95_Digest_regulacion_ingesta

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Dr. Fernando D. Saraví 
 
La ingesta de alimentos es una función 
imprescindible desde el punto de vista biológico, 
tanto para la supervivencia del individuo como 
para la preservación de la capacidad reproductiva 
de la especie. 
 Por una parte la alimentación cumple la 
importante función de mantener las reservas de 
energía y los niveles plasmáticos de nutrientes. 
Por otra parte, la alimentación normalmente es 
una actividad placentera. Estos dos aspectos, el 
homeostático (nutricional) y el hedónico 
(placentero) interactúan de manera compleja en 
regular la conducta alimentaria. Otros factores, 
que luego se mencionarán, modulan estos 
dos impulsos básicos de la regulación de la 
ingesta de alimentos. 
 La regulación de la ingesta de 
alimentos es un tema de por sí interesante, 
pero su conocimiento se ha tornado crucial 
en la medicina del siglo XXI debido al 
alarmante aumento en la prevalencia de 
obesidad en la población mundial, tanto en 
países de ingresos altos como medianos. 
Nuestro país no es ajeno al problema. 
Cerca de la mitad de nuestra población 
adulta tiene un índice de masa corporal > 
25 kg/m2 y en 15 % del total el índice es > 
30 kg/m2, lo cual define operativamente la 
obesidad. 
En niños y adolescentes la 
prevalencia es menor, pero está creciendo 
rápidamente (en esta población la obesidad 
se define como una masa corporal igual al 
percentilo 97 para la edad y sexo, o 
mayor). Por ej., en la Argentina, la 
prevalencia de obesidad en niños de 5 años 
o menos oscila entre 5 % y 13 % según la 
provincia. Los niños y adolescentes obesos 
tienen un riesgo muy alto ser obesos en la 
edad adulta. La obesidad aumenta la 
incidencia de un gran número de 
trastornos, en particular diabetes tipo 2, 
hipertensión arterial, apoplejía y 
enfermedad coronaria (Fig. 1). 
Por definición, la obesidad se debe 
a una ingesta calórica superior a las 
necesidades energéticas del individuo, de 
modo que el exceso se deposita como grasa 
corporal. La vasta mayoría de los casos de 
obesidad es atribuible a factores ambientales, 
como la vasta oferta de alimentos muy sabrosos y 
ricos en calorías a precios accesibles, sumada a la 
menor actividad física. Se estima que solamente 
0.5 % de los casos de obesidad (1 cada 200) 
obedecen a causas genéticas. 
 La mayoría de las especies animales, 
incluida la especie humana, no se alimentan de 
manera continua sino episódica, en comidas 
discretas separadas por intervalos de varias horas 
durante los cuales no se ingieren alimentos. La 
ingesta calórica diaria depende de la cantidad de 
comidas y del tamaño de cada comida. 
 La conducta alimentaria puede dividirse 
en un aspecto apetitivo, que se refiere al deseo de 
ingerir alimentos y provoca su búsqueda, y un 
aspecto consumatorio, donde el deseo se 
satisface y en consecuencia desaparece – 
condición llamada saciedad. 
 
Regulación de la ingesta 
de alimentos 
Posgrado-00
Sello
Regulación de la ingesta 
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Regulación homeostática 
 
 El sistema nervioso central recibe 
constantemente información sobre el estado 
energético corporal, tanto para decisiones 
inmediatas (ocasión y tamaño de la comida) 
como para el mantenimiento a largo plazo de la 
masa corporal. 
 Durante mucho tiempo se pensó que la 
regulación de la ingesta estaba determinada por 
una señal singular o unas pocas señales nerviosas 
o humorales. Hoy se piensa que la ingesta de 
alimentos es regulada por múltiples señales, que 
en algunos casos tienen efectos sinérgicos 
mientras que en otros casos compiten entre sí. 
Las señales que contribuyen a la 
regulación de la ingesta son de dos clases: unas se 
relacionan con la cantidad de grasa corporal 
(adiposidad) y otras que indican hambre o 
saciedad. Un ejemplo de señal de adiposidad es 
la leptina; un ejemplo de señal de hambre es la 
ghrelina y uno de señal de saciedad es la 
colecistokinina. En la Fig. 2 se presenta un 
esquema general de la regulación homeostática. 
En términos generales, las señales 
reguladoras pueden ser: 
 
1. Hormonas: Las ya citadas leptina, ghrelina y 
colecistokinina, y también la insulina. 
2. Nutrientes: Glucosa y ácidos grasos. 
3. Nerviosas: Aferencias vagales. 
 
Cuando existe deficiencia de nutrientes y 
bajos depósitos de grasa, el sistema nervioso 
activa mecanismos que promueven la conducta 
alimentaria y la producción hepática de glucosa. 
Por el contrario, en caso de abundancia, el 
sistema nervioso inhibe la conducta alimentaria y 
promueve la acumulación de grasa y el consumo 
de energía metabólica. 
 
Desde la primera mitad del siglo XX se sabe que, 
en animales, las lesiones localizadas del 
hipotálamo medial causan hiperfagia y aumento 
de peso, mientras que las lesiones del hipotálamo 
lateral tienen el efecto opuesto. Tales alteraciones 
se producían sin cambios en la función 
hipofisiaria, 
Esto llevó a postular la existencia de un 
“centro de la saciedad” medial, cuya destrucción 
causaba la hiperfagia y un “centro del hambre” 
lateral, cuya destrucción causaba la hipofagia. 
Los cambios en la masa corporal se producían 
principalmente como consecuencia de las 
alteraciones en la alimentación, aunque 
tempranamente se notó que las lesiones mediales 
eran también seguidas por menor actividad física 
y reducción en el consumo de oxígeno. 
 El avance de la investigación ha 
mostrado que, si bien el esquema postulado era 
simplista, el hipotálamo tiene un papel central no 
solamente en la detección de las señales de 
adiposidad y saciedad, sino también en las 
señales relacionadas con el aspecto gratificante 
(hedónico) de la ingesta de alimentos, 
provenientes de centros superiores. Además, el 
hipotálamo integra las diversas señales 
descendentes y periféricas para instrumentar la 
conducta alimentaria. 
 
 
EL NÚCLEO ARCUATO 
 
En particular, el núcleo arcuato, situado en el 
hipotálamo mediobasal, en la vecindad del tercer 
ventrículo, posee dos poblaciones de neuronas 
cuyas actividades tiene efectos marcados y 
opuestos sobre la ingesta de alimentos, el 
equilibrio energético y la glucemia. 
 Una de estas poblaciones neuronales co-
expresa el neuropéptido Y (NPY, llamado asi 
por la abundancia de tirosina [Y] en su 
estrucutra) y el péptido relacionado con agouti 
o AgRP (agouti es una proteína que, en animales, 
regula la pigmentación de la piel; no tiene 
función conocida en humanos). Estos péptidos 
tienen efectos orexígenos (promueven la ingesta 
de alimentos) y anabólicos. La otra población 
neuronal promueve la anorexia y el catabolismo. 
Estas neuronas co-expresan el transcripto 
relacionado con cocaína y anfetamina (CART) y 
la proopiomelanocortina (POMC), el precursor 
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de la corticotropina, la β-endorfina y las 
hormonas melanóforo-estimulantes (MSH). Estas 
últimas, y en particular la α-MSH, actúa sobre 
receptores específicos, en especial MC3R y 
MC4R. 
 La ablación genética de las neuronas 
CART/POMC causa hiperfagia. Su activación 
causa hipofagia de desarrollo lento. Por otra 
parte, la activación de las neuronas NPY/AgRP 
causa una rápida y marcada hiperfagia. Su 
ablación causa hipofagia en el animal adulto, 
pero este efecto no se observa si la ablación se 
realiza en el período postnatal, lo cual sugiere que 
el organismo en desarrollo puede adaptarse a la 
ausencia de las neuronas NPY/AgRP. 
 Los efectos opuestos de las neuronas 
NPY/AgRP y CART/POMC se deben en gran 
parte a que ejercen acciones antagónicas 
mediante sus conexiones con las mismas 
neuronas efectoras. El AgRP es un antagonista 
endógeno de los receptores MCR, capaz de 
bloquear el efecto anorexigeno de la α-MSH. 
Además, la población de neuronas NPY/AgRP 
puede inhibir a las neuronas CART/POMC por 
sinapsis gabaérgicas (Fig. 3). La supresión 
permanente de la liberación de GABA por las 
neuronas NPY/AgRP en ratones produce un 
fenotipo delgado y resistente a la obesidad, que 
tiene una respuesta atenuada a la hormona 
orexígena ghrelina.El núcleo arcuato está situado en una 
región donde la barrera hematoencefálica está 
ausente o atenuada, por lo cual sus neuronas 
pueden ser afectadas por sustancias presentes en 
el plasma. Además, está situado en la vecindad 
del tercer ventrículo, por lo cual también puede 
responder a estímulos químicos presentes en el 
líquido cefalorraquídeo. 
 Las principales señales periféricas que 
regulan la actividad de estas poblaciones 
neuronales son las hormonas leptina e insulina y 
los nutrientes (glucosa, ácidos grasos y algunos 
aminoácidos). Todas estas señales tienden a 
reducir la actividad de las neuronas NPY/AgRP 
y a aumentar la actividad de las neuronas 
CART/POMC. 
 
