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VÍA DE SEÑALIZACIÓN JAK/STAT RESUMEN La vía de señalización Janus quinasa/señal y activador de la transcripción (JAK/STAT) fue descubierta hace más de un cuarto de siglo. Como punto de apoyo de muchos procesos celulares vitales, la vía JAK / STAT constituye un módulo de señalización rápida de membrana a núcleo e induce la expresión de varios mediadores críticos del cáncer y la inflamación. La creciente evidencia sugiere que la desregulación de la vía JAK / STAT se asocia con varios tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes. En esta revisión, discutimos el conocimiento actual sobre la composición, activación y regulación de la vía JAK/STAT. Además, destacamos el papel de la vía JAK/STAT y sus inhibidores en diversas enfermedades. Palabras clave: Vía JAK/STAT, citoquinas, interleucinas, artritis reumatoide ABSTRACT The Janus kinase/signaling and activator of transcription (JAK/STAT) signaling pathway was discovered more than a quarter of a century ago. As the fulcrum of many vital cellular processes, the JAK/STAT pathway constitutes a rapid membrane-to-core signaling module and induces the expression of several critical mediators of cancer and inflammation. Growing evidence suggests that dysregulation of the JAK / STAT pathway is associated with several types of cancer and autoimmune diseases. In this review, we discuss current knowledge on the composition, activation, and regulation of the JAK/STAT pathway. In addition, we highlight the role of the JAK/STAT pathway and its inhibitors in various diseases. Keywords: JAK/STAT pathway, cytokines, interleukins, rheumatoid arthritis. INTRODUCCIÓN El ciclo celular tiene diversas señales, en conjunto estas señales le indican cuando la célula debe crecer y dividirse. Primero la parácrina envía señales a células vecinas, después la endocrina ocupa los vasos sanguíneos para llevar las señales a células de otros tejidos, finalmente la autocrina recibe su misma señal. Las JAK fueron clonadas en el rastreo mediante PCR de secuencias génicas que contuviesen dominios con actividad tirosincinasa. Se demostró su asociación con los receptores de las citocinas, y con la transmisión de la señal de activación de éstas a las STAT. Las STAT son proteínas intracelulares en estado latente transductoras de señal y activadoras de la transcripción, que se activan al ser fosforiladas por las JAK, tras lo cual se trasladan al núcleo, donde se unen al ADN y activan la transcripción génica. Sabemos que es la vía más importante de transmisión de señal desde los receptores de las citocinas, y de hecho más de 40 polipéptidos inducen activación génica a través de ella, incluyendo, junto a los interferones, muchos otros de uso común en nuestros pacientes como la eritropoyetina, la hormona del crecimiento o el G-CSF. Su activación constitutiva se asocia a transformación celular y oncogénesis, tanto en neoplasias hematológicas como epiteliales. La relevancia biológica de toda esta información ha convertido a la vía JAK-STAT en excelente diana de investigación terapéutica para la farmacología molecular y, simultáneamente, ha hecho trascender el interés por ella a ámbitos más amplios de la medicina. Por otro lado, se han identificado más de 50 citoquinas y factores de crecimiento en la vía de señalización JAK/STAT, como hormonas, interferones (IFN), interleucinas (IL) y factores estimulantes de colonias. Los eventos posteriores mediados por JAK / STAT varían e incluyen hematopoyesis, aptitud inmune, reparación de tejidos, inflamación, apoptosis y adipogénesis. La pérdida o mutación de los componentes de JAK/STAT está relacionada con muchas enfermedades en humanos. Los JAK se asocian de forma no covalente con los receptores de citoquinas, median la fosforilación de la tirosina de los receptores y reclutan una o más proteínas STAT. Los STAT fosforilados con tirosina se dimerizan y luego se transportan al núcleo a través de la membrana nuclear para regular genes específicos. Aunque los STAT pueden ser activados por citoquinas parcialmente superpuestas, los diferentes STATs tienen efectos biológicos no redundantes. Esta vía está regulada por una serie de proteínas reguladoras, incluidos los supresores de la señalización de citoquinas (SOCS), los inhibidores de proteínas de los STAT activados (PIAS) y las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) que determinan la iniciación, duración y terminación de las cascadas de señalización. JAK-STAT Transmite información de señales químicas para dar como resultado un cambio el la transcripción génica y eso da como resultado una respuesta celular. Es una proteína cinasa formada por 4 dominios 2 de ellos simulan una