formando un circuito cerrado y activando el miocardio en cada giro. Para que ocurra, el circuito eléctrico debe ser cerrado, la conducción debe ser unilateral (por un bloqueo unilateral), y la velocidad de conducción debe ser lenta. Puede ser causado por infartos o fibrosis.
	La actividad desencadenada o disparada son arritmias producidas por oscilaciones del potencial de membrana en la fase 3, antes de que la célula se repolarice (postpotenciales precoces) o inmediatamente después de la célula se repolarice por completo (postpotenciales tardíos). Si estos postpotenciales alcanzan el potencial umbral, pueden generar potenciales de acción prematuros, que generan frentes de activación. Si los frentes de activación son organizados, producen taquicardia uniforme (monomorfa), y si son desorganizados, taquicardia polimórfica.
	Los postpotenciales precoces se deben a la entrada de Ca2+ y aparecen cuando se retrasa la repolarización (bradicardia, hipopotasemia, mutaciones en los canales de K+, insuficiencia cardíaca). Provocan torsión de puntas.
	Los postpotenciales tardíos ocurren por entrada de Na+ en células en las que la concentración intracelular de Ca2+ es muy alta (taquicardia, hipercalcemia, isquemia, intoxicación digitálica).
TORSIÓN DE PUNTAS
	La torsión de puntas es una arritmia ventricular potencialmente mortal. Los factores de riesgo son la hipopotasemia, hiperpotasemia, hipomagnesemia, >60 años, cardiopatía estructural, drogas que prolongan el QT (Haloperidol, risperidona, cisapride, macrólidos, quinolonas, ketoconazol, fluconazol, astemizol, quinidina, cloroquina, hidroxicloroquina). Se trata con sulfato de magnesio IV.
Antiarrítmicos
	Los antiarrítmicos se clasifican según su capacidad de bloquear diferentes corrientes del potencial de acción.
· Bloqueo de canales de Ca2+: Afecta principalmente a las células marcapaso. Enlentecen el ascenso del potencial de acción (fase 0), aumentan el umbral de despolarización, y hacen que la fase 4 sea más larga. En síntesis, reducen la velocidad de conducción, aumentan la refractariedad A-V (hay menos pasajes de la corriente desde la aurícula al ventrículo), y disminuyen la frecuencia ventricular. También producen un efecto inotrópico negativo sobre los miocardiocitos.
· Bloqueo de canales de K+: Afecta principalmente a las fibras de conducción rápida. Prolongan el fin de la fase 2 y el inicio de la fase 3, causando un aumento de la duración del potencial de acción. También se prolongan los periodos refractarios.
· Bloqueo de canales de Na+: Disminuyen el umbral de excitabilidad, es decir, se necesita una mayor despolarización para superar las corrientes de K+ y provocar una despolarización. En las células marcapaso, genera un aumento del umbral de despolarización, disminuyendo la frecuencia de disparo y hace que la fase 4 sea más larga (por la corriente funny). Esto causa una reducción de la velocidad de conducción. En las células no marcapaso, disminuye la velocidad de la fase 0, aumentando la duración del potencial de acción. 
	Clase
	Bloqueo principal
	Ejemplos
	0
	Corriente Funny
	Ivabradina
	I
	a
	Canales Na+ abiertos con recuperación intermedia y canales K+
	Quinidina, procainamida, disopiramida
	
	b
	Canales Na+ abiertos e inactivos con recuperación rápida
	Lidocaína, mexiletina, fenitoína
	
	c
	Canales Na+ abiertos con recuperación lenta y canales Ca2+
	Flecainida, propafenona
	II
	Receptor β1 adrenérgico
	β-bloqueantes
	III
	Canales K+
	Amiodarona, sotalol, dronedarona, vernakalant
	IV
	Canales Ca2+
	Verapamilo, diltiazem
	No clasificables
	Bomba Na2+/K+/ATPasa, receptores muscarínicos
Activación de rc de adenosina
	Adenosina, digoxina, atropina, magnesio
	El principal efecto adverso de los antiarrítmicos es la generación de arritmias. 
GRUPO IA
	Son la quinidina, procainamida, y disopiramida. Bloquean los canales Na+ abiertos con una velocidad de disociación intermedia, aunque también bloquea los canales de K+. 
	Aumentan el umbral de excitabilidad y reducen la pendiente de la fase 0, por bloqueo de los canales de Na+; y prolonga los potenciales de acción y los periodos refractarios por bloqueo de los de K+. El resultado es la disminución del automatismo.
La quinidina también produce bloqueo de receptores ɑ1-adrenérgicos e inhibición vagal por bloqueo muscarínico, produciendo hipotensión y taquicardia refleja. La procainamida no tiene estos efectos.
· Administración: Vía oral.
· Distribución: 80% UPP a glicoproteína ácida.
· Metabolismo: Hepático CYP3A4 y CYP2D6 a hidroxiquinidina. Inhibe CYP3A4 y CYP2D6.
· Eliminación: Renal, 20% sin metabolizar.
	Los efectos adversos son: diarrea (50%, puede producir hipokalemia), prolonga el QT, arritmias (torsión de puntas, taquicardia ventricular), trombocitopenia, hepatitis, lupus-like, depresión medular, cinconismo (cefalea, mareos, visión borrosa, tinnitus, trastornos de audición, confusión, delirio), hipotensión y taquicardia refleja.
GRUPO IB
	Son la lidocaína, fenitoína, mexiletina. Bloquean los canales Na+ abiertos e inactivos con una velocidad de disociación rápida. Acortan la duración del potencial de acción, y el periodo refractario, y disminuyen la automaticidad al reducir la pendiente de las fases 4 y 0 y aumentar el umbral de excitabilidad.
Es útil en lesiones isquémicas y tiene poco efecto en el miocardio sano. Se utiliza en arritmias ventriculares, sobre todo post-IAM, pero NO para arritmias supraventriculares, ya que los potenciales de acción auriculares son muy cortos, y el canal de Na+ está inactivado sólo brevemente.
· A: intravenosa.
· D: Amplia y rápida.
· M: Hepático CYP3A4.
· E: Renal y biliar.
	Los efectos adversos son: nistagmo, parestesias peribucales, temblor, disartria, alteración de la consciencia. Puede dar convulsiones.
GRUPO IC
	Son la flecainida y propafenona. Bloquean los canales de Na+ abiertos con velocidad de disociación lenta, y los canales de K+ y Ca2+. En células de conducción, acorta el potencial de acción. En los miocardiocitos, prolonga la duración del potencial de acción.
En un 25% de los pacientes genera arritmias. Se utilizan únicamente en pacientes con miocardio sano (FA, taquicardia ventricular sostenida y taquicardias ventriculares por catecolaminas que no responden a β-bloqueantes).
	Los efectos adversos son: descompensación de una insuficiencia cardíaca, alteraciones de la conducción, confusión, alteración del sabor o de la visión, náuseas, vómitos y diarreas.
GRUPO II
	Son los β-bloqueantes. Modifican las 4 propiedades cardíacas. Se utilizanpara controlar la frecuencia en fibrilación auricular o como profilaxis post-AIM principalmente. Puede utilizarse para arritmias supraventriculares por catecolaminas o taquicardia ventricular por catecolaminas.
Se dividen en tres generaciones porque no hay farmacología si no tiene categorías:
· 1° generación: Propranolol, Pindolol, Timolol, Sotalol, Nadolol. Mnemotecnia: PeTiSoNa.
· 2° generación: Atenolol, Metoprolol, Esmolol, Bisoprolol, Acebutolol. Mnemotecnia: AMEBA.
· 3° generación: Carvedilol, Labetalol, Celiprolol, Nebivolol.
	Afectan principalmente a las células del nodo AV, disminuye la velocidad de conducción y aumenta la refractariedad del mismo por alterar las corrientes de Na+ y K+. También a las del nodo sinusal generando una disminución de la pendiente de fase 4 por afectar a la corriente funny. Además, disminuyen la despolarización de focos ectópicos, por lo que son útiles en personas post-IAM.
	Los efectos adversos son: bradicardia asintomática, falta de la respuesta al ejercicio, enmascara síntomas de hipoglucemia, disminución de la libido, impotencia, broncoconstricción, extremidades frías, claudicación intermitente.
	Las contraindicaciones son ABCDEFHI (en italics las absolutas): Asma, Bloqueo AV de 2° o 3°, Cardiopatía descompensada, Diabetes, Embarazo, EPOC, Fenómeno de Raynaud, Hipersensibilidad, Insuficiencia hepática y renal.