Leptina 
Hace 20 años (1994) se descubrió una hormona 
peptídica de 16 kDa y 167 aminoácidos. El gen 
que la codifica se llamó Ob (por obeso), ya que 
los ratones homocigotos para mutaciones 
inactivantes de este gen sufren obesidad severa. 
Sin embargo, como la hormona normal previene 
la obesidad, no se la llamó “obesina” sino leptina 
(del griego lepthos = delgado). Desde entonces, 
se han hallado algunos casos de obesidad humana 
debidos a mutaciones en el gen Ob. Estos 
pacientes presentan marcada hiperfagia, obesidad 
severa, hipogonadismo y trastornos de la 
inmunidad. La administración de leptina 
recombinante revierte por completo el fenotipo 
(Fig. 4). 
 La leptina es secretada por los adipocitos 
en proporción con la masa de grasa corporal, 
aunque la relación no es lineal (Fig. 5). La leptina 
inhibe la ingesta de alimentos y aumenta el 
consumo de energía; cuando la leptina disminuye 
aumenta el apetito y se reduce el consumo de 
energía. Por tanto, la leptina se considera una 
señal fundamental para mantener constante la 
reserva energética representada por la grasa 
corporal. 
 Aunque el descubrimiento de la leptina 
generó interés en su posible uso para el 
tratamiento de la obesidad, esta expectativa no se 
cumplió, ya que la mayoría de las personas 
obesas tienen niveles plasmáticos elevados de 
leptina, pero son resistentes a su efecto 
anorexígeno. 
Regulación de la ingesta 
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 El receptor para leptina existe en varias 
isoformas, provenientes de empalmes alternativos 
del producto de un único gen. La principal forma 
del receptor es la llamada “b” (LepRb). El efecto 
de la leptina sobre la ingesta, la masa adiposa y el 
metabolismo energético se ejerce principalmente 
a través del sistema nervioso central, ya que la 
deleción del LepRb solamente en el cerebro 
produce un fenotipo prácticamente idéntico a la 
deleción del LepRb en todo el cuerpo. 
 El LepRb está acoplado a kinasas tipo 
Janus (JAK), que activan varias vías de 
señalización intracelular; en particular. el factor 
de transcripción STAT3, la fosfoinositol 3 kinasa 
(PI3K) y las kinasas activadas por señales 
extracelulares (ERK) y activadas por mitógenos 
(MAPK). 
 El efecto anorexígeno se ejerce 
principalmente en el núcleo arcuato, donde la 
leptina: 
 
1. Reduce la síntesis y secreción de NPY y 
AgRP. 
2. Reduce la inhibición gabaérgica de las 
neuronas NPY/AgRP sobre las neuronas 
CART/POMC. 
3. Disminuye la excitabilidad de las neuronas 
NPY/AgRP por efecto sobre canales de Ca2+. 
4. Estimula la síntesis de POMC. 
5. Aumenta la excitabilidad de las neuronas 
CART/POMC por efectos sobre los canales 
de Ca2+ y canales iónicos inespecíficos. 
 
 En síntesis, la leptina inhibe las neuronas 
que estimulan la ingesta y reducen el gasto 
energético y estimula las neuronas que inhiben la 
ingesta y aumentan el gasto energético. 
 Adicionalmente, la leptina atenúa los 
efectos lipogénicos de la insulina en el tejido 
adiposo y el hígado; además estimula la lipólisis 
en el tejido adiposo y el consumo de ácidos 
grasos por β-oxidación en el músculo esquelético. 
La leptina tiene muchos otros efectos biológicos 
sobre los aparatos circulatorio, respiratorio y 
reproductivo y el sistema inmune, que no se 
tratarán aquí. 
 
Insulina 
La química, vías de señalización intracelular y 
acciones de la insulina se tratan en detalle en 
METABOLISMO INTERMEDIO, PÁNCREAS 
ENDOCRINO Y REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA. 
La insulina no es un regulador importante 
de la utilización cerebral de glucosa. No obstante, 
su receptor se expresa en muchas neuronas y su 
presencia en el sistema nervioso central es 
Regulación de la ingesta 
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necesaria para la homeostasis de la glucemia y la 
regulación de la masa corporal. 
Las vías de señalización de la insulina 
son diferentes que las de la leptina, pero muestran 
cierta superposición (Fig. 6). En particular, 
ambas hormonas activan a la kinasa de 
fosfatidilinositol (PI3K). La PI3K regula la 
excitabilidad neuronal porque estimula canales de 
K+ sensibles al ATP (KATP). La insulina causa 
hiperpolarización y disminución de la 
excitabilidad de las neuronas NPY/AgRP. La 
insulina tiene un efecto inhibidor de la ingesta 
similar al de la leptina, aunque menos intenso. 
La acción de la insulina en el núcleo 
arcuato cumple un papel indispensable en la 
supresión de la producción hepática de glucosa en 
la rata y posiblemente en humanos. La inyección 
de insulina en los ventrículos cerebrales estimula 
la lipogénesis. 
 
Nutrientes 
La concentración plasmática de glucosa, ácidos 
grasos y ciertos aminoácidos también funciona 
como señal que modifica la conducta alimentaria 
y el balance energético. 
 En el hipotálamo existen dos clases de 
neuronas que son sensibles a la glucosa: 
Neuronas estimuladas por glucosa, más 
abundantes en el hipotálamo lateral, y neuronas 
inhibidas por glucosa, especialmente en el 
hipotálamo medial. En el núcleo arcuato, las 
neuronas NPY/AgRP son inhibidas y las 
CART/POMC son estimuladas por la glucosa. El 
efecto de la glucosa se ejerce en parte por 
modulación de la actividad de 
la kinasa sensible a AMP 
(AMPK) y en parte por 
activación de canales KATP. 
 El acceso de ácidos 
grasos libres al sistema 
nervioso central depende de 
su concentración plasmática. 
Los ácidos grasos de cadena 
larga (LCFA) son 
esterificados por la acil-
coenzima A sintetasa (Fig. 7) 
y son transferidos a las 
mitocondrias por la carnitina 
palmitoil transferasa para su 
β-oxidación. La tasa de 
transferencia es regulada por 
la malonil-CoA, que inhibe la 
citada transferasa. La 
acumulación de malonil CoA 
se produce por exceso de 
nutrientes y es una señal que 
promueve el ayuno y la disminución de la 
producción de glucosa. La producción de 
malonil-CoA es inhibida por la AMPK, cuya 
actividad es, a su vez, estimulada por el ayuno, la 
hipoglucemia, la ghrelina y los endocanabinoides, 
todos los cuales tienden a incrementar el apetito. 
En cambio, la AMPK es inhibida por la ingesta 
de alimentos, la hiperglucemia, la leptina y la 
insulina. 
 A la inversa que AMPK, la kinasa mTOR 
(mammalian Target of Rapamycin), es activada 
por estados de balance energético positivo. Un 
estímulo importante para la activación de mTOR 
es la leucina (y otros aminoácidos). La activación 
de mTOR en el hipotálamo tiene efectos opuestos 
a los de AMPK. Adicionalmente, AMPK inhibe 
la activación de mTOR. Ambas kinasas se 
expresan en las neuronas NPY/AgRP y 
CART/POMC del núcleo arcuato. 
 