imagen al espejo del otro. La vía jak-stat está compuesta por 3 elementos: 1. Receptor: Se encuentra en la membrana celular (hay tipos de receptores y estos reconocen un ligando específico) 2. Jak: Cinasa JAK 3. STAT: Factor de transcripción STAT. DESARROLLO 1. Vía de señalización de JAK/STAT CANÓNICA: El ligando celular interactúa con su receptor para provocar la dimerización del receptor, pero el gp130, EpoR, TNF-R1, IL-17R, , IL-10R, y receptor de GH, etc. pueden preformar dímeros de receptores inactivos antes de unirse a los ligandos, lo que puede facilitar el ensamblaje rápido del complejo receptor y la transducción de señales. La conexión entre el ligando y el receptor induce la transfosforilación de JAK. JAK activado provoca la fosforilación de tirosina del receptor unido, formando un sitio de acoplamiento para STAT. En este sitio de acoplamiento, JAK fosforila STAT, y luego STAT se disocia del receptor y forma homodímeros o heterodímeros a través de interacciones del dominio SH2-fosfotirosina. Estos dímeros se trasladan a 1 promotores de genes diana, regulando la transcripción de los genes diana, STAT generalmente regula la transcripción a través de los siguientes mecanismos: ● STAT se une a su sitio objetivo de ADN para impulsar la activación de la transcripción. ● La proteína STAT puede formar un complejo de transcripción con factores de transcripción no STAT para desencadenar la transcripción mediada por STAT; ● STAT se asocia con elementos de unión a ADN no STAT para promover la transcripción dependiente de STAT; ● Los factores de transcripción STAT y no STAT pueden activar la transcripción de manera sinérgica al unirse a grupos de sitios de unión de ADN independientes. 2. Vía de señalización de JAK/STAT NO CANÓNICA Los estudios también han demostrado que JAK/STAT está involucrado en la transducción de señales no clásicas, que es más complicada. STAT3 no fosforilado podría inducir múltiples expresiones de genes diana de STAT3 sin la fosforilación de S727, la acetilación de Lys-685 y NF-B contribuyen a este proceso. Además, los STAT pueden activarse no solo en el citoplasma, todos los STAT excepto STAT4 pueden localizarse en la mitocondria y promover la fosforilación oxidativa y la permeabilidad de la membrana, STAT3 puede localizarse en el retículo endoplásmico y ayudar a resistir la apoptosis inducida por el estrés oxidativo. Esta transducción de señal JAK/STAT atípica es esencial para mantener la estabilidad de la heterocromatina. En un estudio de Drosophila, se encontró que la fosforilación de STAT puede hacer que HP1 se separe de la heterocromatina, destruyendo así la estabilidad de la heterocromatina, y la inestabilidad de la heterocromatina puede promover la aparición de tumores. Algunos investigadores han descubierto que existen patrones de transducción de señales JAK/STAT atípicos en los mamíferos. Por ejemplo, el protooncogén v-Abl del virus de la leucemia murina de Abelson 2 activa constitutivamente la vía JAK/STAT al regular la interacción entre los supresores de la señalización de citoquinas y JAK en la vía JAK/STAT. La proteína quimérica de fusión oncogénica nucleofosmina-quinasa del linfoma anaplásico induce la inactivación de la proteína tirosina fosfatasa-1 que contiene SH2 para inhibir la degradación de JAK3 y mejorar la transducción de señales iniciada por JAK3-STAT3, lo que puede conducira la aparición de linfoma anaplásico de células grandes. El gen de fusión BCR-ABL ejerce efectos antiapoptóticos. 3. Translocación al núcleo y actividad transcripcional de los STAT Los STAT carecen de una señal de localización nuclear y aunque se cree que la fosforilación del residuo de tirosina y al dimerización son esenciales para la translocación nuclear , de hecho la fosforilación de la tirosina es necesaria para retener STAT-1 en el núcleo teniendo que ser desfosforilada para que lo abandoné, la porción amino terminal de la molécula cuyos últimos 125 aminoácidos están bien conservados, contribuyen a regular la translocación al núcleo. La actividad transcripcional de los STAT es regulada por la fosforilación de un residuo serina situado en el dominio de transactivación. Este residuo serina se ha identificado en todos los STAT, en STAT1 y STAT3 la alteración de esta serina reduce su actividad transcripcional a un 20%, Por otra parte, la fosforilación en serina en algunos casos regula negativamente la fosforilación de la tirosina, la unión a ADN y la actividad transcripcional. Estos hechos resultan de interés porque supondría la interrelación entre las vías de señalización de JAK/STAT y la de la MAPK cinasas. Sin embargo, la naturaleza de esta interacción parece depender de cada estímulo en particular y del contexto celular en qué se produce. Además, la identidad de la kinasa o quinasas responsables de la fosforilación de los residuos serina sigue siendo controvertida. 