GRUPO III
	Principalmente bloquean canales de K+, aunque también bloquean a los canales de Ca2+, a los de Na+ inactivos, y a los receptores adrenérgicos. Son la amiodarona, sotalol, vernakalant, dronedarona. 
	La amiodarona inhibe la automaticidad anormal y prolonga la duración del potencial de acción. Disminuye la velocidad de conducción mediante el bloqueo del canal de Na+, aumentando la duración del potencial de acción; y prolonga los períodos refractarios por bloqueo del canal de K+. Por su bloqueo adrenérgico también produce vasodilatación sistémica. Son los antiarrítmicos que menos torsión de puntas producen. 
	Se utilizan para revertir fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardias ventriculares, fibrilación ventricular, arritmia post-IAM, y para el mantenimiento del ritmo sinusal.
· Administración: Vía oral o intravenosa (emergencias, dosis de carga).
· Distribución: Amplia, muy liposoluble, 95% UPP. Se acumula en pulmón, tejido adiposo e hígado.
· Metabolismo: Hepático (CYP3A4), se convierte en desetilamiodarona. Inhibe CYP3A4 y 2C9.
· Eliminación: Biliar, saliva, sudor, semen. V ½: 25-110 días.
	Los efectos adversos de la amiodarona se dividen en agudos y crónicos:
· Agudos: Generalmente por administración intravenosa. Hipotensión, depresión miocárdica.
· Crónicos: Arritmias, neumonitis, hepatitis medicamentosa, hipo/hipertiroidismo (suspender tratamiento), neuropatía periférica, debilidad muscular, ataxia, cefaleas, fotosensibilidad, coloración de piel gris-azulada, microdepósitos corneales, disfunción testicular, náuseas, vómitos, diarrea y constipación.
	Se suspende el tratamiento si se sospecha afectación pulmonar o hipertiroidismo. No se debe administrar a pacientes con patologías hepáticas severas o embarazadas.
· Aumenta la concentración de anticoagulantes orales, digoxina y estatinas (por CYP3A4).
· Potencia a los bloqueantes cálcicos y β-bloqueantes.
· Aumenta el riesgo de torsión de puntas si se administra con fármacos que prolongan el QT o en caso de hipo/hiperpotasemia o hipomagnesemia.
	El vernakalant actúa preferentemente en la aurícula, retrasa la conducción y prolonga la refractariedad. Actúa sobre las corrientes ultrarrápidas rectificadoras de potasio y la corriente dependiente de acetilcolina. Se administra por vía IV, metaboliza por CYP2D6 y se excreta por vía renal.
	Los efectos adversos incluyen disgeusia, estornudos, parestesias, náuseas e hipotensión. No debe administrarse a px que hayan recibido antiarrítmicos recientemente.
GRUPO IV
	Se dividen en dihidropiridínicos (bloquean canales de Ca2+ en vasos), y no DHP (bloquean canales en el miocardio, verapamilo, diltiazem). Afectan a los tejidos nodales, disminuyendo la conducción y la refractariedad. Se utilizan para controlar la frecuencia en FA, taquicardia supraventricular paroxística o por reentrada auriculoventricular.
· A: Vía oral o intravenosa.
· D: no dice.
· M: Hepático a norverapamilo, un metabolito activo.
· E: Renal.
	Está contraindicado en intoxicación digitálica y en WPW (síndrome de Wolff-Parkinson-White). Los efectos adversos son: hipotensión por vía IV, estreñimiento por vía oral, hepatotoxicidad, bloqueos AV, bradicardia, exacerbar una IC.
NO CLASIFICABLES
	La adenosina se une al receptor A1, que está acoplado a proteína Gi, por lo que la concentración de AMPc disminuye. Se activan diferentes tipos de canales de K+, haciendo que el potencial diastólico máximo sea más negativo; y se bloquean canales de Ca2+, disminuyendo la automaticidad del nodo sinusal, aumentando la refractariedad e inhibiendo posdespolarizaciones tardías.
	Se utiliza en arritmias supraventriculares. Enlentece las irregulares, y corta las regulares.
· A: Vía IV rápida.
· D: Rápida.
· M: Adenosina deaminasa.
· V ½: 10 segundos. 
	Los efectos adversos son: cefalea, enrojecimiento facial, bloqueo AV; asistolia transitoria, broncoespasmo, hipotensión por infusión lenta.
· La teofilina y la cafeína bloquean los receptores de adenosina.
· El dipiridamol (inhibe la captación de adenosina) o pacientes trasplantados tienen mayores efectos por adenosina.
Inotrópicos y vasopresores
	Los inotrópicos y vasopresores se utilizan para mantener una presión arterial > 70 mmHg, una adecuada perfusión coronaria, para disminuir el ácido láctico o saturación venosa mixta, y para mantener el índice cardíaco >2,2 litros/minuto.
	Los inotrópicos aumentan la fuerza de contracción del corazón, y, por lo tanto, el volumen minuto. Los vasopresores aumentan la presión arterial, modificando la resistencia periférica. 
Los inopresores aumentan la presión arterial y la contractilidad miocárdica. Los inodilatadores disminuyen la presión arterial y aumentan la contractilidad miocárdica.
Los cardiotónicos aumentan la eficiencia de la mecánica cardíaca, aumentando la fuerza de contracción sin aumentar el consumo de oxígeno del miocardio.
Inotrópicos
DIGITÁLICOS
	Son la digoxina y digitoxina. Se unen a la subunidad alfa de la bomba sodio/potasio/ATPasa, inhibiéndola, y por lo tanto, aumentando la concentración de sodio citoplasmática. De esta forma se inhibe un transportador de calcio, y se produce el aumento de la concentración de calcio citoplasmático, que queda disponible para próximas contracciones cardíacas, aumenta la excitabilidad (batmotropismo +). Como resultado, aumentan la fuerza de contracción (inotropismo +), sin aumentar el gasto de oxígeno de forma proporcional (efecto cardiotónico).
	Tienen efecto cronotrópico negativo, disminuyen la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción, y tienen efecto vagotónico en dosis terapéuticas, aumentando el periodo refractario y disminuyendo la conductividad (dromotrópico negativo).
	La digitalización es la administración de digitálicos de forma saturable hasta la aparición del efecto terapéutico, por vía oral o endovenosa, mediante el fenómeno de acumulación (se llega a la meseta a las 4 V ½).
La impregnación digitálica es el signo de que el digital ha alcanzado niveles terapéuticos. Se ve prolongación del intervalo P-R, QRS acortado, acortamiento del Q-T y descenso del S-T con aplanamiento o inversión de la onda T (u onda T picuda). 
Se utilizan en pacientes con insuficiencia cardíaca con Fey reducida y fibrilación auricular o con ritmo sinusal a pesar de tratamiento con diuréticos.
	
	Digoxina
	Digitoxina
	Absorción intestinal
	75%
	95%
	UPP
	25%
	95%
	V ½ 
	35-45 hs
	5-7 días
	Circuito enterohepático
	Reducido
	Amplia
	Eliminación
	Renal
	Hepática CYP3A4
	Concentración terapéutica
óptima
	0,5-0,8 ng/mL
	10-25 ng/mL
	
Los efectos adversos se clasifican en:
· Cardíacos: bradicardia extrema, arritmias, bloqueos AV, fibrilación auricular, extrasístoles,fibrilación ventricular y bigeminismo.
· Extracardiacos: anorexia, pérdida de peso, aumento de la salivación, náuseas, vómitos, diarreas, cefalea, parestesias, fatiga, delirios, insomnio, confusión, discromatopsias amarillas, visión borrosa, ambliopía transitoria.
La digoxina tiene un bajo índice terapéutico, y dosis >1,2 ng/ml aumentan la mortalidad. Los signos de intoxicación digitálica en el ECG son: bloqueos auriculoventriculares, taquicardia sinusal, taquicardias supraventriculares, aleteo y fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares y supraventriculares, taquicardia ventricular.
La intoxicación se ve predispuesta por la dosis, hipokalemia, pacientes gerontes, la insuficiencia renal, hipertiroidismo e interacciones medicamentosas:
· El carbón activado, colestiramina, dietas ricas en fibras, y antiácidos, disminuyen la absorción.
· La eritromicina y tetraciclinas alteran la microflora y aumentan la biodisponibilidad.
· Los bloqueantes de canales de calcio y la amiodarona aumentan las concentraciones de digoxina y son pro-arritmogénicos.
· La rifampicina, fenobarbital y difenilhidantoína aumentan el metabolismo.