HIPOTÁLAMO VENTROMEDIAL 
 
Se recordará que las lesiones del hipotálamo 
ventromedial causan hiperfagia y obesidad, por lo 
que se lo designó el “centro de la saciedad”. En el 
hipotálamo ventromedial hay neuronas que 
expresan el factor esteroidogénico 1 (SF-1) y 
poseen receptores para leptina, insulina, α-MSH 
y NPY. Algunas de estas neuronas son 
estimuladas y otras son inhibidas por la glucosa. 
La leptina y la α-MSH aumentan la 
expresión del factor de crecimiento derivado del 
cerebro (BDNF) en el hipotálamo medial. El 
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BDNF es un péptido con propiedades 
anorexígenas. La deleción selectiva del receptor 
para leptina en estas neuronas causa hiperfagia y 
obesidad en ratones. 
Las neuronas delhipotálamo 
ventromedial proporcionan aferencias excitatorias 
a las neuronas CART/POMC del núcleo arcuato. 
Por otra parte, las neuronas glutamatérgicas del 
hipotálamo medial son importantes en la 
respuesta compensadora a la hipoglucemia. 
 
HIPOTÁLAMO LATERAL 
 
Como se dijo antes, sobre la base de 
experimentos de destrucción localizada y de 
estimulación eléctrica se postulo la existencia de 
un “centro del hambre” en el hipotálamo lateral. 
Se han identificado allí dos grupos de neuronas, 
cada uno de los cuales expresa péptidos que 
estimulan la ingesta de alimentos: orexinas A y 
B (hipocretinas) y hormona concentradora de 
melanina (MCH). La expresión de ambos 
péptidos es estimulada por el ayuno y la 
hipoglucemia. La hipoglucemia, el AgRP y la 
ghrelina despolarizan estas neuronas, mientras 
que la hiperglucemia y la leptina las 
hiperrpolarizan. 
Las neuronas del hipotálamo lateral están 
conectadas con las neuronas NPY/AgRP y 
CART/POMC del núcleo arcuato; la orexina 
estimula las primeras e inhibe las segundas. Las 
orexinas inhiben la saciedad también por 
activación de sus receptores OX1R en el 
hipotálamo ventromedial. Las orexinas posee 
otras funciones, en particular relacionadas con el 
estado de alerta y vigilia (ver EL 
RITMO DIARIO DE ACTIVIDAD: 
SUEÑO Y VIGILIA). 
Paradójicamente, en 
animales la ablación de las 
neuronas orexinérgicas puede 
producir aumento de peso, 
porque pese a disminuir la ingesta 
reduce aún más el consumo de 
energía debido a una muy escasa 
actividad motora. Otro tanto se ha 
observado en los pacientes con 
narcolepsia, que padecen 
deficiencia de orexina: la ingesta 
calórica decrece pero el índice de 
masa corporal aumenta. 
Dado que las orexinas 
tienden a incrementar tanto la 
ingesta de alimentos como el 
consumo de energía metabólica, 
puede afirmarse que tienen un papel importante 
en coordinar el balance energético con la 
actividad locomotora. 
El hipotálamo lateral puede considerarse 
un nodo integrador donde interactúan no 
solamente señales relacionadas con la ingesta y el 
sueño, sino también con las emociones, el estrés 
y la gratificación (Fig. 8). 
 El hipotálamo lateral parece tener un 
papel importante en la interacción entre la 
regulación de la ingesta por estímulos 
nutricionales y la regulación por estímulos 
hedónicos (relacionados con el placer de comer). 
Sus neuronas envían proyecciones que emplean 
MCH hacia áreas relacionadas con los aspectos 
hedónicos, como el área tegmental ventral y el 
núcleo accumbens. La orexina también activa el 
sistema mesolímbico de recompensa o 
gratificación, del cual se tratará luego. 
 
Endocanabinoides 
El efecto orexígeno de la marihuana (Cannabis 
sativa) se conoce desde hace siglos y hace 
décadas se demostró que el principal principio 
activo de la marihuana, Δ9 -tetrahidrocanabinol, 
tiene efecto orexigeno. Empero, su mecanismo no 
fue investigado en profundidad hasta el 
descubrimiento de receptores canabinoides 
específicos, llamados CB1 y CB2. Ambos son del 
tipo GPCR, acoplados con proteínas Gi/o. En 
particular, el CB1 se expresa en el cerebro, entre 
otros sitios en áreas relacionadas con el control 
de la ingesta como el hipotálamo, el tallo cerebral 
y el sistema límbico. Los receptores CB2 se 
expresan en la glía (astrocitos y microglia). En la 
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periferia, se han localizado receptores CB1 en 
tejidos y órganos importantes en la regulación del 
metabolismo energético, como hígado, páncreas, 
tejido adiposo y músculo esquelético. 
 Los ligandos endógenos de los receptores 
CB son varios derivados del ácido araquidónico 
llamados endocanabinoides, de los cuales los 
mejor estudiados son la N-etanolamida del ácido 
araquidónico o anandamida y el 2-araquidonoil-
glicerol. Estos compuestos no se almacenan, sino 
que se liberan tan pronto son sintetizados. Actúan 
sobre receptores CB1 
presinápticos y 
postsinápticos y luego son 
rápidamente metabolizados. 
Ambos compuestos activan 
receptores CB1, pero la 
anandamida también activa 
receptores TRPV1, que 
posee varias acciones 
postsinápticas. 
 Existen receptores 
CB1 en varios núcleos 
hipotalámicos relacionados 
con el control de la ingesta 
(Fig. 9). También hay 
receptores CB1 en sitios 
extrahipotalámicos 
relacionados con la misma 
función, como el tallo 
cerebral, el núcleo 
accumbens y el duodeno. La 
concentración de 
endocanabinoides en el 
cerebro y el intestino 
aumentan durante el ayuno y 
disminuyen luego de la 
ingesta, en particular de 
alimentos dulces o grasosos. 
La ghrelina y los 
glucorticoides estimulan la 
producción de 
endocanabinoides, mientras 
que la leptina y la insulina 
tienen el efecto opuesto. 
Los 
endocanabinoides aumentan 
la ingesta de alimentos 
mediante sus efectos sobre 
la liberación central de 
neurotransmisores y 
neuropéptidos y la 
modulación de la actividad 
de aferentes vagales que 
informan sobre el estado de 
distensión gástrica. Este 
efecto es suprimido por el bloqueo de los 
receptores CB1. En este sentido, el antagonista de 
receptores CB1, rimonabant, es capaz de reducir 
el apetito y la masa corporal, al tiempo que 
mejora el metabolismo lipídico y aumenta la 
sensibilidad a la insulina. Este fármaco fue 
aprobado para su comercialización en Europa, 
pero debió ser retirado del mercado debido a que 
producía trastornos psiquiátricos, depresión, 
ideación suicida y suicidios consumados. 
 
Regulación de la ingesta 
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SEÑALES DEL APARATO DIGESTIVO 
 
Tanto las aferencias vagales como diversas 
hormonas producidas en el aparato digestivo 
proporcionan señales importantes para la 
regulación de la ingesta en el corto plazo. La 
mayoría de ellas indican saciedad y por tanto 
inhiben la ingesta de alimentos. La excepción es 
la ghrelina, de efecto orexígeno, que se 
mencionó en CRECIMIENTO Y DESARROLLO 
como un péptido que estimula la secreción de 
somatotropina de manera sinérgica con la 
somatoliberina (GHRH). 
 Entre las hormonas que señalan saciedad 
están la colecistokinina, el polipéptido 
pancreático, el péptido YY, el péptido 
insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el 
factor símil glucagon 1 (GLP-1); Fig. 10. Estas 
hormonas se describen en REGULACIÓN 
NEUROHUMORAL DE LAS FUNCIONES 
DIGESTIVAS y en METABOLISMO INTERMEDIO, 
PÁNCREAS ENDOCRINO Y REGULACIÓN DE LA 
GLUCEMIA. 
 
