62_Circ_Endotelio

Vista previa del material en texto

Dr. Fernando D. Saraví 
El endotelio vascular es la monocapa de 
células aplanadas que tapiza el interior del 
corazón, los vasos sanguíneos y los linfáticos. El 
término “endotelio” fue propuesto por Wilhelm 
His en 1865. En este capítulo se reseñarán las 
funciones del endotelio como regulador de 
diversos procesos fisiológicos. La función del 
endotelio en el intercambio capilar se trata por 
separado. 
El interés actual en el endotelio se debe no 
solamente a su relación con las enfermedades 
cardiovasculares, sino también a su papel en 
muchas otras condiciones patológicas, desde la 
disfunción eréctil hasta la diabetes, pasando por la 
eclampsia (toxemia gravídica), la insuficiencia 
renal y trastornos neurológicos (Fig. 1). Por otra 
parte, los variados trastornos vinculados con la 
alteración del endotelio, o disfunción endotelial, 
destacan con elocuencia la importancia del 
endotelio en la fisiología normal. 
En el humano adulto, se estima que 
existen 10
13 
células endoteliales, cuya masa 
conjunta es de 1kg. Esta lámina prácticamente 
continua es llamada el órgano endotelial. 
Durante las dos últimas décadas se ha acumulado 
evidencia de que, además de ser una barrera entre 
los compartimentos intravascular e intersticial, el 
endotelio cumple un papel central y muy activo en 
la regulación de la hemodinámica, el 
metabolismo, la inflamación, la hemostasia y la 
remodelación vascular. 
 
ESTRUCTURA DEL ENDOTELIO 
Las células endoteliales son alargadas, 
típicamente con un largo de 30 m y un ancho de 
10 m (aunque hay mucha variabilidad). Su 
espesor es de sólo 0.2 a 0.5 m, excepto donde se 
encuentra el núcleo (Fig. 2). 
 Las células endoteliales están cubiertas en 
su cara lumínica por un glicocálix de espesor 
variable, formado por proteoglicanos y 
glicosaminoglicanos. Estas moléculas están 
cargadas negativamente, lo cual limita la 
transferencia de macromoléculas aniónicas, como 
las proteínas plasmáticas. Además ejerce 
repulsión sobre leucocitos y eritrocitos, que 
también poseen carga superficial negativa. El 
glicocálix participa en la detección del esfuerzo de 
corte de la sangre que circula por el vaso. Como 
se verá luego, el esfuerzo de corte es un 
regulador fundamental de la función endotelial. 
En la superficie de las células endoteliales se 
observan pequeñas invaginaciones o caveolas 
(“cuevitas” en latín), que corresponden a zonas 
especializadas relacionadas con la regulación del 
metabolismo endotelial y la respuesta a diversos 
estímulos. Las caveolas tienen 50 a 100 nm de 
diámetro y pueden ocupar hasta 10 % de la 
superficie de la membrana en arterias y venas, y 
hasta 30 % en capilares. 
 
CITOESQUELETO 
Como otras células, las del endotelio poseen un 
citoesqueleto formado por microtúbulos, 
filamentos intermedios y filamentos de actina 
(también llamados microfilamentos). La 
importancia del citoesqueleto en determinar y 
Función endotelial 
 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
2 
mantener la forma celular es bien conocida, pero 
recientemente se ha demostrado que el 
citoesqueleto cumple además un papel crucial en 
la transducción de señales iniciadas por agentes 
químicos y fuerzas mecánicas. 
Los microtúbulos están formados por la 
proteína tubulina. Poseen un diámetro de 25 nm, 
y están unidos por uno de sus extremos al 
centrosoma, estructura organizadora de los 
microtúbulos próxima al núcleo celular. Los 
microtúbulos están en continua remodelación y 
participan en el transporte intracelular de 
moléculas y organelas. También forman el huso 
mitótico, indispensable para aparear y segregar de 
las cromátides en la división celular. La red de 
microtúbulos es el principal determinante de la 
forma de las células en ausencia de fuerzas 
externas y de la disposición de las organelas 
dentro de la célula. 
Los filamentos 
intermedios tienen un diámetro 
de 10 nm. Forman una malla por 
debajo de la membrana nuclear y 
también se encuentran en el 
citoplasma. Estos últimos están 
formados por vimentina o 
proteínas fibrosas similares. Los 
filamentos intermedios del 
citoplasma forman una red 
anclada en la membrana a 
proteínas que forman parte (por 
su cara externa) de uniones 
intercelulares. Son más estables 
que los microtúbulos y que los 
microfilamentos. Los filamentos 
intermedios tienen gran 
resistencia al estiramiento y por 
tanto son los principales 
responsables de la resistencia de 
las células a la deformación. 
Los filamentos de actina, con un 
diámetro de 7 nm, son los más delgados. Están 
formados por actina globular (G) polimerizada 
como actina fibrosa (F). Los microfilamentos son 
más cortos que los microtúbulos, pero su cantidad 
es mucho mayor, especialmente en la corteza 
celular o región del citoplasma inmediatamente 
por dentro de la membrana plasmática. La actina 
se liga a la corteza celular, una estructura en 
forma de malla ubicada inmediatamente por 
dentro de la bicapa lipídica. La corteza está 
formada por la proteína fibrosa espectrina y 
fijada a la membrana por otra proteína, la 
ankirina (Fig. 3). La corteza celular o esqueleto 
de membrana se descubrió inicialmente en los 
eritrocitos (ver REOLOGÍA DE LA SANGRE). 
Algunos filamentos de actina constituyen 
las fibras de esfuerzo (stress) que se unen a la 
membrana en sitios localizados. Cada filamento 
de actina tiene dos polos, uno llamado positivo 
que se polimeriza rápido por el añadido de 
unidades de G-actina unida a ATP, y otro 
negativo de recambio lento. La hidrólisis del ATP 
ligado a la actina promueve su despolimerización. 
La actina participa en la formación de filopodios 
y, asociada con la miosina, en fenómenos 
contráctiles. 
 
UNIONES ENTRE LAS CÉLULAS 
ENDOTELIALES 
Existen diversas clases de uniones especializadas 
entre las células endoteliales, que proveen 
cohesión mecánica, comunican a las células entre 
sí, contribuyen a la función de barrera del 
endotelio y son sitios de regulación frente a 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
3 
fuerzas hemodinámicas. Las uniones 
intercelulares son de tres tipos (Fig. 4): unión 
adherente (macula adherens), unión estrecha 
(macula occludens) y unión comunicante 
(macula communicans). Las uniones estrechas y 
adherentes están vinculadas con el citoesqueleto, 
y forman estructuras que rodean el perímetro de 
las células. 
 
Uniones adherentes 
En ellas las membranas de células adyacentes se 
ubican en estrecha aposición. La principal 
proteína que participa en la adhesión de células 
adyacentes es la VE-cadherina. Las cadherinas 
son proteínas integrales de membrana que median 
la adhesión celular en presencia de Ca
2+ 
extracelular (de allí su nombre). La VE-cadherina 
se expresa exclusivamente en células endoteliales 
vasculares (VE = Vascular Endothelium). La 
única excepción es el trofoblasto
1
. 
 La VE-cadherina es codificada por un gen 
situado en 16q22.1 y presenta, como otros 
miembros de la familia, cinco dominios 
extracelulares, un dominio transmembrana y dos 
dominios citoplásmicos, uno yuxtapuesto a la 
membrana y el otro que corresponde al extremo 
carboxiterminal. Los dominios citoplásmicos 
ligan proteínas llamadas cateninas, que vinculan 
la VE-cadherina a los filamentos de actina (Fig. 
5). Además, las cateninas  y  indicadas en la 
figura pueden asociarse a otras proteínas, entre 
ellas algunas que polimerizan la actina y otras que 
activan kinasas o fosfatasas, lo que permite que la 
unión adherente funcione como originador de 
 
1
 Durante la implantación, el trofoblasto debe 
penetrar el endometrio y establecer contacto con 
los vasos maternos. Para ello, las células 
trofoblásticas deben expresar en su superficie VE-
cadherina y otras moléculas de adhesión propias 
del endotelio. 
señales que modifican el citoesqueletode 
la célula endotelial. 
 