· Los diuréticos tiazídicos y de asa, y los glucocorticoides favorecen la intoxicación.
· Los beta bloqueantes agravan las bradicardias.
	El tratamiento de la intoxicación digitálica es la internación y control hemodinámico. Se suspende el consumo de digoxina, diuréticos y se controla la digoxinemia. Se monitorea el K+ y Mg+ y se puede administrar una carga de potasio. El antídoto son anticuerpos anti-digoxina. Se pueden tratar las arritmias si las hay con lidocaína o fenitoína en arritmias ventriculares y atropina en bradicardia sinusal.
NO DIGITÁLICOS
 > SIMPATICOMIMÉTICOS
	Los inotrópicos simpaticomiméticos modifican las 4 propiedades cardíacas al interactuar con receptores adrenérgicos acoplados a proteína Gs, aumentando la concentración de AMPc intracelular. Se activa PKA, que fosforila canales de calcio, aumentando su entrada a la célula, y su entrada al retículo sarcoplasmático. Como resultado, aumenta la fuerza de contracción del miocardio, y la velocidad de relajación.
	A nivel vascular, se une a receptores acoplados a proteína Gq, generando vasoconstricción, aumentando la tensión arterial.
	La noradrenalina es un agonista ɑ1 y β1, y agonista débil β2. Tiene efecto cronotrópico e inotrópico positivo, además de aumentar la presión arterial. Se utiliza para pacientes con tensión arterial media < 70 mmHg (shock).
	Los efectos adversos son cefalea, hipertensión arterial, vómitos, náuseas, arritmias supraventriculares y taquifilaxia. 
· A: Intravenosa. No atraviesa barrera hematoencefálica.
· V ½: 2 minutos.
· M: COMT/MAO
· E: Renal
	La dopamina es un precursor metabólico de la noradrenalina y adrenalina. Produce liberación de noradrenalina, con acción dosis dependiente. Se utiliza para pacientes hipotensos.
	Los efectos adversos son náuseas, vómitos, cefalea, arritmias y puede generar necrosis si se extravasa durante la administración.
· A: Parenteral. No atraviesa barrera hematoencefálica.
· V ½: 2 minutos.
· M: COMT/MAO.
	< 2 µg/kg/min
	D1 y D2
	Vasodilatación renal, coronaria, mesentérica y cerebral
	2-5 µg/kg/min
	β1 y β2
	Inotrópico + y vasodilatador
	5-15 µg/kg/min
	ɑ1 y β1
	Vasopresor, inotrópico +
	La dobutamina es un agonista β1 y β2 principalmente, con un leve agonismo ɑ1. Tiene efecto inotrópico por β1, y es vasodilatador por β2. Se utiliza en tests de estrés miocárdico (test de dobutamina).
Los efectos adversos son: taquicardia, taquiarritmias, isquemia miocárdica, tolerancia. Tiene menor incidencia de arritmias que la dopamina.
· A: Intravenosa.
· V ½: 2 minutos.
· M: COMT y conjugación con glucurónico en hígado.
	El isoproterenol es un agonista β no selectivo. Tiene efecto inotrópico +, cronotrópico + y vasodilatador.
	Los efectos adversos son: hipotensión arterial, taquicardia, palpitaciones, arritmias, isquemia miocárdica, temblores y sudoración.
· A: Intravenosa.
· V ½: 2 minutos.
· M: COMT/MAO.
· E: Renal, 40% sin metabolizar. 
	La adrenalina es un agonista de todos los receptores adrenérgicos, a predominio beta 2 a bajas dosis. Tiene efecto inotrópico +, cronotrópico +, y es vasodilatador. Tiene mayor efecto sobre la frecuencia cardíaca que la dobutamina, y aumenta la glucemia. Se utiliza como primera línea en shock anafiláctico y en el paro cardiorrespiratorio (por broncodilatación). Puede utilizarse en bradiarritmias y en pacientes refractarios a noradrenalina o vasopresina.
	Los efectos adversos son: inquietud, cefalea pulsátil, temblores, palpitaciones, hemorragia cerebral, arritmias y angina en pacientes con coronariopatías.
· A: Parenteral.
· V ½: 2 minutos.
· M: COMT/MAO.
 
	La fenilefedrina es un agonista ɑ1. Se utiliza para pacientes hipotensos o en shock. Puede utilizarse como midriático y descongestivo.
	Los efectos adversos son: hipertensión arterial, palpitaciones, dolor precordial, cefalea, hemorragia cerebral, ansiedad, náuseas, necrosis tisular, flebitis.
· A: Intravenosa.
· V ½: 2-3 hs.
· M: MAO y hepático.
· E: Renal.
 
	La vasopresina interactúa con los receptores V1 (músculo liso vascular, miocardio, hepatocitos, plaqueta y útero), y con los V2 (riñón); produciendo movilización de calcio intracelular y causando vasoconstricción, glucogenólisis, agregación plaquetaria, y liberación de ACTH. También estimula el crecimiento celular.
	Los efectos adversos son insuficiencia coronaria, HTA, motilidad gastrointestinal, molestias uterinas, y sobrecarga de volumen (por sus efectos en el riñón).
· A: Nasal o intravenosa.
· D: No UPP, V ½ de 40 minutos.
· M: Hidrólisis plasmática.
· E: Renal.
 > INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA III
	Son la amrinona, milrinona y enoximinona. La fosfodiesterasa III disminuye las concentraciones de AMPc intracelular, por lo que sus inhibidores permiten que se continúe activando la PKA, aumentando la disponibilidad de Ca2+. Son inotrópicos positivos y generan vasodilatación.
	
	Amrinona
	Milrinona (es 10 veces más potente)
	Administración
	Intravenosa
	Intravenosa
	Distribución
	UPP 30%, V ½ 2-3 hs
	UPP 70% V ½ 30-60 min
	Metabolismo
	Hepático, glucurónico y acetilación
	Hepático, oxidación y glucurónico
	Efectos adversos
	Trombocitopenia, elevación de las transaminasas, arritmias, retención hidrosalina, debilidad muscular
	Arritmias, hipotensión, cefalea, náuseas, dolor abdominal, trombocitopenia.
- Tiene sinergismo de potenciación con simpaticomiméticos.
 > SENSIBILIZADORES DE MIOFIBRILLAS AL CA2+
	Son levosimendan y pimobendan. Se unen a la troponina C, aumentando su afinidad por el calcio, y aumentando la fuerza de contracción y el acortamiento del sarcómero. También inhiben a la fosfodiesterasa III, tienen efecto antioxidante y generan vasodilatación periférica.
	Los efectos adversos son: dolor en el sitio de aplicación, hipotensión arterial, cefalea, náuseas, taquicardia y extrasístoles.
	Las contraindicaciones son insuficiencia renal, insuficiencia hepática grave, hipotensión, embarazo, lactancia.
· A: Intravenoso.
· D: UPP 97%, V ½ 1 hora.
· M: Hepático por conjugación, genera un metabolito activo, OR-1896 de vida media larga (80 hs).
· E: Renal.
· Los nitratos agravan la hipotensión.
NUEVOS INOTRÓPICOS
	Están indicados en pacientes que reciben terapia crónica con betabloqueantes.
La serelaxina libera NO, inhibe las acciones de la endotelina, disminuye presiones de llenado y aumenta el volumen minuto.
	El omecamtiv mecarbil activa a la miosina, e inhibe la hidrólisis no productiva de la ATP. Aumenta el tiempo de eyección sistólica y el volumen de eyección con una mejora del consumo miocárdico de oxígeno.
 Anticoagulantes
	La agregación plaquetaria comienza por la ruptura del endotelio vascular, lo que causa que queden expuestas a la luz del vaso sustancias subendoteliales (colágeno y factor Von Willebrand), que al unirse a receptores específicos en las plaquetas, producen su activación. Las plaquetas liberan sustancias proagregantes como ADP y tromboxano A2.
	La vía intrínsecade la coagulación involucra al factor VIII, IX, XI y XII. La extrínseca, involucra al factor tisular y al VII. Ambas terminan en la vía común, con el factor X, protrombina (y trombina), fibrinógeno (y fibrina), y el factor XIII.
	Los anticoagulantes se pueden dividir en:
· Parenterales:
· Directos: Inhiben a la trombina. Hirudinas.
· Indirectos: La heparina no fraccionada inhibe al factor Xa y a la trombina. 
· Orales: Antagonistas de la vitamina K o nuevos anticoagulantes.
PARENTERALES
	Los anticoagulantes parenterales indirectos inhiben a diferentes factores que terminan causando la inhibición de la trombina.