Colecistokinina 
La colecistokinina (CCK) se secreta en varias 
isoformas. En el aparato digestivo, la forma más 
común es la de 33 aminoácidos y el estímulo para 
su secreción es la presencia de grasas y proteínas 
en el duodeno. Además, la CCK es uno de los 
péptidos más 
abundantes en el 
sistema nervioso 
central, especialmente 
en su forma de 8 
aminoácidos. Sus 
receptores son del 
tipo GPCR y hay dos 
tipos, llamados 
CCK1R y CCK2R (ó 
CCKA y CCKB). 
Ambos están 
acoplados a proteína 
Gq y por tanto 
activan la fosfolipasa 
C. Además pueden 
activar diversas 
kinasas como ERK y 
MAPK. 
 Hace más de 
40 años que se 
demostró que la CCK 
inhibe la ingesta de 
alimentos en ratas y 
luego se demostró el 
mismo efecto en humanos. El efecto se produce 
principalmente por estimulación de aferentes 
vagales que poseen receptores CCK1R. No 
obstante, la CCK tiene también un efecto central, 
al menos en animales. 
 Lamentablemente, la CCK es ineficaz 
como tratamiento de la obesidad porque su 
administración repetida induce cambios 
compensatorios (como aumento en la frecuencia 
de las comidas) que cancelan el efecto saciante. 
 
Polipéptido pancreático 
Es un péptido de 36 aminoácidos secretado por 
las células F de los islotes de Langerhans y por 
algunas células enteroendocrinas del colon y 
recto. Pertenece a la misma familia que el ya 
citado neuropéptido Y (NPY) y que el péptido 
YY. En el ser humano hay cuatro receptores 
funcionales para esta familia, llamados Y1, Y2, 
Y4 y Y5, todos ellos metabotrópicos de tipo 
GPCR. En general están acoplados a proteína 
Gi/o y portanto inhiben la adenilato ciclasa; 
además pueden modular canales de Ca2+ y K+. 
Los receptores Y2 y Y4 también se acoplan a 
proteína Gq y por tanto activan la fosfolipasa C. 
 El polipéptido pancreático es el ligando 
natural de los receptores Y4 (aunque también se 
liga a los otros, especialmente Y5). La hormona 
se libera luego de la digestión y absorción de 
lípidos, en proporción al contenido calórico de la 
comida. 
Regulación de la ingesta 
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9
En voluntarios humanos de peso normal, 
la infusión endovenosa del polipéptido 
pancreático reduce la ingesta de alimentos. 
También aumenta el gasto de energía. Los 
pacientes obesos poseen bajos niveles 
plasmáticos de la hormona, los cuales son en 
cambio elevados en pacientes con anorexia 
nervosa. 
El polipéptido pancreático ejerce sus 
efectos directamente en el núcleo arcuato, el 
hipotálamo ventromedial, el área hipotalámica 
lateral y el tallo cerebral, e indirectamente 
mediante la activación de aferentes vagales. 
A diferencia de la CCK, el efecto 
anorexígeno se mantiene con la administración 
continua; el principal problema para emplearlo 
contra la obesidad es que debe infundirse por vía 
endovenosa. 
 
 
GLP-1 
Este péptido existe en dos 
formas activas, de 30 y 31 
aminoácidos y es producido 
por las células 
enteroendocrinas L del 
epitelio digestivo, que 
también secretan péptido YY 
y oxintomodulina. Estimula la 
secreción de insulina y 
suprime la liberación de 
glucagon. También reduce la 
secreción de HCl y enlentece 
el vaciamiento gástrico. La 
infusión periférica de GLP-1 
reduce la ingesta de alimentos 
en voluntarios sanos. 
 El GLP-1 aumenta la 
saciedad e inhibe la ingesta; 
promueve el aumento del 
gasto de energía y tiene 
acción lipolítica. Actúa sobre 
receptores tipo GPCR que se 
han detectado también en el 
hipotálamo y en el núcleo del 
tracto solitario. La 
administración central de 
GLP-1 activa neuronas de los 
núcleos arcuato, 
paraventricular y del tracto 
solitario y en el área 
postrema. No obstante, parte 
de su efecto se ejerce en la 
periferia, pues la vagotomía 
atenúa el efecto anoréxico. 
 Un análogo sintético 
del GLP-1, la exenatida, también reduce la 
ingesta en personas sanas y el peso corporal de un 
subgrupo de pacientes en ensayos clínicos. 
 
Péptido YY 
Este péptido de 36 aminoácidos es secretado por 
las células L del intestino. Sus efectos son 
similares a los del polipéptido pancreático, 
aunque en ratones su efecto es mayor en las 
hembras. Actúa principalmente activando 
receptores Y2 centrales y de aferentes vagales. 
Al igual que la colecistokinina y el polipéptido 
pancreático, el péptido YY retarda la evacuación 
gástrica. 
 
Ghrelina 
La ghrelina es un péptido de 28 aminoácidos que 
se produce en células endocrinas del estómago, 
de la hipófisis y en neuronas hipotalámicas. Su 
receptor GHS-R es del tipo GPCR acoplado a 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
10
proteína Gq, por lo cual activa la fosfolipasa C. 
Su nombre se debe a que es un estimulante 
fisiológico de la liberación de somatotropina (GH 
Release). Es el único péptido gastrointestinal 
conocido con efecto orexígeno. 
 La concentración plasmática de ghrelina 
crece progresivamente con el ayuno y se reduce 
rápidamente luego de una comida. El contenido 
calórico de la ingesta parece ser el principal 
regulador de la secreción de ghrelina. En 
particular, los triacilglicéridos de cadena larga 
que son absorbidos en el intestino inhiben 
poderosamente la secreción de ghrelina. Los 
niveles de ghrelina son menores en obesos con 
masa corporal estable, pero en ellos está atenuada 
la disminución del nivel plasmático que sigue a la 
ingesta. Además, dicho nivel aumenta cuando los 
obesos están bajo dieta que causa pérdida de 
peso. 
 La ghrelina ejerce su efecto orexígeno en 
parte por estimulación de aferentes vagales que 
poseen receptores GHS-R. La ghrelina 
administrada periféricamente incrementa el 
apetito en voluntarios de peso normal y obesos. 
La vagotomía suprime dicho efecto. No obstante, 
la ghrelina también funciona como neuropéptido 
estimulante del apetito porque las neuronas que la 
contienen inervan las neuronas NPY/AgRP del 
núcleo arcuato. La ghrelina aumenta la síntesis de 
NPY y AgRP y despolariza estas neuronas, 
aumentando su excitabilidad y 
su frecuencia de descarga. 
 
Otras hormonas digestivas 
La obestatina es un péptido 
de 23 aminoácidos que deriva 
del mismo precursor que la 
ghrelina. Se la consideró 
inicialmente un antagonista de 
la acción orexígena de la 
ghrelina, pero dicha hipótesis 
no se ha confirmado. 
La oxintomodulina 
es un péptido de 37 
aminoácidos producida del 
mismo precursor proteico que 
el GLP-1 (el preproglucagon). 
Se libera posprandialmente. 
Inhibe la secreción ácida del 
estómago y tiene un efecto 
anorexígeno, aunque menor 
que el GLP-1. Sin embargo, 
aumenta en 25 % el 
consumo de energía en 
humanos, lo cual puede 
limitar adicionalmente un 
aumento de la masa corporal y específicamente 
un aumento de la masa adiposa. 
El péptido insulinotrópico dependiente de 
glucosa (GIP) es una incretina de 42 aminoácidos 
que se secreta cuando el intestino absorbe grasa o 
glucosa. Al parecer carece de efectos sobre la 
magnitud de la ingesta alimentaria. Sin embargo, 
puede contribuir al balance energético por su 
efecto sobre el consumo de energía. Los ratones 
con inactivación del gen del GIP disipan más 
energía que los controles. Además, el GIP 
promueve el almacenamiento de energía por un 
efecto predominantemente anabólico sobre el 
tejido adiposo. 
El neuropéptido W – llamado así por la 
presencia de triptófano (W) en sus extremos 
amino- y carboxiterminal – es el ligando 
endógeno de dos receptores de tipo GPCR 
vinculados con proteína Gi, llamados GPR7 y 
GPR8. Se lo localizó inicialmente en el cerebro. 
Los ratones con inactivación del gen de GPR7 
son hiperfágicos, consumen poca energía y 
desarrollan obesidad. En el núcleo arcuato del 
hipotálamo, las neuronas que liberan este péptido 
estimulan las neuronas CART/POMC e inhiben 
las neuronas NPY/AgRP. En el tracto digestivo, 
el neuropéptido W es secretado por las células G 
del antro gástrico, las mismas que secretan 
gastrina en respuesta a los aminoácidos en la luz 
gástrica. La expresión del péptido se reduce con 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
11
el ayuno y se normaliza con la alimentación. 
Todo lo anterior sugiere que este péptido es 
anorexígeno. No obstante, otros estudios indican 
que el neuropéptido W puede, por el contrario, 
tener un efecto orexígeno. Parte de tal efecto 
puede ser central, pero parte se debe a que el 
péptido reduce la sensibilidad de los 
mecanorreceptores vagales del estómago que 
informan sobre el grado de distensión gástrica. 
En células enteroendocrinas también se 
ha hallado orexina A (tratada a propósito del área 
hipotalámica lateral) y hay receptores para 
orexina en los aferentes vagales. La orexina A 
puede inhibir la respuesta de dichos aferentes a la 
CCK y reducir la sensibilidad de los 
mecanorreceptores vagales. 
La leptina, ya descripta como la hormona 
del tejido adiposo que modula la actividad del 
hipotálamo, también se sintetiza en el epitelio 
gástrico (células P del antro y del píloro), donde 
al parecer modula las aferencias vagales. 
 
