Seminario 7 Genética

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SEMINARIO Nº 7
Patrones de Herencia III
GENÉTICA
III UNIDAD ACADEMICA. 
CICLO LECTIVO 2020
HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE
 Riesgo de recurrencia: generalmente 50%
 No existen saltos generacionales
HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA
 Riesgo de recurrencia: generalmente 25%
 Se observa un patrón horizontal. En general no se ven afectados en las
generaciones anteriroes.
Patrones de herencia clásica
Factores que afectan los patrones de herencia
 Mutación nueva
 Mosaicismo en la línea germinal
 Penetrancia reducida
 Expresividad variable
 Anticipación y expansión de tripletes
 Impronta genómica
Patrones de Herencia no Clásicos
La correlación genotipo-fenotipo en el patrón hereditario no 
sigue las leyes mendelianas:
• Expansión de tripletes
• Imprinting
• Disomía uniparental
• Herencia mitocondrial
Las expansiones asintomáticas son conocidas como alelos 
premutados o intermedios.
Expansión de tripletes
Normal
Pre-mutado
Mutado
Mutaciones que no son estables entre generaciones
Expansión de tripletes
Dinámicas
Anticipatorias
ENFERMEDAD CON HERENCIA DOMINANTE: 
COREA DE HUNTINGTON
Es una enfermedad degenerativa de los núcleos basales del 
encéfalo que se manifiesta usualmente entre los 35 y 50 años y 
avanza hacia la demencia y muerte del paciente.
Se hereda debido a una mutación en el gen de la huntingtina
(Htt), proteína de función desconocida. La mutación consiste en
un aumento del número de tripletes CAG que codifican para una
secuencia de poliglutamina en el N-terminal de la Htt.
Brazo corto Crom. 4
Corea de Huntington – Cuadro clínico
• Perturbaciones emocionales
• Irritabilidad
• Cambios de personalidad
• Depresión
• Síntomas psicóticos
• Movimientos involuntarios de los 
miembros y del rostro (corea) 
• Signos de agitación
• Signos de rigidez muscular
• Demencia
Electroforesis de ADN correspondiente al extremo 5´ del 
gen de la huntingtina
MWM 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
N
Nº normal de
repeticiones
N° de repeticiones
Fragilidad del Cromosoma X (SXF) o 
Sindrome de Martin Bell
Síndrome del X Frágil
Gen FMR1 (Fragile Mental Retardation 1)
http://www.jyi.org/articleimages/1364/originals/img0.jpg
http://www.jyi.org/articleimages/1364/originals/img0.jpg
CGG condición N de 
repeticiones
Promedio 30 (6-44)
Zona intermedia 45-54
Premutación 55-200
Mutación 
completa
> 200
CGG –
región 5`-
UTR Alelo normal
Pre-mutación
Mutación plena o completa
Síndrome del X Frágil
Síndrome de X Frágil: genealogías y Paradoja de Sherman
Los % indican la 
proporción
de descendientes 
(mujeres y varones) 
afectados en 
cada generación.
Varón
Trasmisor
Normal
• Epigenético
• Dependiente del origen parental
• No sigue leyes de herencia Mendeliana
• Reversible
• Ampliamente distribuído en los Reinos Vegetal y Animal.
• Evolutivamente muy conservado
Impronta genómica
Expresión diferencial de genes según provengan del cromosoma heredado de la 
madre o del padre.
Imprinting genómico y relación con Disomia uniparental (UDP)
El embrión normal requiere un genoma haploide con impronta materna y otro con
impronta paterna.
Cigoto diándrico: con un conjunto cromosómico aparentemente normal
pero derivado únicamente del padre.
Cigoto digínico: con un conjunto cromosómico aparentemente normal
pero derivado únicamente de la madre.
Disomía uniparental: uno solo de los pares cromosómicos deriva de uno de los 
progenitores.
Codifican para: 
 Factores de Crecimiento y sus receptores. 
 Factores de transcripción. 
 Factores de Transducción de señales. 
 Factores de corte y empalme (enzimas). 
 Proteínas reguladoras del ciclo celular. 
 Canales iónicos.
 ARN no traducible. 
Otros factores intervienen en funciones cognitivas y conductuales, 
desarrollo del lenguaje, integración social.
La expresión varia en los diferentes tejidos y según el estadio del 
desarrollo
Genes susceptibles de imprinting
Imprinting y enfermedades
1- Desórdenes del desarrollo físico y 
neuroconductual
a) Sindrome de Prader Willi (SPW)
b) Sindrome de Angelman (SA)
2- Sindromes proliferativos y cáncer
a) Síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW)
b) Tumor de Willms
La deleción en la zona 
15q11.2-q13 daba 
fenotipos patológicos 
distintos, de acuerdo a 
si el cromosoma 15 era 
de origen paterno o 
materno.
Surgió a través de lo que se observaba en la patología
Imprinting: Síndrome de Prader Willi y Síndrome de Angelman
Síndrome de Prader Willi Síndrome de Angelman
Síndrome de Prader Willi (PWS)
• No se expresan los genes paternos en 15 q11-q13 por deleciones de 
novo (70%) por DUP materna (10%).
• Trastorno neuroconductual (defecto del hipotálamo).
• Frecuencia 1/ 15 000 NV.
• Clínica: niños con hipotonía, obesidad, retraso del crecimiento, retardo 
mental leve, desórdenes de la conducta.