La heparina inhibe al factor IIa y al factor Xa, y aumenta 1000 veces la actividad de la antitrombina III, pero sólo si tiene una longitud mayor a 18 sacáridos (las no fraccionadas). No atraviesan placenta. 
Las heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina) tienen mayor afinidad por el factor Xa que por el IIa. Fondaparinux sólo inhibe al factor Xa.
Los efectos adversos son hemorragias, trombocitopenia inducida por heparina (por hipersensibilidad, más frecuente en la heparina de alto peso), osteoporosis, aumento de las transaminasas e inhibición de la aldosterona.
El antídoto de la heparina de alto peso molecular es el sulfato de protamina, que bloquea la acción de la heparina no fraccionada mol a mol.
	Se utiliza para enfermedad tromboembólica, ACV, síndromes isquémicos, intervencionismo cardíaco, coagulación intravascular diseminada (CID), síndrome antifosfolipídico.
	No fraccionada
	Fraccionada (enoxaparina, dalteparina)
	Misma afinidad por Xa y IIa
	Mayor afinidad por factor Xa
	Administración intravenosa
	Administración IV o subcutánea
	V ½ 1-5 hs. No atraviesa placenta.
	V ½ 4-6 hs. No atraviesa placenta.
	Menor excreción renal. Cinética orden 0.
	Mayor excreción renal. Cinética de orden 1.
	Control con KPTT
	No requiere control de rutina (excepto en insuficiencia renal, embarazadas, niñxs, obesidad, desnutridos, con el factor Xa)
Las contraindicaciones son:
· Absolutas: Diátesis hemorrágica grave, procesos hemorrágicos activos, HTA no controlada, hemorragia intracraneal reciente, aneurismas intracerebrales, aneurisma aórtico disecante.
· Relativas: Alteraciones hemostáticas (hemofilia), hemorragias graves recurrentes, úlcera gastroduodenal activa, trombocitopenia intensa.
	Los anticoagulantes directos son la lepirudina, desirudina, bivalirudina y argatroban. Inhiben directamente a la trombina. La lepirudina y la desirudina generan una unión irreversible, mientras que la bivalirudina y argatroban lo hacen de forma reversible. Se utilizan cuando hay trombocitopenia inducida por heparina.
ORALES
	Los antagonistas de la vitamina K son la warfarina y el acenocumarol. Inhiben a la trombina, factor VII, IX y X, que son de síntesis hepática por la γ-glutamil-carboxilasa (hace que los factores puedan unirse al calcio, y, por lo tanto, sean funcionantes), que requiere de la vitamina K en estado reducido como cofactor, y se oxida. Para volver a reducirse, se utiliza la epóxido-reductasa, que es inhibida por la warfarina de forma competitiva. 
	También afecta la síntesis de las proteínas C y S, que son anticoagulantes, y su concentración disminuye antes que la de los factores de la coagulación, por lo que los primeros días tienen efecto procoagulante, y su efecto anticoagulante tiene una latencia de 3-5 días. Por eso, se administran con heparina (efecto cabalgante).
· A: Oral, parenteral, rectal.
· D: UPP 95%, V ½: acenocumarol 10-24 hs; warfarina 25-60 hs. Atraviesan placenta.
· M: Hepático (CYP2C9).
· E: Renal y biliar.
	
	Los efectos adversos son: hemorragias, diarrea, necrosis cutánea e intestinal, alopecia, urticaria, teratogenia y síndrome del dedo púrpura.
	Las hemorragias se tratan con factores de la coagulación intravenosos.
· Los AINES (son de clase II), cotrimoxazol, tetraciclinas, imidazoles, fibratos, quinolonas y amiodarona (inhiben CYP2C9), potencian el efecto.
· La rifampicina, barbitúricos, carbamazepina (inducen CYP2C9), colestiramina (impide la absorción) y suplementos de vitamina K, inhiben el efecto.
· Los antibióticos disminuyen la absorción de vitamina K, aumentando el efecto anticoagulante.
	Los nuevos anticoagulantes orales son el dabigatrán, que inhibe a la trombina, y rivaroxaban y apixaban, que inhiben al factor Xa.
Antiagregantes
	El ácido acetilsalicílico a bajas dosis (75-320 mg) es un inhibidor irreversible de la COX 1, y por lo tanto, inhibe la síntesis de tromboxano A2. A dosis más altas inhibe la síntesis de prostaciclinas a nivel del endotelio, que son antiagregantes, por lo que se pierde el efecto antiagregante del ácido acetilsalicílico.
· A: Oral. Concentración máxima a 1 hora.
· D: UPP 80-90%, V ½ 30-40 min.
· M: Hepático.
· E: Renal.
	Las tienopiridinas incluyen al clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y cangrelor. Actúan bloqueando el receptor del ADP plaquetario, P2Y12 (acoplado a Gi), y evitando su función proagregante. 
Clopidogrel y prasugrel son prodrogas, tienen que ser activadas por el CYP2C19. Los inhibidores de la bomba de protones inhiben al CYP2C19 e impiden la activación de las tienopiridinas.
Los efectos adversos son: hemorragia, púrpura trombocitopénica trombótica, diarrea y disnea transitoria.
Los antagonistas de GPIIb/IIIa inhiben al receptor al cual se une el fibrinógeno en la plaqueta. Son el abciximab, tirofiban y eptifibatida.
Fibrinolíticos
	Los fibrinolíticos son t-PA (activador tisular del plasminógeno), estreptocinasa y urocinasa. Producen la destrucción del tapón plaquetario a través de su unión al plasminógeno y activación a plasmina. La estreptocinasa se une al plasminógeno circulante, mientras que la urocinasa y el t-PA se unen al plasminógeno unido a fibrina (permite una acción más localizada).
	Se utilizan para el tratamiento de eventos isquémicos a nivel cardíaco y neurológico. Tienen que ser utilizados en una ventana terapéutica: para el IAM, 12 hs; para el ACV isquémico, 4-5 hs; para tromboembolismo pulmonar, 15 días.
	Los efectos adversos son hemorragias (ACV), hipotensión y reacciones alérgicas. Las contraindicaciones son:
· Absolutas: ACV hemorrágico previo, neoplasia intracraneal, CID, disección aórtica.
· Relativas: HTA grave no controlada, uso de ACOs, traumatismo reciente (2-4 semanas), cirugía mayor, embarazo, úlcera péptica activa.
Hipolipemiantes
	Los lípidos exógenos se ensamblan dentro de los enterocitos junto a ApoB-48 y ApoA1, para formar quilomicrones nacientes. Una vez en sangre, interactúa con la HDL, adquiere ApoC2 y ApoE, que lo convierte en quilomicrón maduro. ApoC2 interactúa con la proteinlipasa, libera ácidos grasos libres, y queda el quilomicrón remanente, que son metabolizados por el hígado.
	Los triglicéridos endógenos son ensamblados en el hepatocito en forma de VLDL, junto con lípidos, colesterol, y ApoB100. En circulación, adquieren ApoC2 al interactuar con la HDL y maduran, para posteriormente convertirse en IDL, ricas en ApoE. Las IDL pueden ser captadas por el hígado y degradadas, o pueden continuar degradándose para convertirse en LDL, que llevan colesterol a los tejidos, y luego son degradadas a nivel hepático.
	Cuando una célula hepática capta LDL, aumenta el colesterol libre dentro de la célula, lo que inhibe la síntesis de receptores de LDL, y down regula la expresión de la HMG-CoA reductasa, inhibiendo la síntesis de colesterol.
ESTATINAS
	Las estatinas disminuyen principalmente el colesterol LDL. Hay algunas que son prodrogas, como simvastatina y lovastatina, y otras que son drogas activas, atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina y pitavastatina. Inhiben de forma competitiva a la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso limitante de la síntesis de colesterol. Indirectamente aumentan la expresión del receptor de LDL, aumentando su depuración.
	Disminuyen el colesterol total, LDL-C, triacilglicéridos (sólo si > 250 mg%) y aumentan de forma moderada HDL-C. También tienen efectos cardioprotectores pleiotrópicos, que van más allá de los efectos terapéuticos:mejoran la función endotelial, la estabilidad de las placas de ateroma, son antitrombóticos, y disminuyen la inflamación. El efecto se consigue al acumular factores de la síntesis del colesterol (terpenos), que llevan a que los macrófagos se diferencien a un perfil M2. Disminuyen el riesgo cardiovascular.