4. Regulación de la vía JAK/STAT Tan importante como la habilidad para iniciar la respuesta frente al estímulo producido por una citosina o factor de crecimiento resulta la terminación de la misma. De hecho, resulta lógico pensar que la falta de la regulación de las vías JAK/STAT puede ser importante en la patogénesis de distintas enfermedades de índole variada. La duración de la activación de los STAT es pues limitada decayendo su respuesta en un tiempo limitado. Los mecanismos implicados en esta limitación de la activación no están del todo bien definidos aunque sí que se conocen algunos de ellos. En los apartados siguientes vamos a hacer una breve descripción de los más importantes. ● La familia SOCS: El primer miembro de la familia SOCS ( Supressors of Cytokine Signaling) fue clonado en 1997 por tres grupos distintos utilizando distintas aproximaciones experimentales. La búsqueda en bases de datos usando la secuencia predicha de SOCS mostró que al menos 20 proteínas en ratón y humano compartían homología en su secuencia en los últimos 40 residuos del motivo carboxi terminal denominado SOCS box. Las proteínas SOCS inhiben la vía JAK/STAT mediante un clásico mecanismo de retroalimentación negativa presentando especificidad por las 3 citocinas y no por las JAK o los STAT .Los SOCS pueden inhibir el estímulo de las citocinas mediante diversos mecanismos (Figura I6.). SOCS1 puede unirse directamente a través de su dominio SH2 a las JAK fosforiladas en tirosinas. El mecanismo de acción de CIS parece ser la inhibición competitiva con los STAT por los sitios de unión en el receptor (Ram and Waxman 2000). La inhibición de la señalización de las citocinas por parte de SOCS3 requiere la unión al receptor activado de citocinas. Por último, se ha involucrado a los SOCS en la degradación de proteínas de señalización a través de la vía de ubiquitinización- proteasoma de modo que a través del motivo SOCS box pueden unirse a las elonginas B y C ● La familia PIAS: La proteína PIAS1 ( Protein I nhibitor of Activated STAT), también denominada GBP ( Gu/ RNA helicase I I Binding Protein) , fue identificada mediante ensayos de doble híbrido en levaduras usando STAT1b como “cebo”. La familia PIAS consiste en cuatro miembros: PIAS1, PIAS3, PIASX y PIASY de las cuales existen diversas variantes generadas por splicing. En la estructura de las proteínas PIAS destaca un dominio RLD en la parte central de la molécula y se ha descrito un dominio putativo denominado SAP en el extremo amino terminal de la proteína. Este dominio se une específicamente a las regiones de cromatina que se unen a la matriz nuclear y podría estar involucrado en la organización de la cromatina y expresión génica. Las proteínas PIAS contienen, también en el extremo amino terminal un motivo conservado consistente en LXXLL, presente en otras moléculas correguladoras y que interacciona con receptores nucleares. APLICACIÓN LA VÍA JAK-STAT: UN ENFOQUE EN LA ARTRITIS REUMATOIDE La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune peligrosa, que provoca un sufrimiento extremo con lesiones, comorbilidad y sobre todo altas tasas de mortalidad. Esta enfermedad es tratada con medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos que modifican el sufrimiento de la enfermedad. Por esta razón es modestamente efectivo para reducir los sìntomas, detener la propagaciòn, disminuir la mortalidad y el metotrexato fue el principal agente. El tratamiento para controlar la artritis reumatoide (AR) se puede clasificar de la siguiente manera: 1. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) 2. Glucocorticoides (esteroide) 3. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) no biológicos y de origen sintético. Los AINE se encargan de suprimir el dolor, la inflamación y las temperaturas elevadas relacionadas con la enfermedad ya que al dirigirse a las vías de la ciclooxigenasa, junto con los glucocorticoides que actuan a traves del receptor de cortisol, son ràpidos y efectivos. Aunque los AINE sólo proporcionan alivio sintomático y no en la mejora de la enfermedad. Los tratamientos que se llevan a largo plazo con dosis bajas de glucocorticoides la cual reduce la tasa de crecimiento del desarrollo de la AR al regular el desequilibrio inducido por las citocinas. Se demostró que los DMARD manejan 4 cambios de detritus en las articulaciones de la AR ya que son inevitables para el mantenimiento de la remisión persistente. Los AINE/glucocorticoide generalmente se administra junto con los FARME para servir inicialmente como un moderador del dolor