Uniones estrechas 
Las uniones estrechas están formadas por 
tres tipos de proteína, cada una de las 
cuales se liga a otra homóloga de una 
célula vecina. Estas proteínas son la 
ocludina, la claudina y las proteínas 
llamadas JAM (moléculas de uniones de 
adhesión, Junctional Adhesion 
Molecules). 
 La ocludina y la claudina tienen 
una estructura similar. Ambas atraviesan 
cuatro veces la membrana, poseen un asa 
y los extremos carboxi- y aminoterminal en el 
citoplasma, y poseen dos asas extracelulares que 
se ligan a sus homólogas de una célula adyacente 
en forma independiente del Ca
2+
 (Fig. 6). Ambas 
se asocian con una proteína citoplásmica 
específica de las uniones estrechas (zonula 
occludens) llamada ZO-1. A través de ZO-1 se 
ligan a -catenina y a filamentos de actina. Estas 
uniones proveen un nexo con las proteínas de las 
uniones adherentes. 
 Las JAM presentes en el endotelio son de 
tres clases, de las cuales JAM-3 es exclusiva de 
las células endoteliales. JAM-1 se encuentra 
también en células epiteliales, y JAM-2 se halla 
en el endotelio de las vénulas. Las JAM 
pertenecen a la superfamilia de las 
inmunoglobulinas, atraviesan una sola vez la 
membrana y se ligan a moléculas homólogas de 
células vecinas. Por su cola citoplasmática están 
unidas a ZO-1 y por su intermedio a los 
filamentos de actina, e indirectamente a las 
uniones adherentes. 
 Además de unirse a las proteínas de las 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
4 
uniones estrechas y a los filamentos de actina, la 
ZO-1 se une a la conexina 43, proteína que forma 
las uniones comunicantes (ver abajo). Esto 
constituye una vía de comunicación entre las 
diferentes uniones intercelulares. 
 Otra molécula de adhesión importante es 
la PECAM-1 (Platelet-Endothelial Cell Adhesion 
Molecule). La PECAM-1 es una glicoproteína de 
130 kDa con un largo dominio extracelular (que 
se liga a moléculas similares en otras células), una 
corta secuencia transmembrana y un dominio 
intracelular de 118 aminoácidos, donde está el 
extremo carboxiterminal. La PECAM-1 es capaz 
de transmitir fuerza mecánica y, al ser fosforilada 
en residuos intracelulares de tirosina, participa en 
la respuesta de las células endoteliales al esfuerzo 
de corte, como se verá más abajo. 
 
Uniones comunicantes 
Están formadas por la 
asociación de proteínas 
llamadas conexinas, que se 
denominan con un número 
indicativo de su masa 
molecular aproximada en 
kilodaltons. En el endotelio 
se hallan conexinas 37, 40 y 
43. Todas las conexinas 
tienen cuatro segmentos que 
atraviesan la membrana, 
mientras que los extremos 
carboxi- y aminoterminal se 
hallan en el citosol. 
Seis conexinas se 
ensamblan para formar un 
conexón, y los conexones de 
dos células adyacentes 
forman una unión comunicante (Fig. 7). La unión 
tiene un poro de 2 nm de diámetro que permite el 
paso de agua, iones y moléculas de masa inferior a 
1 kDa. En consecuencia, las uniones 
comunicantes proporcionan una vía directa de 
paso de corriente eléctrica y de señales químicas 
como Ca
2+
, cAMP, cGMP y trifosfato de inositol. 
Las conexinas se asocian con proteínas 
citoplásmicas como ZO-1 y espectrina, a través de 
las cuales se vinculan con otras uniones 
intercelulares y con el citoesqueleto. También 
existen uniones comunicantes entre las células 
endoteliales y el músculo liso subyacente, que 
permiten que las células endoteliales transmitan 
directamente el efecto de estímulos (sobre todo 
relajantes) hacia las células musculares lisas. Esto 
puede deberse al paso de corriente eléctrica 
(hiperpolarización) o de mediadores intracelulares 
de baja masa molecular, como nucleótidos 
cíclicos o derivados del ácido araquidónico. 
 
CANALES IÓNICOS ENDOTELIALES 
Las células endoteliales poseen un gran número 
de canales iónicos, aunque el papel funcional de 
cada uno dista de ser claro. En general, los canales 
iónicos endoteliales no son operados por cambios 
en el potencial transmembrana, aunque este 
último puede modificar la conductancia de los 
canales en algunos casos. 
Existen canales catiónicos inespecíficos, 
pertenecientes a la familia TRP (Transient 
Receptor Potential) que permiten el ingreso de 
Na
+ 
y Ca
2+ 
y el egreso de K
+
. Algunos canales 
TRP son activados por receptores de membrana, 
como los acoplados a proteína Gq, que activan la 
enzima fosfolipasa C. Hay también canales para 
entrada capacitiva de Ca
2+
, que se activan frente a 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
5 
una disminución de los depósitos intracelulares 
del ión. Asimismo existen canales específicos 
para el K
+ 
y el Cl
-
 y otros aniones. 
Dado que el ingreso de Ca
2+ 
inicia o 
contribuye diversas respuestas de las células 
endoteliales, es importante que algunos de estos 
canales son activados por el esfuerzo de corte 
(ver más abajo). No es claro si los canales 
mismos son mecanosensibles y pueden activarse 
directamente por el esfuerzo de corte, o si su 
activación se debe a mediadores intracelulares 
liberados por los estímulos mecánicos. Tal vez 
ocurran ambas cosas. Otros canales iónicos 
endoteliales se han vinculado con la regulación de 
la permeabilidad vascular y la respuesta al estrés 
oxidativo y a la hipoxia. 
 
ADHESIÓN A LA MATRIZ EXTRACELULAR 
Las integrinas son responsables de la adhesión de 
las células endoteliales a la membrana basal y la 
matriz extracelular. Son proteínas formadas por 
dos subunidades ( y ), cada una de las cuales 
tiene varios subtipos. Por tanto, cada integrina es 
un heterodímero formado por una combinación 
determinada de sus subunidades, las cuales 
atraviesan ambas la membrana y poseen un 
dominio extracelular relativamente grande y otro 
citoplásmico más pequeño que se liga a diversas 
proteínas intracelulares como vinculina, paxilina, 
tensina, talina y -actinina. 
 Las integrinas se fijan a la matriz 
extracelular mediante diferentes clases de uniones. 
Las más firmes y complejas anclan la integrina a 
la proteína fibrosa vitronectina o al colágeno 
(Fig. 8). Del lado intracelular, las integrinas 
reclutan un complejo formado por decenas de 
proteínas, muchas de ellas kinasas, que están 
vinculadas a filamentos de actina. Estas uniones 
se denominan placas de adhesión o adhesiones 
focales. Además existen integrinas que se ligan a 
otros componentes de la matriz extracelular. Las 
interacciones entre la matriz extracelular y las 
células endoteliales son importantes reguladoras 
de la división, la migración y el estado funcional 
de estas últimas. 
 