· A: Oral, absorción variable (30-85%) por paso hepático (OATP1B1)
· D: UPP elevada. V ½ 1-4 hs. Simvastatina tiene 12 hs; y rosuvastatina y atorvastatina, 20 hs.
· M: Hepático (CYP3A4, 2C9 y glucuronidación).
· E: Biliar
	La síntesis hepática de colesterol es mayor a la medianoche, así que las estatinas con V ½ de 4 horas o menos (todas menos atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina) deben tomarse por la noche. 
	Los efectos adversos son gastrointestinales, cefaleas, insomnio, hipersensibilidad, miopatías (mialgias, miositis, rabdomiólisis) y hepatotoxicidad. La incidencia de miopatías aumenta con estados hipocatabólicos como: la edad avanzada, insuficiencia renal o hepática, hipotiroidismo no tratado, e interacciones farmacológicas.
	Se suspende el tratamiento si hay elevación del CPK >5 veces al valor normal, con síntomas o >10 sin síntomas (en este caso no se le vuelven a administrar estatinas); o si hay transaminasas >3 veces sobre el valor normal con síntomas, o >5 sin síntomas.
	Las contraindicaciones son: miastenia gravis, insuficiencia renal, embarazo, lactancia e hipersensibilidad.
· Las resinas de intercambio y antiácidos disminuyen la absorción de las estatinas.
· Los inhibidores de CYP (ciclosporina, azoles, eritromicina, amiodarona) aumentan las concentraciones de estatinas.
· Los fibratos inhiben OATP, y aumentan la concentración de estatinas.
· Otros hipolipemiantes potencian el descenso de LDL-C.
RESINAS DE INTERCAMBIO
	Las resinas de intercambio son moléculas de gran tamaño con cargas positivas que se ligan a ácidos biliares y no se absorben, favoreciendo la eliminación de los mismos. Aumentan la síntesis de ácidos biliares, up-regulando el receptor de LDL y aumentando la eliminación de LDL plasmático, pero aumenta la síntesis de colesterol hepático y de TAG. Son la colestiramina, colestipol y colesevelam. Están indicados en niñxs y embarazadas.
· A: oral, no se absorben, se eliminan por heces.
	Los efectos adversos son: mal gusto y consistencia pastosa (limita la adherencia al tratamiento), flatulencias, náuseas, estreñimiento, diarrea, esteatorrea.
	Están contraindicadas en pacientes con hipertrigliceridemia.
· Disminuyen la absorción de muchos fármacos.
· Potencian el efecto hipolipemiante de estatinas.
FIBRATOS
	Los fibratos de 1° generación son el gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato; y los de 2° generación son el fenofibrato y ciprofibrato. Se unen a los PPAR⍺, los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas ⍺, receptores nucleares que modifican la expresión genómica.
	Aumentan la expresión de lipoproteinlipasa, disminuyendo los TAG y VLDL circulantes; disminuyen la producción de ApoC3, que normalmente inhibe a la LDL; aumentan la expresión de lipasa hepática, que disminuye la LDL circulante; y aumentan la expresión de ApoA1 y A2, aumentando la vida media de la HDL.
· A: Oral, mayor absorción con las comidas.
· D: Alta UPP, V ½ elevada. Se concentra en hígado, riñón e intestino.
· M: Hepático (glucurónido).
· E: Renal principalmente.
	Los efectos adversos son raros, la mayoría gastrointestinales. Los más raros son urticaria, alopecia, mialgias, fatiga, cefalea, anemia, aumento de las enzimas hepáticas, y litogenicidad biliar.
	Están contraindicados en insuficiencia renal, hepática, niñxs y embarazadxs.
· Potencian la acción de la warfarina y de las estatinas (inhiben CYP2C9).
· Aumentan los efectos adversos de las estatinas, por inhibir al CYP3A4 y al OATP, y competir por glucuronidación.
ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA)
	La niacina es una vitamina del complejo B (B3) que inhibe a la lipasa hormono-sensible. Intensifica la acción de la lipoproteinlipasa y reduce la eliminación de ApoA1. Disminuyen los TAG, LDL y lipoproteína A y aumentan HDL.
	Los efectos adversos son dispepsia, enrojecimiento, prurito de la cara y tronco, sequedad de piel y acantosis nigricans.
	Las contraindicaciones son: embarazo y lactancia (teratogénico en animales), úlcera péptica, hepatopatía, diabetes, gota.
EZETIMIBE
	El ezetimibe inhibe la absorción intestinal de colesterol al inhibir la internalización de un complejo compuesto por colesterol y la proteína 1NPC1L (Niemann-Pick Like Protein 1). Disminuye los quilomicrones residuales y el LDL, y up-regula el receptor de LDL a nivel hepático. Hay un incremento compensatorio de la síntesis de colesterol, por lo que debe asociarse a estatinas, además de tener sinergismo de potenciación. 
	Los efectos adversos son reacciones alérgicas raras. Está contraindicado en embarazo y lactancia.
INHIBIDORES DE PCSK9
	Los inhibidores de PCSK9 inhiben a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9. Son alirocumab y evolocumab. Son anticuerpos monoclonales de alto costo. PCSK9 se une al receptor de LDL en la membrana, y causa que disminuya el reciclaje del receptor de LDL, reduciendo la captación de LDL. Por lo tanto, alirocumab y evolocumab aumentan el reciclaje del LDLR.
	Complementan a la estatina sin aumentar el riesgo de miopatías. Se administran de forma subcutánea.
	Los efectos adversos son reacciones en el sitio de inyección, infecciones, y efectos neurocognitivos.
Antianginosos
	Los antianginosos actúan sobre la perfusión coronaria.
BLOQUEANTES CÁLCICOS
	Los bloqueantes cálcicos (BCC) bloquean a los canales de calcio voltaje dependientes tipo L, disminuyendo la entrada a la célula. Producen vasodilatación del músculo liso y deprimen las propiedades cardíacas.
	Los dihidropiridínicos tienen acción predominantemente vascular. Son la nifedipina, nicardipina, amlodipina, lecardipina, nimodipina, felodipina, isradipina y nisoldipina. Mejoran el flujo coronario, disminuyen la resistencia periférica, disminuyendo la tensión arterial. Esto produce taquicardia refleja, con aumento del gasto cardíaco (excepto amlodipina). Se utilizan como antihipertensivos, para el fenómeno de Raynaud (Nifedipina) y para la hemorragia subaracnoidea (Nimodipina).
	Los efectos adversos son: edema pretibial resistente a diuréticos, hipotensión, enrojecimiento cutáneo, cefaleas, palpitaciones y taquicardia refleja.
	Las benzotiazepinas como el diltiazem y las fenilalquilaminas como el verapamilo actúan principalmente sobre los canales miocárdicos (también sobre los vasculares pero en menor medida), disminuyendo la contractilidad y conductividad. Producen disminución de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial, sin cambios en la frecuencia cardíaca. Se utilizan para la angina crónica estable, taquicardias supraventriculares
	Los efectos adversos son: insuficiencia cardíaca, hipotensión, bradicardia y bloqueo AV.
	El bepridil inhibe al canal lento de Ca2+ y rápido de Na+, con un efecto inotrópico negativo. Disminuye la frecuencia cardíaca, baja la tensión arterial, enlentece la conducción AV y prolonga el QT. Puede producir arritmias severas y agranulocitosis.
· Inhiben el CYP3A4, por lo que interactúan con beta bloqueantes, estatinas, carbamazepina, teofilina, antihistamínicos y ciclosporina.
· Alteran la cinética de digoxina (verapamilo).
NITRATOS
	Los nitratos son formas oxidadas del óxido nítrico, que en presencia de nitroreductasas intracelulares (necesitan grupos sulfhidrilo en el sustrato), se reducen y desprenden óxido nítrico, produciendo vasodilatación. Son la nitroglicerina (para episodios anginosos), dinitrato de isosorbide (previo a actividad física en pacientes con angor crónico estable), y mononitrato de isosorbide.
	Son vasodilatadores de predominio venoso. A bajas concentraciones producen dilatación venosa, disminuyendo la precarga, disminuyendo el consumo de oxígeno cardíaco, y aumentando la irrigación miocárdica sin modificar la tensión arterial. Se utilizan como antianginosos, y para descartar vasoespasmo en caso de supraST. Generan taquifilaxia, por consumo de glutatión, por lo que se utilizan regímenes de tratamiento con 10-12 hs libres de droga. 
	Las contraindicaciones son: hipertensión endocraneana, embarazo, hipovolemia, insuficiencia cardíaca derecha, taponamiento cardíaco. No se deben suspender bruscamente por riesgo de rebote.