Aferentes vagales 
Las señales aferentes provenientes del aparato 
digestivo cursan por nervios simpáticos, espinales 
y vagales. Aunque los tres tipos de aferentes 
pueden tener un papel en la regulación de la 
ingesta, esta hipótesis solamente se ha 
comprobado experimentalmente para los 
aferentes vagales. Cerca de 90 % de los axones 
vagales corresponden a fibras aferentes. 
 Los somas de los aferentes vagales se 
encuentran en los ganglios nodoso y yugular. La 
mayor densidad de inervación se localiza en la 
parte proximal del tracto digestivo. Los extremos 
periféricos de los aferentes vagales son 
terminaciones nerviosaslibres. Sus diferentes 
respuestas dependen de los receptores químicos, 
mecánicos y canales iónicos que poseen tales 
terminaciones. 
El origen de los aferentes vagales del 
tracto digestivo se encuentra en el músculo liso, 
en algunos casos en la proximidad de ganglios 
del sistema nervioso entérico, y en la submucosa. 
No hay terminales nerviosas en contacto directo 
con la luz gastrointestinal. 
Los aferentes presentes en el músculo 
liso son mecanorreceptores de tensión y 
distensión, mientras que los aferentes 
submucosos son tanto mecano- como 
quimiorreceptores. El umbral de activación de 
los mecanorreceptores es bajo y los aferentes 
alcanzan frecuencias máximas con rangos 
fisiológicos de distensión. Por otra parte, la 
sensibilidad de los mecanorreceptores es 
modulada de manera paracrina por diversos 
agentes humorales, entre ellos algunas de las 
hormonas que ya se mencionaron. 
Los mecanorreceptores de la submucosa, 
más abundantes en el antro, el píloro y el 
duodeno, y se activan por estímulos táctiles leves 
(toque suave de la superficie epitelial) que 
desencadenan salvas de potenciales de acción. No 
son sensibles a la distensión de la pared gástrica 
ni a la contracción del músculo liso. 
Los mecanorreceptores que señalan 
tensión de la pared tienen una descarga basal 
que aumenta con la distensión y también pueden 
descargar salvas durante las contracciones. La 
descarga de estos receptores puede ser modulada 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
12
por la dieta, posiblemente por modificaciones en 
los canales iónicos responsables de su excitación, 
como TRPV1 y ASIC (descriptos en DOLOR Y 
MECANISMOS NOCICEPTIVOS). 
Por otra parte, la mucosa del aparato 
digestivo posee células con quimiorreceptores 
sensibles a la presencia de nutrientes en la luz 
intestinal, como glucosa, ácidos grasos y 
aminoácidos. Estos quimiorreceptores son 
similares a los presentes en las papilas 
gustativas de la lengua. Pertenecen al tipo GPCR 
pero emplean proteínas de señalización 
específicas, como gustducina y transducina 
para activar la liberación de mediadores como 
CCK en las células enteroendocrinas y 
serotonina en las células cromafines (actuando 
sobre receptores ionotrópicos 5HT3). Estos 
mediadores, a su vez, pueden estimular a las 
terminales vagales y aumentar la sensibilidad de 
los aferentes a estímulos mecánicos (Fig. 11). 
Los ácidos grasos de cadena corta, una vez 
absorbidos, pueden estimular directamente las 
terminales vagales. 
Cabe notar que la leptina y la ghrelina, 
además de sus acciones centrales, pueden 
contribuir a la regulación de la ingesta por su 
efecto sobre la mecanosensibilidad de los 
aferentes vagales. La 
leptina aumenta la 
respuesta a estímulos 
mecánicos, mientras que 
la ghrelina inhibe tal 
respuesta (Fig. 11). 
Se considera que 
la CCK es la principal 
reguladora de la 
sensibilidad de los 
aferentes vagales, pero en 
más de 40 % de los 
aferentes vagales 
gastroduodenales, la 
leptina tiene un efecto 
sinérgico con la CCK 
(Fig. 12 A). Esta última 
causa despolarización 
principalmente por 
apertura de canales de 
Ca2+, mientras que la 
leptina produce un efecto 
similar por cierre de 
canales de K+ (Fig. 12 B). 
La dieta influye 
sobre la sensibilidad de 
los aferentes vagales no 
solamente por el efecto de 
los nutrientes y las 
hormonas sobre la excitabilidad, sino también por 
los receptores que se expresan en los aferentes 
vagales. Ciertos receptores se expresan 
constitutivamente: los ObRb para leptina, OxR1 
para orexina y CCK1 para colecistokinina. En 
cambio, la expresión de otros receptores depende 
de la alimentación. Por ejemplo, los animales sin 
restricción alimentaria (alimentados ad limitum) 
expresan receptores para polipéptido YY de tipo 
Y2 (anorexígenos) en los aferentes vagales, 
mientras que en animales sometidos a ayuno 
estos receptores no se expresan, pero en cambio 
aumenta la expresión de receptores para 
mediadores orexígenos como MCH (MCH-1) y 
endocanabinoides (CB1); Fig. 13. Se cree que, 
durante la alimentación ad libitum, la CCK inhibe 
tónicamente la expresión de estos receptores. Tal 
inhibición es específica para los aferentes vagales 
del tracto digestivo, ya que no se produce en 
otros aferentes vagales que expresan receptores 
CB1. 
Adicionalmente, la disponibilidad de 
nutrientes también modifica la expresión de 
neuropéptidos en los aferentes vagales. Las 
neuronas del ganglio nodoso emplean el 
glutamato como neurotransmisor. Durante la 
alimentación ad libitum estas neuronas también 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
13
expresan el péptido anorexígeno CART, mientras 
que, frente a la restricción calórica, expresan 
preferentemente el péptido orexígeno MCH (Fig. 
13). 
xn resumen, los aferentes vagales 
conducen información sobre el estado de 
distensión y la composición química del 
contenido gastroduodenal que, en general, 
promueven la saciedad. No obstante, la 
intensidad de la descarga es modulada en más o 
en menos por un conjunto de mediadores, 
muchos de los cuales también son reguladores de 
la ingesta por sus efectos centrales. El estado 
nutricional y el acceso a los alimentos también 
contribuye a modular la eficacia de 
los aferentes vagales en promover la 
saciedad. 
La cirugía bariátrica 
empleada para tratar la obesidad 
mórbida (índice de masa corporal 
superior a 40 kg/m2) debe gran parte 
de su eficacia a la intensificación de 
las señales de saciedad llevadas por 
el vago. En un procedimiento 
solamente se reduce la capacidad 
gástrica y en otro además se crea un 
cortocircuito que evita la absorción 
de nutrientes en el intestino delgado 
proximal (Fig. 14). En este último 
caso, aunque la disminución de la 
absorción contribuye a la pérdida de 
peso postoperatoria, se estima que ~ 
80 % de la pérdida se debe a la 
reducción de la ingesta. 
 