EL CITOESQUELETO Y LAS MOLÉCULAS DE 
ADHESIÓN FORMAN UNA ESTRUCTURA 
COMPLEJA 
Clásicamente se creía que la corteza celular era la 
responsable primaria del mantenimiento de la 
forma celular. Hoy existe abundante evidencia de 
que la forma celular está determinada por 
interacciones entre la corteza, el citoesqueleto y 
las adhesiones de las células entre sí y a la matriz 
extracelular. 
Los citados componentes forman 
estructuras de tensegridad. El concepto de 
tensegridad (que significa integridad tensional) se 
refiere a estructuras que estabilizan su forma por 
la combinación de elementos bajo tensión, como 
cables, y de elementos bajo compresión, como 
barras. La tensegridad comprende dos clases de 
estructuras, llamadas geodésicas y pretensadas. 
Las estructuras geodésicas conectan sus 
componentes en patrones triangulares o 
hexagonales a lo largo de vías mínimas y de este 
modo resisten geométricamente la deformación 
(Fig. 9 A). Las estructuras pretensadas constan 
de barras capaces de resistir la compresión y 
cuerdas o cables que se encuentran bajo tensión. 
La combinación de compresiones y tensiones 
estabiliza la estructura contra posibles 
deformaciones (Fig. 9 B). 
Las células endoteliales se comportan 
mecánicamentecomo un modelo de tensegridad, 
en el cual participan la corteza celular, el 
citoesqueleto y las adhesiones de las células entre 
sí y de cada célula a la matriz extracelular. 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
6 
El comportamiento de tensegridad del 
endotelio permite explicar la capacidad de las 
células endoteliales para detectar fuerzas 
mecánicas y responder activamente. Debido a la 
interconexión de las diversas partes del 
citoesqueleto, una deformación localizada 
puede generar efectos a cierta distancia 
dentro de la célula. Las fuerzas de 
distensión y de corte provocan 
distorsiones de la estructura 
citoesquelética que activan diversas 
cascadas intracelulares de señalización 
(Fig. 10). 
 
EL ENDOTELIO ES UN TRANSDUCTOR 
DE ESTÍMULOS MECÁNICOS 
Cuando las células endoteliales fijas a 
una matriz apropiada no están sometidas 
a una tasa de corte, adquieren un fenotipo 
redondeado, sin orientación preferencial. 
Por el contrario, la aplicación de una tasa 
de corte – especialmente si es similar a la 
producida por el flujo sanguíneo normal – 
hace que las células se aplanen y se 
orienten con su eje mayor paralelo a la 
dirección del flujo. 
 El esfuerzo de corte tiene una 
profunda influencia en determinar un 
fenotipo endotelial antiaterogénico. 
Desde hace tiempo se sabe que las placas 
ateromatosas surgen preferencialmente en 
las porciones de los vasos en las cuales el 
esfuerzo de corte es bajo, 
como bifurcaciones y 
curvaturas. 
 El glicocálix de las 
células endoteliales 
funciona como un sensor 
que es afectado por el 
esfuerzo de corte y 
transmite fuerzas que 
causan deformaciones en la 
estructura de tensegridad 
formada por el esqueleto de 
membrana, el citoesqueleto, 
las uniones intercelulares y 
los complejos de adhesión a 
la matriz extracelular. La 
tensegridad implica que 
incluso una deformación 
localizada afecta en mayor 
o menor medida a toda la 
célula, e incluso (por los 
complejos de adhesión) a 
células vecinas (Fig. 11). 
 El esfuerzo de corte 
inicia un vasto número de 
acontecimientos que incluyen apertura de canales 
iónicos, activación de diversas kinasas de la 
familia Src, del receptor 2 para VEGF (VEFGR2) 
y otras como Akt, aumento de la actividad de la 
sintasa de óxido nítrico (tratada luego) y 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
7 
modificación de factores de transcripción como 
NF-B. Una de las moléculas fosforiladas en 
residuos de tirosina es la PECAM-1. 
 Cuando la PECAM-1 está fosforilada, 
forma un complejo de señalización asociándose 
con VE-cadherina, que funciona como una 
molécula adaptadora, y con VEGFR2, un receptor 
que posee actividad de tirosina kinasa. Como el 
resultado se fosforilan otras proteínas efectoras, 
como la kinasa Akt, la kinasa de fosfatidilinositol 
(PI3K) y la sintasa de óxido nítrico. El esfuerzo de 
corte también aumenta la expresión de enzimas 
como la superóxido dismutasa, que tienen 
efectos contra el estrés oxidativo. 
 
REGULACIÓN ENDOTELIAL DEL TONO 
VASCULAR 
El endotelio regula continuamente el estado 
contráctil del músculo liso vascular y su estado 
trófico a largo plazo mediante diversos 
mediadores químicos y otros mecanismos. A 
continuación se tratan los de mayor importancia 
(Tabla 1). 
 
OXIDO NÍTRICO 
El óxido nítrico, cuya denominación química 
moderna es monóxido de nitrógeno (NO), fue 
considerado solamente un contaminante ambiental 
hasta la década de 1980. Por entonces se demostró 
que el NO es producido 
normalmente por el endotelio y 
posee efecto vasodilatador. 
Posteriormente se han informado 
numerosos efectos fisiológicos del 
NO de origen endógeno. Es 
sorprendente que una molécula tan 
simple pueda tener efectos tan 
variados y complejos. 
El NO es un gas incoloro, 
poco soluble en agua pero muy 
soluble en lípidos. Este compuesto es 
un radical libre, es decir, una 
especie química que posee un 
electrón no apareado en su orbital 
externo. Su condición de radical libre 
lo hace muy reactivo desde el punto 
de vista químico, y en consecuencia 
inestable, de modo que su vida media en 
los líquidos biológicos es de 
aproximadamente 5 s. Por la misma 
razón, las células no pueden almacenar 
NO, que es continuamente sintetizado y 
degradado. Se estima que, desde su sitio 
de síntesis, el NO puede recorrer una 
distancia de hasta 100 m (0.1 mm) antes 
de reaccionar químicamente. No obstante, 
por mecanismos que luego se explicarán 
ciertos efectos pueden ejercerse a distancias 
mucho mayores, mientras que en otros casos las 
acciones del NO están limitadas intracelularmente 
a distancias menores. 
 
Efectos directos e indirectos 
Los efectos directos son aquellos mediados por 
reacción del NO con moléculas biológicas, en 
particular la formación de complejos nitrosilo con 
el hierro de proteínas que poseen grupos hemo. 
Los efectos indirectos se deben a productos 
intermedios generados por la reacción del NO con 
otros compuestos reactivos, como oxígeno 
molecular (O2) o anión superóxido (O2
-
). 
El tipo de reacción predominante depende 
de la tasa de producción de NO y de la presencia 
de las moléculas que pueden reaccionar con él. En 
general, con bajas tasas de producción 
predominan los efectos directos, mientras que los 
indirectos se tornan importantes cuando la tasa de 
producción es elevada. Esta diferencia permite 
explicar que el NO posea algunos efectos 
paradójicos – como por ejemplo acción 
proinflamatoria o antiinflamatoria – según la tasa 
con la que es generado. 
El NO ejerce efectos importantes en el 
propio endotelio. En concentraciones normales, 
actúa como una molécula barrendera 
(scavenger) de especies reactivas del oxígeno y 
Tabla 1: Factores vasoactivos del endotelio 
Vasodilatadores Vasoconstrictores 
Óxido nítrico (NO) 
Prostaciclina 
Factor hiperpolarizante 
derivado del endotelio 
(EDHF) 
Adrenomedulina 
Endotelina-1 
Enzima convertidora de 
angiotensina (ACE) 
Factor activador de 
plaquetas (PAF) 
Especies reactivas del 
oxígeno 
 