· A: Sublingual para preparados de acción corta, oral (MNI para tratamientos crónicos; NTG para agudos) o transdérmico (NTG) para acción prolongada.
	Los efectos adversos son: cefalea pulsátil, náuseas y vómitos, hipotensión ortostática, taquicardia, metahemoglobinemia y relajación de otros músculos lisos.
· La aspirina inhibe la agregación plaquetaria y prolonga la supervivencia.
	El nitroprusiato de sodio es un antihipertensivo, no un antianginoso. Es un nitrato vasodilatador a predominio arterial que provoca taquicardia refleja. Libera óxido nítrico e ión cianuro, pero no necesita reducirse. Se utiliza en emergencias hipertensivas porque es de rápida acción, administración intravenosa, y corta vida media. Se titula su administración. Puede provocar intoxicación aguda por cianuro o tiocianatos (productos del metabolismo del cianuro por la rodanasa hepática).
	Está contraindicado en disección aórtica por la activación simpática que aumenta el volumen minuto, a menos que se administre luego de betabloqueantes; y en cualquier cosa que consuma grupos sulfhidrilo (es necesario para metabolizar el cianuro).
	Las contraindicaciones son: insuficiencia renal, metahemoglobinemia, déficit de B12, desnutrición, embarazo.
BETA BLOQUEANTES
	Los beta bloqueantes son los únicos antianginosos que aumentan la sobrevida y disminuyen el riesgo de reinfarto. Al bloquear β1, disminuyen la frecuencia sinusal, la contractilidad y la postcarga (disminuyen la presión arterial al inhibir el tono simpático a nivel central), disminuyendo la demanda de oxígeno y mejorando la perfusión cardíaca.
	También bloquean los receptores en el músculo liso bronquial, lo que puede llevar a crisis en pacientes con asma o EPOC. Enlentecen el tránsito y producen constipación, y aumentan el tono del músculo liso uterino.
	Promueven la glucogenólisis, y pueden enmascarar síntomas de hipoglucemia en diabéticos insulino-dependientes.
· Cardioselectivos con actividad simpática: Acebutolol, Celiprolol.
· Cardioselectivos sin actividad simpática: Atenolol, Metoprolol, Esmolol, Nebivolol.
· No cardioselectivos con actividad simpática: Carteolol.
· No cardioselectivos sin actividad simpática: Carvedilol, Propranolol.
· Liposolubles: Carvedilol, Metoprolol, Labetalol, Propranolol.
· A: Oral, con un gran primer paso hepático.
· D: UPP elevado, atraviesa BHE.
· M: CYP2D6.
· E: Renal y biliar.
· Hidrosolubles: Sotalol, Atenolol, Nadolol.
· A: Oral, absorción irregular SIN primer paso hepático.
· D: UPP baja, no atraviesan mucho BHE.
· E: Renal sin metabolizar.
	Los efectos adversos son bradicardia sintomática, extremidades frías, fatiga, broncoconstricción, Raynaud, claudicación intermitente, impotencia, constipación, modificación de la respuesta a la hipoglucemia, hipertrigliceridemia, alteraciones del sueño.
	Las contraindicaciones absolutas son: asma, EPOC, bradicardias, angina de Prinzmetal, bloqueos AV 2° o 3°, shock cardiogénico, Raynaud, hipersensibilidad. Las relativas son: diabetes, depresión, embarazo/lactancia (se usa labetalol), insuficiencia hepática o renal.
	No deben suspenderse bruscamente ya que tienen un efecto rebote.
Diuréticos
	Los diuréticos aumentan el volumen urinario, al aumentar la excreción fraccional de sodio. Todos, excepto la espironolactona, actuan desde la luz tubular, y tienen una concentración intratubular 20-100 veces mayor a la plasmática (selectividad diurética). Disminuyen la reabsorción de sal, y producen natriuresis, con aumento de la pérdida de agua, sodio e iones acompañantes; y disminución del volumen circulante.
	Los diuréticos producen resistencia, principalmente la furosemida oral. Con el uso crónico, todo el NaCl que no se reabsorbe a nivel proximal, tiene una mejor reabsorción en los segmentos distales. 
	Algunos diuréticos disminuyen la tasa de filtrado glomerular. Al aumentar la liberación de solutos hacia la mácula densa, se gatilla un mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular, con aumento de la resistencia de la arteriola aferente, y disminución del flujo sanguíneo renal.
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
	Los inhibidores de la anhidrasa carbónica actúan a nivel del túbulo contorneado proximal. Son la acetazolamida, metazolamida o dorzolamida. 
	FISIO: A nivel del TCP, se reabsorbe el 75% del Na+, K+, Cl-, Ca2+ y H2O filtrados; 90% del bicarbonato; y una gran cantidad de aminoácidos, Mg2+ glucosa y ácidos orgánicos. Se secretan ácidos y bases.
	Las anhidrasas carbónicas disocian el ácido carbónico en agua y CO2, que difunden al interior de la célula y vuelven a formar ácido carbónico. Las anhidrasas carbónicas intracelulares lo disocian en H+ y HCO3. El protón se utiliza para ingresar sodio a la célula desde la cara apical, y el bicarbonato se utiliza para transportar ese sodio hacia la cara basal de la célula. 
La inhibición de las anhidrasas carbónicas genera orina rica en Na+, HCO3, K+ (aumenta el intercambio Na+/K+). La diuresis neta no aumenta en forma significativa, porque el exceso de líquido se reabsorbe en los segmentos distales. Además, el uso crónico puede llevar a la acidosis metabólica hiperclorémica, que disminuye el efecto.
· A: Oral.
· D: UPP 90-95%. V1/2: 6-9 hs.
· E: Excreción urinaria sin metabolizar, por el sistema de ácidos en TCP. 
A nivel ocular disminuye la formación de humor acuoso, disminuyendo la presión ocular. A nivel del SNC reduce la formación de LCR en los plexos coroideos. Está indicado para el tratamiento de glaucoma, pseudotumores cerebrales, para la alcalinización urinaria, el mal de montaña y el edema con alcalosis metabólica. No se utiliza como diurético.
Los efectos adversos son hipokalemia, acidosis metabólica hiperclorémica, hipersensibilidad, inhibición de la captación tiroidea de yodo, litiasis por precipitación de fosfato cálcico (por orina alcalina), teratogénesis.
	Las contraindicaciones son hipersensibilidad, embarazo, EPOC, acidosis metabólica, diabetes, hiponatremia e hipokalemia.
DIURÉTICOS OSMÓTICOS
	Los diuréticos osmóticos son filtrados no reabsorbibles de bajo peso molecular que actúan en la luz de todo el túbulo. Son el manitol, glicerina, urea y medios de contraste. Atraen agua y aumentan la eliminación de fluidos e iones, y aumentan el flujo sanguíneo medular. Producen diuresis acuosa.
	Aumentan el flujo sanguíneo renal por dilatación de la arteriola aferente, y aumentan el filtrado glomerular por aumento de la presión hidrostática en los capilares glomerulares. 
Se utilizan para edema refractario en pacientes no hipovolémicos con filtrado glomerular normal, para el edema cerebral, para disminuir la toxicidad de pigmentos, aumentar el volumen urinario en pacientes con insuficiencia renal aguda (no debe ser secundaria a DBT!!), evitar el síndrome de desequilibrio osmolar durante sesiones hemos dialíticas.
	Los efectos adversos son: expansión del líquido extracelular (ya que su administración es endovenosa), poliuria, deshidratación, depleción del volumen, disnatremias, acidosis metabólica (por pérdida de HCO3), hipokalemia, cefaleas y HTA.
	Las contraindicaciones son: hipersensibilidad, anuria, insuficiencia cardíaca descompensada, hemorragia cerebral, y edema agudo de pulmón con insuficiencia renal aguda oligoanúrica.
DIURÉTICOS DEL ASA
	Los diuréticos del asa actúan sobre la porción ascendente gruesa del asa de Henle. Son la furosemida, bumetanida, torasemida y el ácido etacrínico. 
	FISIO: En la rama gruesa ascendente se diluye el líquido tubular. Es impermeable al H2O y a la urea, y permeable a los iones. 
	El sodio se reabsorbe por un simporte Na+/2Cl-/K+, desde la luz hacia el interior de la célula. La furosemida inhibe a este transportador, lo que genera una orina rica en H2O, Na+, K+, Cl-, H+, Ca2+,Mg2+. Genera alcalosis metabólica por pérdida de Cl-.