EL NÚCLEO DEL TRACTO SOLITARIO 
 
El núcleo del tracto solitario (NTS) es un 
importante nodo para la integración de señales 
relacionadas con la ingesta de alimentos. 
 La parte rostral del NTS recibe las 
aferencias gustativas de los nervios faciales, 
glosofaríngeos y vagos y es por ello un relevo en 
la vía del gusto (Fig. 15). Además de ser un 
núcleo de relevo del sentido del gusto, el NTS 
envía proyecciones a la porción parvocelular de 
la formación reticular bulbar, que se encuentra 
próxima en situación ventral. En esa parte de la 
formación reticular se encuentran las neuronas 
generadoras de patrones y las motoneuronas 
responsables de movimientos rítmicos de la 
lengua, la mandíbula y la faringe relacionados 
con la ingesta – lamer, masticar, deglutir o 
escupir el alimento. Estas neuronas reciben 
también inervación del hipotálamo y de centros 
superiores relacionados con el control de la 
ingesta. Las conexiones entre la porción rostral 
del NTS y estas redes motoras proporcionan un 
vínculo subcortical directo entre el gusto y la 
ingesta de alimentos. Este vínculo es importante 
para controlar el comportamiento consumatorio 
generado por el contacto oral con los alimentos. 
Estudios en animales descerebrados y en 
neonatos humanos normales y anencefálicos 
indican que los circuitos del tallo cerebral son 
suficientes para generar respuestas motoras 
apropiadas al gusto de alimentos presentes en la 
boca. Desde luego, esto no descarta una 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
14
importante contribución reguladora proveniente 
de centros superiores, en condiciones normales. 
 
 En la parte caudal del NTS convergen 
señales procedentes de: 
 
1. El tracto digestivo 
2. Hormonas y nutrientes circulantes 
3. Eferencias del hipotálamo 
 
Las señales procedentes del tracto 
digestivo son llevadas por las aferencias vagales 
glutamatérgicas que informan sobre el estado de 
distensión (moduladas por las hormonas ya 
descriptas) y la presencia de nutrientes en el 
tubo digestivo. Terminan principalmente en la 
región caudal del NTS. El NTS está próximoal 
área postrema, donde la barrera hematoencefálica 
es tenue o inexistente, y por tanto la actividad de 
sus neuronas puede ser modulada por sustancias 
circulantes. Las neuronas del NTS tienen 
receptores para leptina y ghrelina y son 
sensibles a la concentración de glucosa por 
mecanismos análogos a los de las células β de los 
islotes pancreaticos, que involucran el 
transportador GLUT2. 
 En el NTS, la leptina amplifica la 
respuesta inhibidora de la ingesta de las 
aferencias vagales (Fig. 16), mientras que la 
ghrelina tiene el efecto opuesto. Una población 
de neuronas del NTS facilitadas por leptina 
emplea GLP-1 como neuropéptido y contribuye a 
la respuesta inhibidora de la ingesta de la leptina. 
A su vez, en el NTS hay neuronas que responden 
a GLP-1, cuya activación tiene un efecto aditivo 
con el de la leptina. 
 El NTS recibe inervación de neuronas 
CART/POMC del núcleo arcuato (además posee 
neuronas intrínsecas que expresan POMC). Estas 
aferencias parecen mediar, al menos en parte, el 
efecto inhibidor de la ingesta que la leptina 
cuando se aplica en el núcleo arcuato, ya que el 
bloqueo de los receptores MC4R (para α-MSH) 
en el NTS reduce la respuesta a la leptina. 
 El NTS también recibe una proyección 
procedente del área hipotalámica lateral. Cerca de 
25 % de las neuronas orexinérgicas de la citada 
área se dirigen al NTS y regiones adyacentes. La 
orexina atenúa el efecto limitante de la ingesta de 
los aferentes vagales. 
 Otras proyecciones hipotalámicas, como 
neuronas del núcleo paraventricular que liberan 
oxitocina, también pueden contribuir a modular la 
actividad del NTS. 
 Las eferencias de la parte caudal del 
NTS influencian: 
 
 1. La motilidad y secreción 
gastrointestinal. 
2. La regulación de la glucemia. 
3. Señales de saciedad hacia centros 
superiores. 
 
 En el núcleo motor dorsal del 
vago, adyacente al NTS, se originan 
eferentes que regulan la tasa de 
evacuación gástrica, la motilidad 
intestinal y la secreción gástrica y 
pancreática exocrina. El NTS tiene 
conexión directa con este núcleo motor 
y media, entre otros fenómenos, 
reflejos vagovagales que contribuyen a 
regular la motilidad y secreción 
gastrointestinal. Otros eferentes vagales 
estimulan la secreción de insulina. 
 El NTS caudal envía además 
eferencias ascendentes a regiones 
relacionadas con el control de la 
ingesta. Estas fibras liberan GLP-1. 
Existe una proyección hacia el 
hipotálamo que incluye el núcleo 
arcuato, el núcleo paraventricular y el 
hipotálamo ventromedial. Además, la 
región caudal del NTS establece 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
15
conexiones con el sistema mesolímbico de 
recompensa, que constituyen un nexo entre la 
regulación homeostática y hedónica de la 
alimentación. Las eferencias se dirigen al área 
tegmental ventral y al núcleo accumbens. La 
estimulación de los receptores para GLP-1 en 
estas áreas reduce la ingesta de alimentos y la 
masa corporal. Por el contrario, el bloqueo de los 
receptores para GLP-1 en los sitios mencionados 
aumenta la ingesta, lo que indica que las 
eferencias del NTS caudal al área tegmental 
ventral y el núcleo accumbens forman parte de la 
regulación fisiológica de la alimentación. 
 
Regulación hedónica 
 
En la sociedad moderna, la regulación 
homeostática de la ingesta que se ha descripto en 
las páginas precedentes ha pasado a segundo 
plano. Con frecuencia nos alimentamos a pesar 
de tener apropiadas (o excesivas) reservas grasas 
y en ausencia de hambre. Esta conducta 
alimentaria está motivada primariamente por el 
mero placer de comer y por ello se denomina 
hedónica (del griego hedoné, deleite, placer, 
satisfacción). 
Los mecanismos cerebrales involucrados 
en impulsar la ingesta hedónica tienen 
importantes semejanzas con diversas adicciones, 
como por ejemplo a drogas. No obstante, hay una 
diferencia fundamental: consumir drogas es 
optativo, pero uno no puede dejar de alimentarse. 
En esta conducta intervienen factores 
cognitivos, emocionales y gratificantes, 
determinados principalmente por estructuras 
corticales y límbicas, a diferencia de la 
regulación homeostática, que depende 
principalmente de estructuras del hipotálamo y el 
tallo cerebral. No obstante, ambas clases de 
regulación no son independientes entre sí, sino 
que interactúan en diversos niveles del neuroeje. 
 Pese a su obvia importancia fisiológica y 
su relevancia médica por el problema de salud 
pública que representa la alta prevalencia de 
obesidad, el estudio del componente hedónico de 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
16
la regulación de la ingesta ha recibido menos 
atención que el estudio del componente 
homeostático. Afortunadamente, esta situación 
está cambiando rápidamente. 
 La conducta alimentaria humana 
involucra un procesamiento complejo que 
incluye la obtención de información sensorial, la 
evaluación del valor atractivo del alimento y la 
selección de la respuesta motora apropiada. A su 
vez estos procesos exigen un procesamiento 
neural complejo que involucra el aprendizaje, la 
memoria, la planificación y la predicción. Esto 
origina una experiencia consciente que, además 
de las propiedades perceptibles del alimento 
(como aspecto, cantidad, olor, sabor, temperatura 
y consistencia) incluye el valor emocional de la 
ingesta, en particular su naturaleza gratificante –
el placer experimentado – que es una fuerte 
motivación. Esta motivación es modulada no 
solamente por señales homeostáticas, sino por 
factores genéticos, ambientales (incluyendo los 
ritmos circadianos) y e incluso sociales – se sabe 
que a igualdad de oferta alimentaria, las personas 
ingieren menos comida cuando están solas que 
cuando están acompañadas (por ej., en una cena). 
En la mujer y en animales hembras, el estradiol 
reduce la ingesta por reducción de la porción 
ingerida. 
 La atención que se le brinda a una 
comida y su degustación consciente también 
influye en la saciedad. Cuanto más se saborea una 
comida, mayor y más duradera es la saciedad. Por 
el contrario, comer apurado y sin saborear (por 
ej., comidas “rápidas”) puede generar una 
sensación insuficiente de saciedad – pese a una 
adecuada ingesta calórica – y motivar una ingesta 
excesiva a lo largo del día. 
 