 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
8 
productos de oxidación de lípidos capaces de 
causar daño oxidativo. El NO puede inhibir la 
apoptosis (la principal forma de muerte celular 
programada) por varios mecanismos: 1) Las 
enzimas iniciadoras y efectoras de la apoptosis, 
llamadas caspasas, son inhibidas por el NO al 
combinarse con sus grupos sulfhidrilo; 2) el NO 
reduce la síntesis de ceramida, con lo cual se 
inhibe el reclutamiento de un “receptor de la 
muerte” asociado al factor de necrosis tumoral; y 
3) el NO regula hacia arriba proteínas 
antiapoptósicas como HSP70 y Bcl-2. 
 El efecto vasodilatador del NO se debe 
principalmente a su capacidad de activar la 
enzima guanilato ciclasa soluble (citosólica) en 
el músculo liso. La guanilato ciclasa soluble es 
una enzima que forma cGMP a partir de GTP. El 
cGMP es un mensajero intracelular que relaja el 
músculo liso (ver MÚSCULO LISO VASCULAR). 
La guanilato ciclasa soluble es un 
heterodímero con subunidades y que posee un 
grupo hemo al cual se une el NO, con lo cual la 
actividad de la enzima aumenta hasta 200 veces. 
No obstante, la unión entre el NO y el hemo es 
fugaz (0.2 s). Si se considera que la vida media 
del NO es breve y que el cGMP producido es 
prontamente degradado por fosfodiesterasas, 
resulta obvio que se requiere producción 
continua de NO por parte del endotelio para un 
efecto persistente sobre el estado contráctil del 
músculo liso vascular. En el largo plazo, el NO 
inhibe la proliferación del músculo liso vascular. 
 El NO también activa la guanilato ciclasa 
soluble de las plaquetas, por lo cual ejerce un 
efecto antiagregante plaquetario y por tanto tiene 
acción antitrombótica. En las plaquetas el 
aumento del cGMP inhibe la polimerización de 
actina y cambios del citoesqueleto e integrinasnecesarias para la adhesión y activación de los 
trombocitos (ver HEMOSTASIA). 
 El NO modula la actividad de las 
ciclooxigenasas, enzimas limitantes de la síntesis 
de prostaglandinas. En el endotelio, el NO 
aumenta la producción de prostaciclina, que por sí 
misma tiene efectos vasodilatador y antiagregante 
plaquetario
2
. Por su parte, los productos derivados 
de la acción de la ciclooxigenasa puede activar la 
NOS, probablemente porque aumentan el ingreso 
de Ca
2+
 a las células (ver más abajo). 
 Además de inhibir la activación 
plaquetaria, el NO reduce la adherencia de los 
monocitos al endotelio. Dicha adherencia es un 
fenómeno inicial en la génesis de placas 
ateromatosas. El NO inhibe el factor de 
transcripción NF-B, lo cual reduce la 
transcripción de moléculas de adhesión como 
VCAM-1. 
 
Síntesis de óxido nítrico 
El NO puede producirse mediante reacciones no 
enzimáticas, pero en el organismo es generado 
principalmente por sintasas de óxido nítrico 
(NOS, Nitric Oxide Synthases) a partir del 
aminoácido L-arginina. Las NOS son enzimas que 
poseen dos dominios: Uno con actividad de 
reductasa y otro con actividad de oxidasa, que 
corresponden respectivamente a los extremos 
carboxi- y aminoterminal de la cadena peptídico. 
La forma activa de la NOS es homodimérica, con 
los monómeros asociados por su extremo 
aminoterminal. 
 
2
 En cambio, cuando la actividad de la 
cicloxigenasa 2 está aumentada, por ejemplo por 
estimulación con lipopolisacáridos bacterianos, el 
NO puede reducir la actividad de la enzima. 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
9 
La L-arginina es inicialmente 
transformada por la reductasa en un compuesto 
intermedio y a partir de éste la oxidasa produce 
cantidades equimolares de NO y L-citrulina (Fig. 
12). La reductasa emplea como cofactores flavina 
adenina dinucleótido (FAD), flavina 
mononucleótido (FMN) y nicotina adenina 
dinucleótido fosfato reducido (NADPH). Este 
último actúa como donante de electrones que se 
transfieren sucesivamente a la FAD y FMN. 
La oxidasa posee un hemo como grupo 
prostético indispensable para su actividad 
enzimática. El hemo recibe un electrón 
proveniente de FMN, que reduce su Fe
3+ 
a Fe
2+
. 
La oxidasa requiere oxígeno molecular (O2) y 
emplea como cofactor la tetrahidrobiopterina, 
que se encuentra en estrecha proximidad del 
grupo hemo (Fig. 13 A). Para poder transferir 
electrones entre la reductasa y la oxidasa, la NOS 
debe ligar calmodulina unida a Ca
2+
 en el 
segmento que une ambos dominios. No obstante, 
en el dímero activo los electrones se transfieren 
del dominio de reductasa de uno de los 
monómeros al de oxidasa del otro monómero 
(Fig. 13 B). 
Hasta la fecha se han clonado tres 
isoenzimas NOS, llamadas neuronal (nNOS ó 
NOS1), inducible (iNOS ó NOS2) y endotelial 
(eNOS ó NOS3); ver la Tabla 2). El reemplazo 
de letras (n, i, e) por números (1, 2, 3) para 
denominar las isozimas se debió a que las diversas 
isoformas no están limitadas a un tejido 
determinado. De hecho, las tres isoformas pueden 
expresarse en el aparato circulatorio. 
Las NOS1 y 3 se expresan en forma 
constitutiva, mientras que la NOS2 debe ser 
inducida, generalmente por mediadores de la 
inflamación o productos bacterianos como 
lipopolisacáridos. No obstante, en la placenta 
existe NOS2 expresada constitutivamente. Salvo 
esta excepción, puede aseverarse que la actividad 
de la NOS2 se regula principalmente a nivel de la 
transcripción, mientras que la actividad de NOS1 
y NOS3 se regula por transcripción y también – 
de manera prominente – por mecanismos 
posteriores a la traslación ribosomal. 
Debe tenerse en cuenta que, cuando es 
inducida, la capacidad de generación de NO de la 
NOS2 es mucho mayor que la de las otras 
isozimas. Esto origina altas concentraciones 
locales de NO, que causan predominantemente 
efectos indirectos por reacción con oxígeno 
molecular y especies reactivas del oxígeno, que 
generan compuestos muy reactivos como el 
peroxinitrito (ONOO
-
) y el trióxido de dinitrógeno 
(N2O3). 
 
Se conocen siete mecanismos postranslacionales 
de regulación de la NOS endotelial (NOS3): 
 
1. Incorporación de lípidos 
2. Regulación por Ca2+-calmodulina 
3. Interacciones directas con otras proteínas 
4. Fosforilaciones 
5. Glicosilación vinculada a oxígeno 
6. Disponibilidad de sustratos y cofactores 
7. Inhibición por producto 
 
1. Incorporación de lípidos. Luego de ser 
sintetizada, la NOS3 se combina con un 
residuo miristoílo en su extremo 
aminoterminal y con palmitoílo en dos 
residuos de cisterna. Estas modificaciones 
dirigen la enzima hacia la membrana y 
específicamente a las caveolas. 
2. Regulación por Ca2+-calmodulina. El 
complejo Ca
2+
-calmodulina activa todas las 
NOS. La activación de NOS1 y NOS3 
requiere concentraciones intracelulares de 
Ca
2+
 mayores que las existentes en el citosol 
en condiciones basales. Por tanto, diversos 
agonistas que aumentan la concentración 
intracelular de Ca
2+
, como la bradikinina, 
activan estas NOS. Por su parte la NOS2 
también requiere Ca
2+
-calmodulina, pero le 
basta la concentración basal de Ca
2+
 
citosólico y por tanto su actividad no 
requiere aumento del Ca
2+
 intracelular. Por 
Tabla 2: Sintasas de óxido nítrico (NOS) 
 