Inhiben la degradación de prostaglandinas, lo que aumenta la capacitancia venosa sistémica, y disminuye la presión de llenado del ventrículo izquierdo. Este efecto se ve antes que el efecto diurético. 
También alteran el transporte de electrolitos en la endolinfa y pueden producir ototoxicidad. No disminuyen el filtrado glomerular porque bloquean la retroalimentación túbulo-glomerular.
	Tiene un efecto dosis dependiente saturable, cuando se alcanza la respuesta diurética máxima, aunque se aumente la dosis, el efecto no aumenta. El tiempo de contacto de la droga con su receptor determina el efecto. 
	Se utilizan para tratar edemas, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, hiperkalemia e hipercalcemia, insuficiencia renal aguda, SiADH, intoxicaciones. Dosis elevadas y repetidas generan tolerancia a la droga.
· A: Oral: rápida absorción, pico 1-2 hs, acción de 6-8 hs. Endovenosa: pico 30-90’, acción de 3-5 hs.
· En bolo intermitente actúa de forma más rápida, pero puede producir una respuesta excesiva, y activar el SRAA o producir hipotensión.
· En infusión contínua produce diuresis constante, con menor fluctuación en el volumen intravascular, y permite administrar una menor dosis (menos efectos adversos), e interrumpir el tratamiento si aparecen efectos adversos.
· D: UPP 90-99%.
· M: hepático 40%, el resto se elimina activo por orina por el transporte de ácidos orgánicos.
	
	Los efectos adversos son: alcalosis metabólica, hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hiperglucemia, ototoxicidad, hipersensibilidad.
	Las contraindicaciones son: hipersensibilidad, deshidratación, anuria sin respuesta a una 1° dosis, discrasias sanguíneas, alcalosis, diabetes en tratamiento con sulfonilureas.
· Los aminoglucósidos y el cisplatino favorecen la ototoxicidad.
· Aumentan el flujo sanguíneo renal, lo que contrarresta el efecto a nivel renal de los AINEs.
· Mejora el efecto de antihipertensivos.
· Aumenta la toxicidad de digitálicos y antiarrítmicos, por hipokalemia.
· Aumenta la toxicidad del litio, por hiponatremia.
· Aumenta la hipokalemia en administración con tiazidas.
· Compiten por la secreción tubular con AINEs, probenecid y beta-lactámicos.
TIAZIDAS
	Las tiazidas actúan a nivel del túbulo contorneado distal. Son la hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida. Actúan sobre un transportador que reabsorbe Na+ y Cl-, produciendo una orina rica en Na+, K+ y Cl-. Aumentan la reabsorción tubular de Ca2+. 
También inhiben la anhidrasa carbónica proximal y distal, a la fosfodiesterasa III (causando vasodilatación) y disminuyen el consumo mitocondrial de O2. 
Se utilizan para edemas, hipertensión esencial, diabetes insípida nefrogénica, hipercalciuria, y acidosis tubular tipo II.
· A: Oral. Pico 3 hs, efecto durante 6. El efecto hipotensor máximo ocurre a los 3-4 días.
· E: Renal por mecanismos de secreción tubular de ácidos.
	Los efectos adversos son hipokalemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipofosfatemia, hipocloremia, hiperuricemia, hiperglucemia, dislipidemias, hipersensibilidad, náuseas, cólicos, vómitos, colecistitis, pancreatitis por formación de cálculos.
	Las contraindicaciones son: hipersensibilidad, deshidratación severa, anuria, discrasias sanguíneas, alcalosis, diabetes en tratamiento con sulfonilureas.
· Aumenta la toxicidad de digitálicos y antiarrítmicos, por hipokalemia.
· Aumenta la toxicidad del litio, por hiponatremia.
· Tienen efecto sinérgico con otros diuréticos.
· Compiten por la secreción tubular con AINEs, probenecid y beta-lactámicos.
DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO
	Los diuréticos ahorradores de potasio actúan sobre la porción distal del túbulo contorneado distal y el túbulo colector. Actúan sobre el intercambiador Na+/K+ inducido por aldosterona, inhibiéndolo, y produciendo orina con una menor concentración de K+. Son la espironolactona (antagonista de la aldosterona), amiloride y triamtireno (bloqueante del canal de Na+ apical). La espironolactona no tiene selectividad diurética.
	Producen un aumento de la excreción de Na+, Ca2+, Mg2+, Cl- y H2O, con disminución de la eliminación de K+, y una leve alcalinización urinaria. Se utilizan como ahorradores de potasio en combinación con otros diuréticos. La espironolactona también es utilizada para el hiperaldosteronismo e hirsutismo primario.
· A: Oral. Inicio de acción a las 24 hs, pico 2-4 días.
· D: UPP amplia.
· M: Hepático. Produce un metabolito activo, la canrenona, con una V1/2 de 16 hs.
	Los efectos adversos son hiperkalemia, hiponatremia, acidosis metabólica, hiperuricemia. La espironolactona puede producir náuseas, gastritis, alteraciones endocrinológicas. El triamtireno puede producir calambres, desvanecimientos, intolerancia a la glucosa, déficit de folatos, nefrolitiasis e insuficiencia renal aguda no oligúrica.
	Las contraindicaciones son: insuficiencia renal (riesgo de hiperkalemia), insuficiencia hepática.
	La aldosterona estimula la fibrosis y el remodelado cardíaco en pacientes con HTA e hipertrofia ventricular izquierda, así que se puede utilizar espironolactona para casos de insuficiencia cardíaca, previniendo la fibrosis y la hipertrofia, con efecto antihipertensivo. También se puede administrar eplerenona, que bloquea los receptores mineralocorticoides sin el efecto antiandrogénico ni progestágeno. 
Antihipertensivos
	La angiotensina II produce aumento de la resistencia periférica, aumento de la respuesta a noradrenalina, sed, liberación de vasopresina, aumenta el volumen circulante, y la retención de Na+ y H2O.
	
IECA
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) inhiben la conversión de angiotensina I en angiotensina II, e inhiben la degradación de la bradiquinina. Producen vasodilatación arterial (disminuyen la presión arterial, aumentan el volumen de filtrado glomerular), disminución de la reabsorción de Na+ y la secreción de aldosterona (natriuresis, disminución de la precarga), disminuyen el tono simpático y normalizan el barorreflejo, y disminuyen la tensión miocárdica y el remodelado ventricular.
	En síntesis, disminuyen la presión arterial, y tienen efecto natriurético y vasodilatador renal, sin modificar la glucemia ni el colesterol.
	Se utilizan para tratar HTA de cualquier tipo. Se comienza con bajas dosis y se titula la dosis.
· Grupos sulfhidrilo: Tienen metabolitos activos. Son el captopril, fentiapril, pivalopril y zofenopril.
· Grupos carboxilo: Son prodrogas. Son el enalapril (enalaprilato), quinalapril, lisinopril (más potente que el enalapril) y ramipril.
· A: Oral. Enalaprilato puede ser endovenoso.
· D: No atraviesan con facilidad BHE.
· M: Hepático. Son prodrogas.
· E: Renal
· Grupos fosforilo: Tienen eliminación renal sin modificaciones. Es el fosinopril.
	Los efectos adversos son tos seca irritativa, angioedema (por bloquear la degradación de bradiquinina, son criterios de suspensión), hipotensión arterial, hiperkalemia, insuficiencia renal aguda en estenosis de la arteria renal (hipovolemia o consumo de AINEs), teratogénesis, glucosuria, neutropenia, disgeusia, rash cutáneo y hepatotoxicidad. Las contraindicaciones son insuficiencia renal crónica y embarazo.
ARA II
	Los inhibidores del receptor de angiotensina II (ARA II) inhiben al receptor AT I, que normalmente produce vasoconstricción y liberación de aldosterona. Producen vasodilatación arterial, inhiben la respuesta vasopresora, disminuyen ADH y aldosterona, inhiben la liberación de noradrenalina (disminuyen tono simpático), y NO aumentan la bradiquinina. 
	Son: azilsartan, eprosartan, losartán, valsartán, telmisartán. Se utilizan para tratar la HTA e insuficiencia cardíaca. Irbesartán y losartán se utilizan en diabetes porque tienen efectos nefroprotectores.
· A: Oral, baja biodisponibilidad. 
· D: Elevada UPP. Tardan 4 semanas hasta que comienzan a actuar.
· M: Hepático, CYP2C9.
· E: Renal y biliar
	Valsartán se combina con sacubitril, que aumenta la degradación de péptido natriurético atrial y cerebral, disminuyendola volemia. Aumenta la bradiquinina, que puede producir angioedema o tos irritativa.