EL CICLO DE PLACER DE LA ALIMENTACIÓN 
 
Como se indicó al principio del presente capítulo, 
el patrón habitual de ingesta en el ser humano 
(como en la mayoría de las especies animales) es 
de tipo episódico: tenemos períodos de ingesta 
separados de intervalos de ayuno. 
En cada episodio se reitera un ciclo: el 
alimento es buscado y localizado, seleccionado e 
ingerido. La consumación de la ingesta es 
generalmente placentera y produce saciedad. 
Luego de un intervalo, el ciclo se reitera, 
habitualmente tres o cuatro veces por día. 
En cada ciclo participan procesos 
cognitivos superiores que determinan la 
interacción entre las sensaciones y el 
procesamiento hedónico que controlan la 
iniciación y la terminación de una comida, que 
pueden enunciarse como sigue (Fig. 17): 
 
1. Hambre y procesos relacionados con la 
atención a la búsqueda de alimentos. 
2. El procesamiento discriminativo de la 
identidad e intensidad de la experiencia 
sensorial, independiente de la motivación. 
3. La representación interna de la experiencia 
gratificante (hedónica). 
4. La formación de representaciones 
multimodales sensoriales. 
5. Representaciones de la experiencia hedónica 
que se conservan en la memoria e influyen 
sobre futuras conductas. 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
17
 
1. El deseo de comer lleva a la iniciación del 
ciclo hedónico de la alimentación. El hambre es 
un impulso básico que fácilmente puede dominar 
la atención e iniciar la búsqueda de alimentos y es 
influenciada por los mecanismos de control 
homeostáticos que se describieron antes. No 
obstante, es claro que la experiencia previa y el 
anhelo de sensaciones placenteras tienen un papel 
importante en laalimentación humana, y es 
probable que su funcionamiento anormal se 
relacione con la actual alta prevalencia de 
sobrepeso y obesidad. 
En el acto mismo participan los cinco 
sentidos clásicos: La vista, el olfato, el gusto, la 
audición y el tacto. El gusto y el olfato son los 
más importantes, pero el aspecto del alimento, su 
consistencia y temperatura (llevados por aferentes 
trigeminales) y los sonidos relacionados con su 
elaboración y consumo también influyen. 
2. El procesamiento inicial de la información 
sensorial sigue las vías aferentes propias de cada 
sentido y llega a las áreas corticales primarias 
correspondientes. En el caso del gusto, el área 
primaria es la parte anterior del lóbulo de la 
ínsula y el opérculo frontal de ambos lados, con 
predominio del hemisferio derecho. En el caso 
del olfato, es la corteza piriforme, en la parte 
posterior de la región órbitofrontal y la parte 
anterosuperior del lóbulo temporal medial. En 
estas áreas corticales primarias, la representación 
de gustos y olores no es modulada por el estado 
motivacional del individuo ni participa en asignar 
valor gratificante a las señales sensoriales. Estas 
funciones son responsabilidad de otras áreas. 
3. Con respecto al gusto, una de las áreas de 
procesamiento hedónico del gusto es la parte 
media del lóbulo de la ínsula. Por detrás del área 
sensorial primaria. Tanto para el gusto como para 
el olfato, la corteza orbitofrontal (OFC) tiene un 
papel central en la asignación de valor 
gratificante a estímulos gustativos y olfatorios. 
En particular, la porción medial de la OFC se 
activa frente a experiencias placenteras, mientras 
que la porción lateral se activa ante experiencias 
desagradables. La actividad en estas áreas parece 
asignar valor gratificante a las sensaciones y 
también se relaciona con las elecciones que el 
individuo realiza con respecto a su conducta 
alimentaria. Desde luego, también participan en 
estas funciones otras áreas corticales – como la 
circunvolución del cíngulo, en especial en su 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
18
parte anterior) y subcorticales como la amígdala y 
los ganglios de la base (en su “circuito de 
recompensa” que incluye el núcleo accumbens). 
4. Un aspecto importante del ciclo de 
alimentación es la formación de 
representaciones internas multimodales, que 
integran la información gustativa y olfativa con la 
proveniente de otros sentidos – como la 
consistencia, textura, viscosidad, gratitud y 
temperatura. En este nivel de procesamiento 
también tiene un papel central la OFC, en la cual 
converge información somatosensorial, gustativa, 
olfatoria, visual, auditiva y además información 
procedente de aferentes viscerales. Estas 
representaciones parecen formarse en zonas más 
anteriores de la OFC que las asignaciones de 
valor hedónico mencionadas antes. 
5. En la representación de la experiencia 
hedónica participan un área de la parte media de 
la OFC anterior, cuya activación se correlaciona 
con la experiencia subjetiva de placer en 
diferentes condiciones experimentales (Fig. 18). 
Los hallazgos mediante imágenes funcionales en 
humanos concuerdan con lo observado en monos 
con lesiones localizadas de la OFC. 
 Las conexiones de la OFC con la corteza 
cingular anterior tienen relación con la toma de 
decisiones; las conexiones con los ganglios de la 
base, con el circuito de recompensa; y las 
conexiones con el hipocampo, con la adquisición 
y consolidación de memorias relacionadas con las 
experiencias (y su eventual recuperación cuando 
la experiencia se repite). Otras regiones 
subcorticales que tienen conexiones recíprocas 
con la OFC son el hipotálamo y la amígdala (Fig. 
19). 
 
INTERACCIÓN ENTRE LA REGULACIÓN 
HOMEOSTÁTICA Y HEDÓNICA 
 
Dado que la regulación de la ingesta depende de 
un control dual (homeostático y hedónico) pero la 
respuesta del individuo en términos de su 
conducta alimentaria es única, cabe esperar que 
existan interacciones entre el control 
homeostático y hedónico. En efecto, existen 
múltiples acciones en diferentes niveles. Las 
áreas corticales y subcorticales relacionadas con 
el control hedónico poseen receptores para 
muchas de las señales químicas propias de la 
regulación homeostática (Fig. 20). En los 
párrafos que siguen, los números entre corchetes 
refieren a las vías indicadas en la Fig. 19. 
 
Hormonas que afectan el gusto y el olfato [1] 
El placer de ingerir alimentos puede aumentarse 
si se incrementan su sabor y olor, y reducirse si 
éstos disminuyen. Las hormonas anorexígenas 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
19
leptina e insulina son ambas capaces de atenuar 
la percepción gustativa y olfatoria. Por otra parte, 
los endocanabinoides (orexígenos) aumentan la 
respuesta de las papilas gustativas en forma 
selectiva para el sabor dulce. 
 Los sistemas dopaminérgicos del 
mesencéfalo, en particular del área tegmental 
ventral, tienen un papel importante en la 
experiencia hedónica y probablemente en la 
ingesta excesiva de alimentos. Hay una 
correlación positiva entre la cantidad de 
dopamina liberada y el placer obtenido por la 
experiencia sensorial. Se ha postulado que uno de 
los factores que lleva a comer en exceso es una 
relativa deficiencia en la liberación de dopamina, 
que exige mayor estimulación para alcanzar un 
nivel satisfactorio. Tanto el área tegmental 
ventral como el núcleo accumbens, que es un 
objetivo principal de la proyección 
dopaminérgica del circuito de recompensa, 
poseen receptores para insulina, leptina, 
ghrelina y α-MSH (y su antagonista, AgRP). La 
leptina reduce la liberación de dopamina en el 
núcleo accumbens por una acción directa sobre 
las neuronas dopaminérgicas y otra indirecta 
sobre neuronas orexinérgicas del hipotálamo 
lateral. 
 