Nombre 
convencional 
Nombre 
común 
Locus 
génico 
Masa 
(kDa) 
Observaciones 
NOS1 nNOS 12q24.2-
3 
150 Constitutiva 
NOS2 iNOS 17q11.2 130 Inducible en la mayoría de los tejidos 
Constitutiva en la placenta 
NOS3 eNOS 7q35-36 133 Constitutiva en el endotelio, el miocardio y el 
trofoblasto 
 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
10 
esta razón a veces se dice (inexactamente) 
que la NOS2 es “independiente” de Ca
2+
-
calmodulina. De todos modos, para que la 
NOS sea activada por Ca
2+
-calmodulina la 
enzima debe estar previamente fosforilada 
en la serina 1177 (ver más abajo). 
3. Interacciones directas con otras proteínas 
(Tabla 3). Al menos cinco proteínas activan 
la NOS. Junto con la calmodulina, la 
proteína de golpe de calor HSP90 es un 
regulador importante. Otras cinco proteínas 
inhiben la NOS3; la más importante en el 
endotelio es probablemente la caveolina 1. 
Las proteínas NOSIP y NOSTRIN 
contribuyen a direccional la NOS hacia el 
aparato de Golgi para su reciclado. 
4. Fosforilaciones. La fosforilación en el 
residuo 1177 de serina activa la NOS3; un 
efecto similar tiene la fosforilación en los 
residuos Ser617 y Ser 635. La fosforilación 
en Ser1177 puede ser efectuada por las 
kinasas PKA, PKB (Akt) y PKG. Diversos 
agonistas, como bradikinina, insulina, 
estrógenos y factor de crecimiento endotelial 
vascular (VEGF) activan estas kinasas. Por 
el contrario, la fosforilación en la treonina 
495, mediada por PKC, inhibe la actividad 
de NOS3 porque interfiere con la unión de 
Ca
2+
-calmodulina a la enzima. La NOS3 se 
encuentra constitutivamente fosforilada en 
Thr495. La defosforilación de Thr495 
aumenta varias veces la actividad de la 
NOS3 en presencia de Ca
2+
. 
5. Glicosilación. La glucosa puede acelerar la 
degradación del mARN que codifica la 
NOS3. Además, la glicosilación 
postraslacional cerca del sitio de 
fosforilación en Ser1177 inhibe la NOS3. 
Estos fenómenos cobran importancia en la 
hiperglucemia, como ocurre en la diabetes. 
6. Disponibilidad de sustratos y cofactores. 
En condiciones normales, el aporte de L-
arginina al endotelio no es un factor 
limitante para la síntesis de NO. Sin 
embargo, puede tornarse limitante en 
condiciones de disfunción endotelial. Varias 
enzimas compiten por la L-arginina, entre 
ellas la arginina decarboxilasa y la arginina-
glicina aminotransferasa (que participa en la 
síntesis de creatina). La disponibilidad de 
tetrahidrobiopterina está reducida en la 
aterosclerosis, la inflamacióny otras 
condiciones patológicas. En ausencia de 
tetrahidrobiopterina, la NOS produce 
especies reactivas del oxígeno como el anión 
superóxido (O2
.-
) y peróxido de hidrógeno 
(H2O2). 
7. Inhibición por producto. El propio NO 
puede nitrosilar a la NOS, lo cual reduce la 
actividad de la enzima. 
 
En la regulación momento a momento de la 
actividad de la NOS3, los factores más 
importantes son la fosforilación en la Ser 1177 y 
el aumento de la concentración intracelular de 
Ca
2+
. Diversos mediadores químicos circulantes, 
como bradikinina, acetilcolina, insulina y VEGF, 
al igual que el fosfolípido esfingosina-1-fosfato 
(liberada por plaquetas activadas) estimulan la 
actividad de la NOS3 por activación de kinasas o 
aumento del Ca
2+
 intracelular (Fig. 14). No 
obstante, el principal activador fisiológico es el 
esfuerzo de corte a la que está sometido el 
endotelio. 
 
Activación de la NOS3 por el esfuerzo de corte 
El esfuerzo de corte y – en las arterias – la 
Tabla 3: Algunas proteínas que 
interactúan con la sintasa de óxido 
nítrico endotelial. 
Inhibidoras Activadoras 
Caveolinas 
NOSIP 
NOSTRIN 
PINOS-1 
Calmodulina 
HSP90 
CAT-1 
Dinamina 2 
Porina 
 
 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
11 
distensión cíclica constituyen importantes 
estímulos para la síntesis de NO. Un aumento del 
esfuerzo de corte es capaz de incrementar la 
síntesis de NO en forma rápida por mayor 
actividad de la NOS3. Por otra parte, los aumentos 
crónicos del esfuerzo de corte incrementan la 
transcripción del ARN del gen de NOS3 y la 
estabilidad de dicho ARN. 
 Aunque la información es actualmente 
incompleta, se sabe que con tasa de corte nula o 
baja, la NOS3 se encuentra relativamente inactiva 
debido a su asociación con caveolina-1 y la 
fosforilación en Thr495. Cuando aumenta el 
esfuerzo de corte, se produce la disociación de 
caveolina-1 y NOS3. El ingreso de Ca
2+
 por 
canales sensibles al esfuerzo de corte activa la 
calmodulina. El complejo Ca
2+
-calmodulina 
activa la calmodulina kinasa II, que fosforila el 
residuo Ser1177 de la NOS3. Al mismo tiempo, 
una proteína fosfatasa (PP2) dependiente de Ca
2+
-
calmodulina defosforila la Thr495. El esfuerzo de 
corte también lleva a una rápida asociaición de 
NOS3 con la proteína HSP90. El complejo recluta 
una kinasa, Akt, que también puede fosforilar 
Ser1177. Como resultado de estos cambios, se 
incrementa la actividad de NOS3 y, en presencia 
de L-arginina, la síntesis de NO (Fig. 15). 
Si se reduce el esfuerzo de corte, el 
complejo NOS3-HSP90-Ca
2+
-calmodulina es 
secuestrado hacia el trans-Golgi por intermedio de 
las proteínas NOSTRIN y NOSIP, desde donde la 
NOS3 puede ser reciclada hacia las caveolas. 
 
PROSTACICLINA 
Los eicosanoides son un conjunto de sustancias 
biológicamente activas, derivadas de ácidos 
grasos de 20 carbonos con dobles enlaces, de los 
cuales en el ser humano el principal es el ácido 
araquidónico (ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoico). 
El ácido araquidónico puede provenir de la 
dieta o ser sintetizado a partir de ácido 
linoleico (9,12 octadecadienoico). La 
concentración celular de ácido araquidónico 
libre es muy baja, ya que en su mayor parte 
se halla unido por un enlace éster a los 
fosfolípidos de las membranas. 
 El ácido araquidónico es liberado al 
citosol por rotura del enlace éster mediante 
la fosfolipasa A2 . Existen cerca de 20 
isozimas de fosfolipasa A2, de las cuales la 
más importante como vía de señalización es 
la llamada citosólica (soluble). 
 Existen básicamente dos vías 
sintéticas de derivados del ácido 
araquidónico, cuyos pasos limitantes son las 
enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa. La 
ciclooxigenasa (COX), cuyo nombre preciso 
es prostaglandina endoperóxido sintasa, posee 
en realidad dos actividades diferentes, a saber, de 
cicloxigenasa y de endoperoxidasa. En virtud de 
su actividad de ciclooxigenasa, inserta un oxígeno 
y establece un enlace que torna al ácido 
araquidónico en prostaglandina G2, y como 
peroxidasa luego actúa sobre ésta para 
transformarla en prostaglandina H2. Otras 
enzimas específicas transforman entonces la 
prostaglandina H2 en otras prostaglandinas, 
prostaciclina o tromboxano A2. 
En el endotelio predomina la actividad de 
la sintasa de prostaciclina (Fig. 16). La 
prostaciclina o prostaglandina I2 es generada por 
la acción de la fosfolipasa A2 sobre los lípidos de 
la membrana. 
La COX es el paso limitante para la 
síntesis de prostaglandina. Existen dos COX, 
cuyos genes se localizan en el cromosoma 9 
(COX-1) y en el cromosoma 1 (COX-2). Ambas 
enzimas actúan sobre el mismo sustrato y generan 
el mismo producto (prostaglandina H2). La COX-
1 es una enzima constitutivamente presente en 
numerosos tejidos, aunque su expresión puede 
también ser estimulada. A la inversa, la COX-2 
generalmente se expresa por estimulación, y es la 
principal COX que participa en procesos 
inflamatorios. No obstante, en el endotelio 
humano la COX-2 se expresa constitutivamente 
y es la responsable de la síntesis de prostaciclina. 
La prostaciclina tiene propiedades 
antiagregantes plaquetarias y vasodilatadoras, 
de modo que constituye el antagonista fisiológico 
del tromboxano A2 producido por las plaquetas, 
que tiene efectos proagregantes y 
vasoconstrictores (ver HEMOSTASIA). Debido a 
que la prostaciclina es el oponente biológico del 
tromboxano A2, el balance entre ambos 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
12 
mediadores tiene un papel importante en 
preservar la circulación normal. 
La prostaciclina actúa 
sinérgicamente con el NO en sus efectos 
vasodilatadores y antiagregantes. Ambos 
agentes tienen diferentes mecanismos de 
acción. Como se vio antes, el NO activa la 
guanilato ciclasa soluble de plaquetas y 
células musculares lisas, aumentando la 
síntesis de cGMP. En cambio la 
prostaciclina actúa sobre receptores de 
membrana ligados a proteína Gs y por 
tanto activa la adenilato ciclasa, con lo 
cual aumenta la síntesis de cAMP. El 
cAMP y el cGMP tienen efectos similares 
y sinérgicos inhibidores de la agregación y 
relajantes del músculo liso vascular. 
De todos modos, la importancia de 
la vasodilatación generada por NO y 
prtostaciclina varía según el sector 
vascular. El NO tiene mayor efecto sobre 
vasos arteriales grandes y medianos, 
mientras que la prostaciclina (y el EDHF 
que se trata a continuación) tienen mayor 
efecto sobre arteriolas y vénulas. 
 