	Los efectos adversos son similares a los IECA, con menor incidencia de tos y angioedema. Las contraindicaciones son: embarazo, estenosis de la arteria renal bilateral, insuficiencia hepática, hipotensión arterial, hiperkalemia. NO DEBEN COMBINARSE CON IECA.
ANTIHIPERTENSIVOS DE ACCIÓN CENTRAL
	Los antihipertensivos de acción central o simpaticolíticos de acción central son agonistas ⍺2.
· 1° generación: Disminuyen la capacidad del barorreflejo (causan hipotensión ortostática), la renina plasmática, y la excreción de Na+ y H2O. Son ⍺-metildopa, clonidina, guanfacina, guanabenz.
· 2° generación: Moxonidina y Rilmenidina.
	La ⍺-metildopa es metabolizada a ⍺-metil-noradrenalina, que interactúa con receptores presinápticos ⍺2, disminuyendo la salida de noradrenalina y adrenalina a nivel central. Disminuyen la resistencia periférica, pero aumentan la hipotensión ortostática. 
No modifican flujos coronarios ni cerebrales, disminuyen la actividad de renina, y aumentan la retención de Na+ y H2O. Se utiliza en el embarazo porque disminuye la resistencia vascular placentaria en la preeclampsia y en la HTA del embarazo.
Los efectos adversos principales son: sedación, xerostomía, edemas y aumento de peso.
BETA BLOQUEANTES
	Los beta bloqueantes actúan como antihipertensivos al disminuir las propiedades cardíacas, disminuir la liberación de renina, disminuir el tono simpático (actuando sobre beta-2 en la presinapsis), y normalizar el barorreflejo. También disminuyen la resistencia vascular periférica al aumentar la liberación de óxido nítrico (nebivolol, celiprolol), o por antagonismo alfa 1 (labetalol, carvedilol). 
-Respiratorio-
Broncodilatadores
AGONISTAS β2
	Los agonistas β2 se unen a los receptores del músculo liso bronquial, acoplado a Gs. Producen la relajación del músculo liso bronquial, y por lo tanto, broncodilatación.
· Agonistas selectivos de acción rápida (SABA): Salbutamol, Fenoterol, Metaproterenol
· Acción pico 30-60 min. Duración de 6 horas.
· Agonistas selectivos de acción larga (LABA): Salmeterol, Clenbuterol, formoterol
· Acción pico 5 min. Duración 12 hs.
· Indacaterol dura más de 24 horas, con un estado estacionario a los 14 días.
· Agonistas no selectivos: Epinefrina, isoproterenol.
	Los efectos adversos son taquicardia, temblores, nerviosismo, cefaleas, náuseas e hipokalemia.
GLUCOCORTICOIDES
	Los glucocorticoides disminuyen la hiperreactividad e inflamación de la vía aérea al actuar sobre la lipocortina, inhiben la respuesta inmune, disminuyen el remodelado de las vías aéreas, inhiben el down-regulation de receptores β2 (inhiben el factor kreb) y disminuyen la frecuencia de recaídas y la severidad de los síntomas.
· Inhalados: fluticasona, beclometasona, budesonida, mometasona, triamcinolona y flunisolide.
· Oral: Prednisona.
· Intravenoso: Metilprednisolona.
· Intramuscular: Triamcinolona, betametasona.
	Los efectos adversos son púrpura, disfonía, y candidiasis. La supresión del eje, osteoporosis, hipoglucemia, cataratas y retardo del crecimiento son raros en los inhalados.
MODIFICADORES DE LOS LEUCOTRIENOS
	El leucotrieno B4 causa la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos, su activación, y un aumento de la adhesión y migración celulares. Los leucotrienos C4, D4 y E4 causan contracción del músculo liso bronquial, aumento de la secreción mucosa, prolongación de la vida de los eosinófilos y modulación de cambios estructurales.
El zileuton es un inhibidor de la 5-lipooxigenasa. Montelukast y Pranlukast son antagonistas de los receptores de receptores LT1.
Los efectos adversos son raros, pero son: dolor abdominal, cefalea, rash, temblor, y empeoramiento de crisis asmática.
ANTICOLINÉRGICOS
	Los anticolinérgicos respiratorios producen broncodilatación, pero con menor intensidad que los β2. Bloquean receptores muscarínicos (M1, M2 y M3) a nivel de las vías respiratorias; por bloqueo M3 se produce broncodilatación.
	El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario, por lo que no atraviesa BHE. El efecto tiene elevada variabilidad interindividual. Produce efectos similares a la atropina: broncodilatación e inhibición de la secreción salival, con disminución del tono vagal. Se utiliza para EPOC y asma.
	Se combina con otros fármacos para una broncodilatación mayor y más duradera. Con anticolinérgicos para una vía central; y con agonistas β2 para una vía distal. 
· A: Nebulizaciones, dispositivos de disparo, menos del 1% de la dosis se absorbe.
· Acción: a partir de 30 minutos, de 4 a 6 hs.
· Dosis: 40 a 80 µg cada 6 hs.
Los antimuscarínicos de larga duración (LAMA) son:
· 12 horas: Aclidinio, darotropio.
· 24 horas: Tiotropio, glicopirronio, umeclidinio.
· A: Endovenosa, tópica o inhalatoria. Una administración diaria.
· D: No atraviesa BHE (amonio 4°).
	Los efectos adversos son rinofaringitis, sequedad de boca, dolor de músculo esquelético, infecciones urinarias, hipersensibilidad, angioedema, insomnio, cefaleas, fibrilación auricular, palpitaciones, hiperglucemia
	
XANTINAS
	Es la teofilina. Producen antagonismo de receptores de adenosina, inhiben a las fosfodiesterasas (aumento de AMPc), y modifican las concentraciones de calcio intracelular. Producen broncodilatación, vasodilatación, estimulan el SNC, aumentan las propiedades cardíacas, y tienen acciones diuréticas. Se utilizan para asma, apnea en niños pretérmino.
	Tienen un rango terapéutico estrecho: la concentración mínima farmacológica es de 5 mg/l, y a los 15 mg/l es tóxico.
	Los efectos adversos son náuseas, vómitos, cefaleas, molestias abdominales, diuresis, trastornos de la conducta, arritmias cardíacas y convulsiones.
· A: Oral, endovenosa. Absorción rápida y completa.
· D: Se distribuyen en todos los compartimentos corporales, UPP 60%.
· V ½: 20-36 hs.
INMUNOMODULADORES
	Es el omalizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IgE.
Antitusivos y mucolíticos
	Los antitusivos pueden actuar sobre el centro de la tos, como los opiáceos (codeína, noscapina) o no opiáceos (clofedianol); sobre la rama aferente del reflejo tusígeno, como los anestésicos locales (lidocaína, benzocaína); o sobre factores mucociliares o la rama eferente del reflejo tusígeno, como la difenhidramina y el ipratropio.
MUCOLÍTICOS
	Los mucolíticos modifican las propiedades de las secreciones para que la expulsión sea más eficaz y cómoda. La N-acetilcisteína y la erdosteína producen la ruptura de puentes disulfuro que estabilizan las glicoproteínas del moco. Están indicados en EPOC, bronquiectasias, estados catarrales broncopulmonares, bronconeumonías.
Los efectos adversos son gastralgias, náuseas, rinorrea y broncoespasmos.
· A: Oral, inhalatoria.
· M: Hepático.
· E: Renal.
Bromhexina y ambroxol actúan por despolimerización de las sialomucinas, reduciendo su viscosidad. El ambroxol es el metabolito activo de la bromhexina. Los efectos adversos son gastrointestinales.
· A: Oral o inhalatoria.
· D: Difunden a tejidos.
EXPECTORANTES
Los expectorantes estimulan los mecanismos de expulsión del moco, al aumentar el movimiento ciliar, el reflejo tusígeno o el volumen hídrico. Son los terpenos (eucaliptol, mentol, hidrato de terpina). Su eficacia clínica está discutida.
Antihistamínicos
	Los antihistamínicos son antagonistas H1 que se utilizan en cuadros alérgicos dermatológicos o rinitis. Los clásicos no son específicos al H1, y atraviesan BHE. Son la difenhidramina (benadril), prometazina y clorfeniramina, dimenhidrinato (dramamine). Tienen un pico de acción a las 2 horas.
Los modernos son selectivos H1 y no atraviesan BHE. Son la loratadina, fexofenadina, cetirizina y astemizol.
Los efectos adversos son: náuseas, vómitos, prolongan el QT.