Modulación por aferentes sensoriales [2] 
La información aferente que llega al sistema 
nervioso por vía vagal y somestésica proveen 
información sobre el estado del cuerpo e 
influencian la experiencia consciente tanto en el 
lóbulo de la ínsula como en la OFC. 
 
Proyecciones hipotalámicas ascendentes [3] 
La OFC y el striatum poseen receptores para α-
MSH (anorexígena) y neuropéptido Y 
(orexígeno). Además, las neuronas del 
hipotálamo lateral que emplean orexina y MCH 
como neuropéptidos pueden influenciar la 
función de la OFC, el núcleo accumbens y del 
circuito de recompensa. 
 
Modulación hipotalámica por gusto y olfato [4] 
El hipotálamo lateral recibe información sobre 
gusto y olfato, especialmente en el área lateral. 
Muchas de estas neuronas son orexinérgicas y 
sensible a la glucosa. Todavía no se ha explorado 
adecuadamente la influencia de esta vía sobre la 
actividad del hipotálamo lateral. 
 
Proyecciones corticales al hipotálamo [5] 
Las proyecciones al hipotálamo procedentes de la 
corteza prefrontal, el hipocampo (y también la 
amígdala) participan muy probablemente en la 
supresión cognitiva de señales metabólicas de 
saciedad, que pueden llevar a continuar comiendo 
a pesar de tales señales. 
 
Proyección del núcleo accumbens al hipotálamo 
[6] 
La corteza del núcleo accumbens envía eferencias 
directas al hipotálamo, que poseen un efecto 
inhibidor tónico sobre las neuronas orexinérgicas 
que, a su vez, proyectan al área tegmental ventral. 
La inhibición de las neuronas del núcleo 
accumbens por opioides endógenos 
(opiopeptinas) o exógenos (morfina) aumenta 
selectivamente la ingesta de alimentos sabrosos. 
El efecto también puede producirse por 
activación de receptores para GABA o bloqueo 
de receptores para glutamato, que también 
reducen la citada inhibición tónica. 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
20
 
Influencia córtico-límbica sobre la ingesta y el 
gasto de energía [7] y [8] 
Los circuitos cognitivos y límbicos pueden 
influenciar la ingesta de manera subconsciente 
[7]. Por ej., si una persona se distrae viendo 
televisión mientras come, la memoria de la 
comida puede ser codificada insuficientemente y 
llevara mayor consumo posterior de bocadillos. 
Otro ejemplo es que la experiencia subjetiva 
sobre el sabor y aroma de un vino puede ser 
modificada por el conocimiento del costo del 
mismo. Las influencias subconscientes pueden 
ser críticas en determinar la ingesta excesiva con 
respecto a las necesidades metabólicas. 
 Obviamente, el balance entre la cantidad 
y calidad del alimento ingerido por una parte, y el 
gasto energético por la otra, puede ser regulado 
voluntariamente mediante decisiones y acciones 
conscientes [8]. Estas decisiones no solamente 
pueden iniciar la alimentación, sino también 
inhibirla o suprimirla, como es el caso de una 
huelga de hambre. 
 
Influencia nerviosa sobre hormonas digestivas 
Recientemente se ha observado en sujetos 
humanos de ambos sexos un efecto diferente de 
la ingesta hedónica o no hedónica sobre la 
respuesta hormonal gastrointestinal a la ingesta. 
Estas personas ingirieron, estando saciados, un 
alimento que cada uno seleccionó por su valor 
gratificante u otro alimento de igual valor 
calórico. Ambos alimentos tuvieron igual efecto 
sobre la glucemia. El alimento no gratificante 
causó un aumento de la CCK plasmática, con una 
tendencia a la disminución de la ghrelina (Fig. 
21). En cambio, tras el alimento gratificante la 
CCK se mantuvo baja y la ghrelina aumentó. En 
otras palabras, el alimento gratificante causó una 
respuesta opuesta a la esperada en condiciones 
de saciedad. El efecto tiende a promover, en lugar 
de inhibir, la ingesta. Es posible – aunque aún 
está por demostrarse – que este efecto sea 
mediado por eferencias nerviosas. 
 
OBESIDAD, ANOREXIA Y BULIMIA 
 
Como se observó al principio de este capítulo, la 
obesidad es un creciente problema de salud 
pública. Sus causas son seguramente múltiples e 
incluyen la mayor oferta y accesibilidad de 
alimentos sabrosos y de alto valor calórico, los 
hábitos alimentarios propios de la cultura 
moderna y la falta de actividad física. 
Como se menciona en EMOCIONES E 
INSTINTOS, los fármacos adictivos afectan de 
manera más o menos directa la vía dopaminérgica 
entre el área tegmental ventral y el núcleo 
accumbens. La ingesta hedónica también afecta, 
de manera más indirecta, la actividad de este 
circuito. 
Además, existe una sugestiva 
superposición entre los circuitos neuronales de 
recompensa y a los patrones de conducta que 
subyacen a la adicción a drogas y a la ingesta 
excesiva, por lo que esta última puede ser 
considerada una forma de adicción. 
Los denominados trastornos de la 
conducta alimentaria, anorexia y bulimia 
nerviosas, son enfermedades crónicas de 
etiología desconocida. Afectan generalmente a 
mujeres y suelen iniciarse en la adolescencia. 
Su prevalencia conjunta es muy inferior a la de 
la obesidad (~ 0.5 % de las mujeres la anorexia y 
~ 2 % la bulimia). Ambos trastornos tienen un 
importante componente genético. En ambos hay 
una personalidad premórbida caracterizada por 
perfeccionismo, ansiedad, ánimo disfórico y 
tendencias obsesivas-compulsivas. 
En la anorexia nerviosa hay un intenso 
temor a ganar peso, incluso cuando el índice de 
masa corporal ya es anormalmente bajo. Las 
pacientes se rehúsan a mantener su masa 
corporal dentro de límites normales y tienen una 
imagen corporal distorsionada, percibiéndose 
con sobrepeso incluso estando emaciadas (Fig. 
22). 
Regulación de la ingesta 
Dr. Fernando D. Saraví 
21
La bulimia (cuyo nombre proviene del 
griego bous, buey y limos, apetito = “apetito de 
buey”) se caracteriza por atracones que se 
producen al menos dos veces a la semana por un 
período de 3 meses o más. Estos son episodios de 
ingesta excesiva durante los cuales la paciente 
siente que no puede controlar la ingesta. Los 
atracones son seguidos de un comportamiento 
“compensatorio” para impedir el aumento de 
peso, pero dicho comportamiento es 
inapropiado: inducirse el vómito, emplear 
laxantes y diuréticos o realizar ejercicio de 
manera excesiva. 
En la anorexia no hay una supresión total 
del apetito, sino que las afectadas ingieren 
alimentos de escaso valor calórico y en cantidad 
insuficiente. Por su parte, las bulímicas no tienen 
un apetito excesivo permanente; los atracones 
parecieran ser causados por pérdida episódica del 
control voluntario. 
A pesar de que estos trastornos han sido y 
son muy estudiados, su base neurobiológica no es 
clara. Aparentemente, en ambos casos hay 
alteraciones en las vías serotonérgicas que son 
responsables por las características premórbidas 
mencionadas (ansiedad, tendencia obsesivo-
compulsiva y disforia). En pacientes anoréxicas 
también se ha observado alteraciones en el 
sistema dopaminérgico. En la Fig. 23 se observa 
que la densidad de receptores dopaminérgicos en 
el striatum de una paciente anoréxica (en ese 
momento recuperada) es significativamente 
mayor que en una mujer normal. 
Aunque el panorama dista de ser claro, al 
parecer las pacientes de anorexia y bulimia 
también presentan alteraciones en los reguladores 
homeostáticos de la ingesta de alimento, como 
leptina, ghrelina, BDNF y endocanabinoides, 
que, como se observó antes, también tienen un 
papel en la regulación hedónica de la ingesta. La 
definición del papel de estos reguladores en los 
trastornos de la conducta alimentaria podría 
arrojar luz sobre su patogenia e incluso llevar al 
desarrollo de nuevos tratamientos.