FACTOR HIPERPOLARIZANTE 
DERIVADO DEL ENDOTELIO (EDHF) 
El efecto vasodilatador del esfuerzo de 
corte y de agentes como la bradikinina y la 
acetilcolina se reduce pero no desaparece cuando 
se bloquea la síntesis de NO y prostaciclina. Esto 
significa que deben de existir mecanismos 
adicionales por los cuales puede producirse 
relajación del músculo liso. La relajación no 
mediada por NO o prostaciclina se acompaña de 
hiperpolarización del músculo liso. Por ello, se 
postuló la existencia de una sustancia llamada 
tentativamente factor hiperpolarizante derivado 
del endotelio o EDHF por la sigla en inglés. La 
apertura de canales de K
+
 activados por Ca
2+
 (KCa) 
parece ser la principal responsable de la 
hiperpolarización que causa la relajación del 
músculo liso. 
No obstante, la naturaleza del EDHF es 
todavía motivo de discusión. En realidad hay 
varias sustancias y mecanismos posiblemente 
responsables, por lo cual debería hablarse de 
factores hiperpolarizantes derivados del endotelio. 
Además, la naturaleza de estos factores puede 
variar de un lecho vascular a otro, y es probable 
que no exista un EDHF “universal”. 
La actividad de EDHF puede deberse a 
uno o más de los siguientes factores, que no se 
excluyen mutuamente (Fig. 17). Esta lista no es 
exhaustiva. 
1. Hiperpolarización propagada desde las 
células endoteliales. La estimulación del 
endoteliocon el esfuerzo de corte y diversos 
agonistas causa ingreso de Ca
2+
 (o liberación 
de depósitos intracelulares) que causa la 
activación de canales endoteliales KCa. Como 
existen uniones comunicantes entre las células 
endoteliales y el músculo liso, el cambio de 
potencial del endotelio puede transmitirse 
directamente al músculo liso. 
2. Metabolitos del ácido araquidónico. Los 
ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) son 
productos generados a partir de ácido 
araquidónico por una epooxigenasa de tipo 
citocromo P450. Los EET tienen efecto 
vasodilatador que se acompaña de activación 
de canales KCa. Se desconoce si los EET 
actúan intracelularmente (tal vez modulando 
las uniones comunicantes) o deben ser 
segregados para actuar sobre receptores de las 
propias células endoteliales como un efecto 
autocrino o del músculo liso como un efecto 
paracrino. La anandamida o N-
araquidoniletanolamida es un 
endocanabinoide
3
 que también deriva del 
 
3
 Un endocanabinoide es una sustancia endógena que 
tiene efecto similar al 9-tetrahidrocanabinol, el 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
13 
ácido araquidónico y posee actividad de 
EDHF en algunos lechos vasculares. 
3. Péptido natriurético C. El endotelio sintetiza 
un péptido natriurético de 22 aminoácidos, 
diferente de los hallados en el corazón 
(llamado A por atrial, auricular) y el cerebro 
(llamado B por brain, cerebro). El péptido 
natriurético C actúa sobre un receptor de 
membrana (NPR-B) que estimula la enzima 
guanilato ciclasa unida a la membrana, y 
causa relajación por aumento del cGMP. El 
músculo liso tiene además un subtipo de 
receptor llamado NPR-C, mediante el cual el 
péptido estimula la salida de K
+
 por canales 
activados por proteína G e inhibe 
incorporación de K
+ 
desde el medio 
extracelular por la Na, K-ATPasa. Ambos 
efectos causan hiperpolarización y relajación. 
El péptido natriurético C tiene acción 
 
componente activo de la marihuana. Un ejemplo es la 
anandamida. En el sistema nervioso central, los 
endocanabinoides inhiben la adenilato ciclasa y 
canales de Ca
2+
 tipo L, y causan analgesia e 
hipotermia. 
antiatrombótica y antiaterogénica, pues inhibe 
la activación de plaquetas y la adhesión de 
leucocitos al endotelio. Además, al igual que 
el NO, inhibe la proliferación del músculo liso 
vascular. 
 
ADRENOMEDULINA 
La adrenomedulina es un péptido de 52 
aminoácidos que se aisló primeramente de un 
tumor (feocromocitoma). Su gen se localiza en el 
brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1-3). 
Posteriormente se demostró que es producido y 
segregado por las células endoteliales. 
La adrenomedulina tiene efecto 
vasodilatador directo e indirecto. El efecto directo 
sobre el músculo liso es mediado por elevación 
del cAMP. El efecto indirecto es mediado por el 
endotelio, donde la adrenomedulina también 
eleva el cAMP pero además moviliza depósitos 
intracelulares de Ca
2+
, estimula la producción de 
NO y reduce el estrés oxidativo. La 
adrenomedulina inhibe la apoptosis de células 
endoteliales y puede estimular su proliferación y 
migración. En el músculo liso inhibe la migración 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
14 
y puede estimular o inhibir la proliferación. La 
adrenomedulina inhibe la proliferación de 
fibroblastos perivasculares (pericitos). 
La síntesis y liberación de 
adrenomedulina es estimulada por factores 
considerados aterogénicos, como un bajo esfuerzo 
de corte, estrés oxidativo, hipoxia, angiotensina II, 
endotelina-1, aldosterona, interleukina 1 y factor 
de necrosis tumoral . Aunque las acciones de 
este péptido son complejas, la evidencia sugiere 
que la secreción de adrenomedulina puede tener 
un papel protector contra la remodelación vascular 
anormal y la aterogénesis. Su secreción por 
factores pro-aterogénicos tendría entonces un 
papel compensador o contrarregulador. 
 