y rigidez antes de que comience su acción farmacológica de los FARME. Sin embargo algunos pacientes con esta enfermedad responden solo a los DMARD porque la proporción significativa de pacientes que reciben este tipo de terapias no aceptan y/o suelen tener la enfermedad activa. Además los efectos adversos combinados, particularmente con corticoesteroides y AINE conducen representativamente a comorbilidades. Por lo cual se requirieron terapias alternativas, diferentes lo que lleva a una implementación de agentes biológicos para el tratamiento de AR moderado a grave. Patogénesis de la RA La AR se caracteriza por una inmunidad espontánea, celular y humoral deteriorada a nivel molecular y fisiopatológico. La cinética de proliferación patológica da como resultado una supervivencia antinatural/aberrante de linfocitos T activados, linfocitos B, mastocitos, neutrófilos, macrófagos y células presentadoras de antígenos accesorios (es decir, células dendríticas; DC), así como fibroblastos del tejido sinovial (por ejemplo, sinoviocitos similares a los fibroblastos). La membrana sinovial estándar de una sola membrana es hiperplásica en las articulaciones sinoviales de la AR. La consecuencia de esta transición es la migración inducida y la adhesión de células inmunes y no inmunes activadas bajo la influencia de tasas elevadas de diversas quimiocinas y proteínas de adhesión. También se han reportado concentraciones más altas de citoquinas proinflamatorias, como lo demuestran el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), la interleucina (IL)-1ß, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12/IL-23, IL-15, IL-14, IL-32, interferón-γ (IFN-γ) y los factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos-2 y factor de crecimiento endotelial vascular). RA asociada a la vía JAK/STAT En la progresión de la AR, participaron múltiples vías de transducción de señales. El transductor de señal de la Janus Kinasa y el activador de la vía de transcripción (vía JAK-STAT)juega un papel clave en la progresión de la AR. Se ha demostrado que una activación irregular de la señalización JAK-STAT a través de mutaciones JAK o señalización constitutiva de (Tirosina Quinasa-2) TYK2 es crucial para la inducción del crecimiento aberrante de células madre hematopoyéticas, neoplasias hematológicas malignas, autoinmunidad y otros síndromes de inmunodeficiencia. A lo largo de este sentido, los inhibidores de la activación de JAK han alterado la función de las células T, las células asesinas naturales y la DC, ambas importantes para la patogénesis y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. El exceso de exposición continua de las proteínas STAT inducida por citoquinas proinflamatorias o factores de crecimiento causa el desarrollo de enfermedades autoinmunes como la AR. Activación de JAK por IL-6 5 https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/rheumatoid-arthritis https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/neutrophil https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/antigen-presenting-cell https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/synovial-membrane https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/chemokine https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/adhesion-protein https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/immunology-and-microbiology/proinflammatory-cytokine https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/immunology-and-microbiology/interleukin-derivative https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/rheumatoid-arthritis https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/janus-kinase https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/hematopoietic-stem-cell https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/hematologic-malignancy https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/science/article/pii/S1567576920311851#b0055 https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/natural-killer-cell El paso enzimático principal en la transducción de señales mediada por IL-6 es la activación de las JAKs, que se asocia constitutivamente con la transmembrana gp130. JAK, una vez fosforilado, activa el dominio citoplasmático de gp130 en cinco motivos de tirosina diferentes (Y 759, Y767, Y814, Y905, Y915). Estos motivos activados actúan como dominios de reclutamiento para el otro componente de señalización que contiene el dominio SH2. Los transductores de señal y activadores de factores de transcripción (STAT) STAT3 y, en menor medida, STAT1 son los factores de transcripción más destacados reclutados para gp130. La homo o heterodimerización de los monómeros STAT1 o STAT3 conduce a la posterior translocación