Síndrome de Angelman (AS)
• No expresan los genes maternos en 15 q11-q13 por microdeleciones (70%) 
DUP paterna (2%). 
• Trastorno neurológico severo y progresivo.
• Clínica: RM severo, rasgos dismórficos, convulsiones y marcha atáxica . 
• UBE3A (ubiquitina proteína ligasa) y ATP10c se expresan SNC. 
Desórdenes mitocondriales
ADNmt: en la matriz
Los desordenes mitocondriales son cuadros 
clínicos heterogéneos caracterizados por la 
disfunción de la cadena respiratoria.
ADN mitocondrial: características
• Circular de doble cadena
• Desnudo
• Sus genes no tiene intrones
• Copias múltiples
• Ausencia de mecanismos de 
reparación 
ADN Mitocondrial
El ADN codifica para
13 tipos de ARNm
2 tipos de ARNr
22 tipos de ARNt
Herencia mitocondrial
Recordando Fecundación
• Se reconstituye la diploidía.
• Ambas gametas aportan
sus pronúcleos haploides al
cigoto (factor nuclear).
• El ovocito aporta el factor
citoplasmático
(mitocondrias).
• Sólo las mujeres pueden 
transmitir la mutación a su 
descendencia
• Variabilidad de expresión
1. HETEROPLASMIA
2. SEGREGACIÓN 
REPLICATIVA
3. EFECTO UMBRAL
Herencia mitocondrial:
Clasificación
• Las enfermedades producidas por defectos de genes
mitocondriales muestran gran variedad de fenotipos y se han
descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas
afecciones.
• Su clasificación se basa en las características moleculares y
genéticas de las mutaciones y se dividen en 2 grupos:
• Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales.
• Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por
inserciones o deleciones, o ambas.
Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales
• La encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y 
accidentes cerebrovasculares (MELAS) es uno de los 
síndromes mitocondriales multisistémicos causado 
por la falla de las mitocondrias
Órganos afectados
• Cerebro.
• Corazón.
• Hígado.
• Músculos Esqueléticos.
• Riñones.
• Ojo.
• Oído.
• Páncreas.
• Tejidos con mayor 
dependencia del 
metabolismo 
mitocondrial.
• Es decir, requieren 
mayor aporte 
energético.
• Afecta a 1 de cada 10,000 individuos.
• La LHON está causada por mutaciones en el ADN mitocondrial
(ADNmt).
• Más del 90% ocurren en las posiciones 11778, 3460 o 14484.
• Todas producen alteraciones en los genes MT-ND1, MT-ND4 y
MT-ND6 del complejo I de la cadena respiratoria
mitocondrial. Se cambia una arginina por una histidina en la
subunidad de la NADH deshidrogenasa del complejo
respiratorio mitocondrial.
Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) 
• Degeneración del nervio óptico
• Pérdida aguda o subaguda de la visión central en pacientes
entre los 18 y 30 años.
Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) 
• Cuando se dan además signos neurológicos se conoce como
Leber “plus”.
• Trastornos motores.
• Distonía.
• Temblor postural.
• Ataxia cerebelosa.Síndrome de Leber Plus
Deleciones de mtDNA (1000 a 10,000 pares de bases).
En la deleción más común se eliminan 4997 nucleótidos,
afectando a 12 genes y teniendo implicaciones importantes en la
fosforilación oxidativa y la transcripción de proteínas
mitocondriales.
Enfermedad de Kerne-Sayre
• Rara vez esta enfermedad se hereda.
• Generalmente es una condición adquirida después de la
concepción y en una etapa temprana de la embriogénesis, es
una mutación somática, por lo que no esta presente en todas
las células del organismo.
• El síndrome se presenta usualmente antes de las 20 años de
edad.
Se caracteriza por:
 Corta estatura
 Debilidad muscular
 Ataxia
 Oftalmoplejía externa progresiva
 Bloqueo de la conducción cardiaca
 Lesiones cerebelosas
 Retinopatía pigmentaria.
 Diabetes Mellitus
 Enfermedad renal
 Encefalopatía
 Demencia
 La punción lumbar muestra niveles elevados de proteína
(≥1g/L).
 El ECG evidencia alteraciones de la conducción.
• En el 80% de los casos, la mutación se encuentra en el gen
MT-TL1 del mtDNA.
• Este gen transcribe para la leucina1 de tRNA.
• Existe un cambio de A por G en el nucleótido 3243.
• También puede ocurrir en el gen MT-ND5.
• La misma mutación se presenta en el 1-2% de los pacientes
con Diabetes Mellitus de Tipo II.
Sindrome MELAS 
Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica con 
episodios de ipo ictal
• Es un desorden multisistémico con un inicio típico entre los 2
a los 10 años.
• El desarrollo piscomotor temprano es normal, pero existe una
corta estatura.
• El síntoma inicial más común son las convulsiones tónico-
clonicas generalizadas, sin embargo también puede haber
intolerancia al ejercicio y debilidad proximal de miembros.
Sindrome MELAS 
Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica con 
episodios de ipo ictal
Otros síntomas son:
• cefalea
• anorexia
• vómitos recurrentes
• convulsiones
• episodios ictales
• hemiparesias transitorias
• ceguera cortical.
• pérdida auditiva sensorineural
• Los efectos acumulados perjudican de forma gradual las
funciones motoras, la visión y la cognición. Esto ocurre
usualmente en la adolescencia.
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Mapa del ADN mitocondrial
www.mitomap.org
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