ENDOTELINA-1 
La endotelina-1 es un péptido de 21 aminoácidos 
identificado como el más potente 
vasoconstrictor conocido. Luego se identificaron 
otras dos endotelinas, pero aquí se describirá sólo 
la endotelina-1 por ser la predominante en el 
endotelio. Su potencia es al menos 10 veces 
mayor que la de la angiotensina II. 
La endotelina-1 es sintetizada como un 
precursor de aproximadamente 200 aminoácidos 
que origina por acción enzimática un péptido 
llamado endotelina-1 grande. Este último es 
transformado en endotelina-1 por varias enzimas 
de conversión intra y extracelulares. 
 Debido a su potente efecto vasoconstrictor 
la endotelina-1 fue al principio considerada como 
un factor adverso en la regulación cardiovascular. 
Por cierto, existe evidencia de la participación de 
la endotelina en algunas formas de hipertensión 
arterial y otras enfermedades. 
 No obstante, estimar la endotelina-1 como 
la “mala” de la circulación es una simplificación 
errónea. La evidencia actual indica que la 
endotelina-1 tiene un papel importante en la 
regulación cardiovascular normal, que excede 
su propiedad vasoconstrictora. 
 La endotelina no es almacenada, sino que 
se segrega a medida que se sintetiza. Por tanto, su 
secreción es regulada mediante la transcripción. 
Un bajo esfuerzo de corte, la hipoxia, la 
angiotensina II, la trombina y diversos factores de 
crecimiento estimulan la transcripción génica, en 
tanto que ésta es inhibida por un alto esfuerzo de 
corte, el NO, la prostaciclina, los péptidos 
natriuréticos y la heparina. 
 La endotelina-1 puede ligarse a dos tipos 
de receptores de membrana, llamados ETA y ETB. 
Los receptores ETB tienen dos subtipos, ETB1 y 
ETB2. Los receptores ETA, presentes en el músculo 
liso y el músculo cardíaco, están acoplados a 
proteína Gq y median la activación de la 
fosfolipasa C con generación de inositol trifosfato 
y diacilglicerol. Por medio de los receptores ETA 
la endotelina-1 causa liberación de Ca
2+
 de 
depósitos intracelulares e ingreso de Ca
2+
 por 
canales de membrana. Además de producir 
contracción del músculo liso, la endotelina tiene 
efectos tróficos que promueven el crecimiento y la 
remodelación vascular. Las acciones cardíacas de 
la endotelina-1 son complejas, pero en general los 
receptores ETA estimulan el inotropismo cardíaco 
(contractilidad). 
 Los receptores ETB1 endoteliales produce 
efectos básicamente opuestos a los descritos, al 
menos sobre el músculo liso. La activación de los 
receptores endoteliales ETB1, que también están 
acoplados a fosfolipasa C, promueven la secreción 
de NO, prostaciclina y adrenomedulina, lo que 
causa relajación del músculo liso y vasodilatación, 
y tiene un efecto antiproliferativo. Junto con el 
NO, la endotelina-1 parece ser un regulador 
tónico de la hemodinámica renal. 
 Los receptores ETB2 presentes en el 
músculo liso y el endotelio participan en la 
eliminación de la endotelina-1 de la circulación, 
principalmente por internalización seguida de 
digestión en los lechos pulmonar y renal. Además 
existen peptidasas en el borde en cepillo del 
túbulo contorneado proximal que hidrolizan la 
endotelina filtrada. 
 En resumen, la endotelina-1 posee 
acciones complejas que la tornan un regulador 
importante de la función circulatoria, papel en el 
cual su efecto vasoconstrictor es solamente una 
parte. 
 
ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA 
La angiotensina I es una prohormona producida 
en la circulación por acción enzimática de la 
renina sobre un precursor sintetizado en el hígado, 
el angiotensinógeno. 
La angiotensina I es biológicamente 
inactiva, pero es transformada en angiotensina II 
por una enzima presente en la superficie de las 
células endoteliales, llamada enzima convertidora 
de angiotensina o ACE (Angiotensin Converting 
Enzyme). La ACE se conoce tambiéncomo 
dipeptidil-carboxipeptidasa I y kininasa II. La 
principal forma de la enzima se encuentra en el 
endotelio, especialmente en los vasos 
pulmonares. Existe una forma soluble de la ACE 
en el plasma, que deriva de la enzima ligada a la 
membrana endotelial. 
La ACE tiene un papel claramente 
establecido en la activación de la angiotensina I 
circulante, y los inhibidores de esta enzima (por 
ejemplo, enalapril) son eficaces fármacos 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
15 
hipotensores. Además, la ACE degrada 
bradikinina, que es un péptido vasodilatador. 
Además se ha postulado que el bloqueo 
farmacológico de la ACE podría iniciar cascadas 
intracelulares que aumentan la expresión de la 
propia enzima y de la COX-2, que como antes se 
dijo es la enzima limitante de la síntesis de 
prostaciclina en el endotelio. 
 
OTROS FACTORES VASOACTIVOS 
La lista de otros productos endoteliales capaces de 
modificar el estado contráctil del músculo liso 
vascular es larga, y sólo se mencionarán a 
continuación ejemplos selectos. 
 
Factor activador de las plaquetas 
El factor activador de las plaquetas (PAF) es un 
fosfolípido vasoconstrictor que no se segrega 
basalmente. Su síntesis es estimulada por el 
esfuerzo de corte, la hipoxia y la isquemia. 
Además de contraer el músculo liso, el PAF se 
inserta en la membrana de superficie endotelial y 
promueve la activación plaquetaria y la adhesión 
leucocitaria. 
 
Especies reactivas del oxígeno 
Las especies reactivas del oxígeno (ERO), muchas 
de las cuales son radicales libres, pueden ser 
liberados por las células endoteliales en 
condiciones normales, pero su producción 
aumenta en condiciones anormales. La más 
importante ERO es probablemente el anión 
superóxido (O2
-
), que además de sus efectos 
directos vasoconstrictores y proinflamatorios, 
inactiva al NO formando peroxinitrito. El 
peróxido de hidrógeno o agua oxigenada (H2O2) 
es más estable que el anión superóxido y por tanto 
sus efectos constrictores son más duraderos. El 
peróxido de hidrógeno ejerce su efecto contráctil 
por varias vías: ingreso de Ca
2+
 desde el 
intersticio, liberación intracelular de Ca
2+
, 
inhibición de la fosfatasa de cadenas livianas de 
miosina y fosforilación de la proteína reguladora 
caldesmona (ver MÚSCULO LISO VASCULAR). 
 
EFECTOS TRÓFICOS DEL ENDOTELIO 
Las células endoteliales sintetizan la matriz de la 
membrana basal, que está formada por colágeno 
de distintos tipos, laminina, fibronectina, y 
proteoglicanos. Además mantienen la integridad 
de dicha membrana mediante un recambio gracias 
a diversas metaloproteasas y otras enzimas 
proteolíticas. 
El endotelio produce una serie de factores 
tróficos que estimulan la proliferación del 
músculo liso y en algunos casos de fibroblastos. 
Entre ellos están el factor de crecimiento vascular 
endotelial (VEGF), derivado de plaquetas 
(PDGF), derivado del endotelio (EDGF), 
fibroblástico (FGF), y factores estimulantes de 
colonias (GM-CSF y G- CSF). Además, la ACE 
endotelial produce angiotensina II, que también 
tiene efecto trófico sobre el músculo liso. Por otra 
parte, el NO, el factor transformante del 
crecimiento (TGF ) y los heparansulfatos son 
inhibidores de la proliferación del músculo liso. 
Tabla 4: Influencia del endotelio en la hemostasia 
Función Antitrombótica Protrombótica 
Sitios de unión 
a proteínas 
de la 
coagulación 
Glicosaminoglicanos 
AT III 
TFPI 
Trombomodulina (con proteína C 
inhibe F. Va y VIIIa) 
Sitios de unión a fibrina, 
factores IX, IXa, X, Xa, 
Xii, kalicreína 
Factor tisular (III) 
Receptor de trombina 
Receptor p/proteína C 
Productos 
presentes en 
las 
plaquetas 
Prostaciclina, NO 
ADPasa 
 
Factor von Willebrand 
PAF 
Fibrinógeno 
Factores V y XI 
Factores 
fibrinolíticos 
Producción de tPA 
Expresión de uPA 
uPAR 
Sitios de unión al plasminógeno 
Anexina II 
PAI-1, PAI-2, PAI-3 (inhibidor de 
proteína C) 
Activación de TAFI 
Factores 
vasomotores 
Prostaciclina, NO Tromboxano A2 
Endotelina 1 
 
 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
16 
 
PAPEL EN LA 
HEMOSTASIA 
El endotelio posee 
receptores y produce 
factores que pueden tanto 
promover como 
antagonizar la hemostasia 
y la fibrinólisis (Tabla 4). 
El endotelio normal 
intacto tiene una acción 
antitrombótica, ya que 
inhibe la agregación 
plaquetaria y produce 
inhibidores de la 
coagulación. Por el 
contrario, en presencia de 
lesión endotelial o 
inflamación, el endotelio 
expresa moléculas de 
adhesión y segrega 
factores proagregantes y procoagulantes. 
 