de los dímeros en el núcleo que conduce a la expresión de genes inducibles de IL-6. Inhibidor de JAK en la AR La interleucina 6 (IL-6), una citoquina inflamatoria pleiotrópica, se produce transitoriamente debido al daño tisular y las infecciones. Sin embargo, la IL-6 contribuye al mecanismo de defensa regenerativa del huésped a través de la señalización clásica a nivel fisiológico basal. La producción continua desregulada de IL-6 durante las condiciones inflamatorias afecta negativamente a las células inmunes. La evidencia molecular ha corroborado el giro pernicioso de la trans-señalización de IL-6 en el desarrollo de uno de estos trastornos articulares autoinmunes, reumatoide artritis (RA). La transmisión de señales de varias citoquinas proinflamatorias relacionadas con la patogénesis de la AR depende de JAK1, especialmente il-6. Por lo tanto, en la artritis inflamatoria se investigaron múltiples inhibidores de JAK con diversos grados de selectividad y especificidad para las enzimas JAK. Los inhibidores de JAK actúan como inhibidores competitivos del dominio activo de trifosfato de adenosina (ATP). 6 https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/signal-transduction https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/glycoprotein-gp-130 https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/monomer https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/signal-transduction https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/immunology-and-microbiology/proinflammatory-cytokine https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/janus-kinase-1 Baricitinib: Se cree que el baricitinib suprime la vía JAK y modifica los recuentos de glóbulos blancos. Se observó retraso de la fosforilación estimulada por IL-6 de STAT3 (pSTAT3). Inhibe la fosforilación de JAK2, que es la señal de la eritropoyetina, por lo que el riesgo de anemia está presente. Tofacitinib: Es un inhibidor activo y selectivo de JAK, que inhibe preferentemente la JAK1 y JAK3. 7 https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/baricitinib https://ezproxy.ucsm.edu.pe:2058/topics/medicine-and-dentistry/janus-kinase-inhibitor Los estudios han demostrado que los inhibidores de JAK1 contribuyen positivamente a la eficacia de las terapias antiinflamatorias. Sin embargo, los inhibidores de pan-JAK actualmente disponibles también pueden inhibir la quinasa JAK2, que contribuye al efecto secundario no deseado de los recuentos más bajos de hemoglobina, linfocitos y neutrófilos que podrían provocar una infección. Por lo tanto, un inhibidor de JAK1 altamente selectivo puede tener un perfil de seguridad mejorado mientras se dirige al efecto antiinflamatorio. Es probable que el inhibidor selectivo de JAK se convierta en un punto de referencia para una nueva generación de inhibidores de JAK en el futuro. Como un modulador inmunológico eficaz y un medicamento antiinflamatorio, el inhibidor de JAK ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica y la colitis ulcerosa. La investigación sobre otras enfermedades inmuno inflamatorias como el lupus eritematoso sistémico está en curso. CONCLUSIÓN La vía JAK/STAT es fundamental para la transducción de señales mediada por receptores activados por citoquinas extracelulares, que está involucrada en la proliferación y diferenciación celular, el desarrollo de órganos y la homeostasis inmune. En este informe, se discutió la composición y función de la vía JAK/STAT y se discutió el papel de JAK/STAT en diversas enfermedades. La desregulación de la vía de señalización JAK /STAT es reconocida como un importante contribuyente a diversas enfermedades, especialmente tumores malignos y enfermedades autoinmunes. Se cree que las enfermedades caracterizadas por la vía JAK/STAT hiperactivada, citoquinas séricas elevadas dependientes de JAK y JAK/STAT mutadas responden bien a los inhibidores de JAK/STAT. Los inhibidores de JAK/STAT se aplican actualmente en enfermedades autoinmunes, tumores malignos, y enfermedades infecciosas. Sin embargo, la investigación sobre más indicaciones clínicas está en curso y actualizando continuamente, incluidas las enfermedades impulsadas por IL-6: vasculitis de vasos grandes, enfermedades relacionadas con IFN tipo I y artritis reumatoide. 8 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hu, X., li, J., Fu, M., Zhao, X., & Wang, W. (2021). The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduction And Targeted Therapy, 6(1). doi: 10.1038/s41392-021-00791-1 2. Serra López-Matencio JM, Morell Baladrón A, Castañeda S. Inhibidores de la vía de señalización JAK-STAT en el tratamiento de las enfermedades inmunomediadas. 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