METABOLISMO LIPÍDICO 
El endotelio favorece el recambio de lipoproteínas 
y su depuración en la circulación. Las células 
endoteliales poseen receptores para lipoproteínas 
de baja densidad (LDL) y la enzima lipoproteína 
lipasa que extrae triacilglicéridos de las 
lipoproteínas circulantes. 
 Por otra parte, las lipoproteínas de alta 
densidad (HDL) tienen varios efectos protectores 
sobre el endotelio y la función vascular. Las HDL 
extraen colesterol desde los tejidos y lo 
transportan al hígado y órganos esteroidogénicos, 
fenómeno denominado transporte reverso de 
colesterol. Esto puede tener de por sí efecto 
antiaterogénico. 
Adicionalmente, las HDL facilitan la 
síntesis endotelial de NO por varios efectos sobre 
la NOS-3. La extracción de colesterol de las 
cavéolas facilita la activación de la NOS-3. 
Además, la unión de las HDL a un receptor 
específico llamado SR-B1 activa una cascada de 
kinasas como Src, PI3K, Akt y MAPK que 
contribuyen a activar la NOS-3 y a aumentar la 
transcripción de su gen. 
Las HDL promueven la proliferación 
endotelial e inhiben la apoptosis. Tienen también 
efectos antitrombóticos, mediados en parte por el 
aumento de la síntesis de NO, pero también por 
inhibición de la agregación y activación 
plaquetaria, y en el endotelio, de síntesis de 
moléculas de adhesión, y de factor tisular 
(tromboplastina). Las HDL también favorecen la 
degradación de la trombina por activación del 
sistema de trombomodulina y proteína C. En la 
Fig. 18 se resumen los efectos de las HDL, que a 
la vez promueven directamente la vasodilatación 
(izquierda) e inhiben la adhesión de leucocitos y 
plaquetas (derecha). 
 
PAPEL EN LA INFLAMACIÓN E INMUNIDAD 
El endotelio normal limita la adhesión de 
leucocitos y plaquetas, principalmente debido al 
NO, que también reduce la permeabilidad 
endotelial y la extravasación de leucocitos. Por 
otra parte, las células endoteliales presentan en su 
superficie moléculas presentadoras de antígenos 
del complejo de histocompatibilidad MHC II, 
moléculas de adhesión (ICAM, VCAM, 
selectinas), y pueden producir citokinas como 
interleukinas 1, 6 y 8 y leucotrienos (LTB4, LTC4, 
LTD4 y LTE4), entre otras. 
 Frente a estímulos que inducen 
inflamación, el endotelio expresa moléculas de 
adhesión y aumenta su permeabilidad. Esto 
favorece el reclutamiento de leucocitos y su 
posterior migración hacia el intersticio. 
 
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL 
De lo anterior se desprende que el endotelio tiene 
la capacidad tanto de preservar la función normal 
como de alterarla. Se denomina disfunción 
endotelial a un grupo de condiciones en las cuales, 
en ausencia de estímulos apropiados, el 
endotelio se comporta como predominantemente 
vasoconstrictor, hipertrofiante de la íntima y el 
músculo liso, protrombótico y proinflamatorio. 
La disfunción endotelial o “activación” 
anormal del endotelio se ha demostrado en 
Función endotelial 
Dr. Fernando D. Saraví 
17 
enfermedades diversas, tanto cardiovasculares 
como aterosclerosis, hipertensión arterial, y 
enfermedad coronaria, como metabólicas 
(obesidad, diabetes) y autoinmunes (vasculitis y 
otras enfermedades reumáticas). Se cree que la 
disfunción endotelial es una vía final común en la 
fisiopatología de dichos trastornos. 
 
SUMARIOEl endotelio vascular es el epitelio aplanado que 
recubre los vasos sanguíneos y linfáticos y el 
endocardio. Consta de 10
13
 células cuya masa 
conjunta es de 1 kg. Además de constituir una 
barrera al paso de sustancias, el endotelio cumple 
importantes funciones regulatorias de la 
circulación. 
Las células endoteliales tienen un espesor de 
0.2 a 0.5 m y presentan en su superficie 
invaginaciones (caveolas) y un glicocálix bien 
desarrollado. Las células endoteliales forman 
entre sí uniones estrechas dependientes de Ca
2+
 
mediante VE-cadherinas y uniones adherentes 
independientes de Ca
2+
. 
Entre las células endoteliales hay también 
uniones comunicantes formadas por conexones, 
que forman vías de transferencia de moléculas 
menores de 1 kDa y presentan baja resistencia 
eléctrica. Además las células endoteliales tienen 
uniones comunicantes con las células musculares 
lisas subyacentes. 
Las células endoteliales poseen un esqueleto 
de membrana formado principalmente por 
espectrina y ankirina, que está vinculado al 
glicocálix y al citoesqueleto. Este último está 
formado por microtúbulos, filamentos intermedios 
y filamentos de F-actina (microfilamentos). 
A su vez el citoesqueleto está anclado por un 
lado a las uniones intercelulares y por otro a 
complejos de adhesión formados por integrinas 
que se ligan a componentes de la membrana 
basal, como vitronectina y colágeno. 
Gracias a las estructuras antes citadas, el 
endotelio funciona como un transductor de las 
fuerzas mecánicas que lo deforman, en particular 
el esfuerzo de corte y (en las arterias) la 
distensión cíclica con la onda de pulso. El 
esqueleto de membrana y el citoesqueleto, con sus 
conexiones, forman una estructura denominada 
de tensegridad, que asegura la distribución de las 
fuerzas mecánicas aplicadas. 
El esfuerzo de corte elevado favorece la 
activación de kinasas, canales iónicos y genes que 
promueven la relajación del músculo liso vascular 
y permiten el mantenimiento de un fenotipo 
antitrombótico y antiaterogénico. 
El endotelio produce varias sustancias 
vasodilatadoras y vasoconstrictoras, de cuyo 
balance depende el flujo normal. El principal 
vasodilatador producido por el endotelio es el 
óxido nítrico (NO) que es sintetizado por una 
sintasa unida a las caveolas. Esta enzima se 
expresa constitutivamente (aunque su expresión 
puede aumentar con varios estímulos) y su 
actividad es regulada por el esfuerzo de corte y 
agentes humorales como bradikinina y VEFG. 
En concentraciones bajas, el NO tiene efecto 
vasodilatador y antiagregante plaquetario. 
Además inhibe la proliferación del músculo liso y 
aumenta la deformabilidad de los eritrocitos. El 
NO es la activación de la guanilato ciclasa 
soluble de las plaquetas y el músculo liso, con 
aumento de la síntesis de cGMP. 
La prostaciclina es un derivado del ácido 
araquidónico, cuya síntesis es posibilitada por la 
ciclooxigenasa 2. La prostaciclina tiene sobre los 
vasos y plaquetas efectos similares a los del NO, 
con el cual actúa sinérgicamente, y opouestos a 
los de otro derivado del ácido araquidónico, el 
tromboxano A2 producido por las plaquetas 
activadas. La prostaciclina actúa sobre 
receptores de membrana que activan la adenilato 
ciclasa y aumentan la síntesis de cAMP. 
Otros vasodilatadores endoteliales son el 
péptido adrenomedulina y uno o más factores 
hiperpolarizantes derivados del endotelio, cuya 
naturaleza exacta se discute. 
La endotelina-1 es un péptido con acción 
vasoconstrictora directa, pero que indirectamente 
produce vasodilatación porque estimula la 
producción de NO. El endotelio expresa en su 
superficie la enzima de conversión de 
angiotensina, que activa la angiotensina I a 
angiotensina II, vasoconstrictora y estimulante de 
la secreción de aldosterona. Otros 
vasoconstrictores que se originan en el endotelio 
en condiciones anormales son el factor activador 
de las plaquetas y especies reactivas del oxígeno 
(radicales libres). 
El endotelio cumple un papel importante en 
controlar la proliferación del músculo liso y la 
síntesis de matriz extracelular. Asimismo 
participa en el metabolismo lipídico como 
regulador de la transferencia de lípidos a través 
de la pared vascular. 
El endotelio participa también activamente en 
la hemostasia y la inflamación, con una acción 
predominantemente inhibitoria en condiciones 
normales, que se torna protrombótica y 
proinflamatoria cuando existe lesión endotelial.