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CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas HEMATOLOGIA II Policitemia Definición: - Incremento de la hemoglobina por encima del normal. Puede ser real o aparente debido a un menor volumen plasmático. - Eritrocitosis se utiliza como sinónimo, aunque algunos autores refieren que implica un aumento de la masa eritrocítica, mientras que la policitemia se refiere a cualquier aumento en el número de eritrocitos. MASA ERITROCITARIA NORMAL: - Hombre: < 36 ml /kg. - Mujer: < 32 ml /kg. Valores considerados como demasiado altos se sitúan en el orden de: HOMBRE MUJER HEMOGLOBINA 17 G /100 ML 15 G / 100 ML HEMATOCRITO > 50 % > 45 % Hematocrito > 60 % en el varón y > 55 % en la mujer se acompañan casi invariablemente de un aumento de la masa de eritrocitos. Antecedentes útiles: Tabaquismo. Residencia en grandes altitudes. Antecedentes de cardiopatía congénita, enfermedad ulcerosa péptica, apnea del sueño, neumopatía crónica o nefropatía. Manifestaciones Clínicas: Cefaleas. Vértigo. Acufenos. Alteraciones visuales. HTA. En caso de hipoxemia: posible cianosis post ejercicios de intensidad mínima, cefalea, disminución de la agudeza mental, fatiga. Policitemia Verdadera: Posible prurito al contacto con agua y síntomas relacionados con hepato esplenomegalia. Complicación Principal: Trombosis tanto venosa como arterial. Las manifestaciones clínicas varían desde isquemia en los dedos hasta SME de Bud Chari con trombosis de Vena Hepática. Particularmente Frecuentes: Trombosis Abdominales Consideraciones Generales: - Solo hay tres situaciones que generan eritrocitos microcitica: Rasgo Talásemico B, Eritrocitosis Hipóxica y P.Vera. - Talasemia B: RDW Normal. - Eritrocitosis Hipóxica y P.Vera: RDW amplio a consecuencia de la deficiencia de hierro. Características específicas: Esplenomegalia: Sugiere diagnóstico de Policitemia Vera. Cianosis o Cortocircuito derecha – izquierda: Cardiopatía congénita (adulto: Tetralogía de Fallot o Síndrome de Eisenmenger). Cor Pulmonale puede ser consecuencia de la hiperviscosidad e hipoxemia que llevan a hipertensión pulmonar. Masa Eritocitaria Normal MASA ERITOCITARIA AUMENTADA EPO DISMINUIDA: EPO AUMENTADA Síndrome de Gaisbock 90-95 %: JACK 2 Aumento de la concentración de EPO: -1- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas POLICITEMIA o Eritrocitosis por estrés ó Espuria (disminución de volumen plasmático) Apoya el diagnóstico de P Vera: leucocitosis, trombocitosis, aumento del recuento de basófilos absolutos. Valorar tamaño de bazo. Por adaptación fisiológica a la hipoxia: Neumopatia Grandes altitudes Intoxicación por CO Hemoglobinopatías de alta afinidad Por Producción excesiva: Quiste renal Estenosis de la arteria renal Tumores con producción ectópica de EPO. Forma familiar: Infrecuente MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Definición: Entidades que se caracterizadan por compartir: - Expansión clonal de una célula madre hematopoyética. - La consiguiente sobreproducción de uno o varios elementos formes de la sangre sin displasia significativa. - Predilección por hematopoyoseis extramedular. - Mielofibrosis. - Tasa variable de transformación a leucemia aguda. Generalidades - LMC (t 9,22) BCR /ABL, Leucemia neutrofilica crónica (15, 19), Leucemia Eosinófilica crónica (translocación equilibrada o deleción en el gen receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) expresan fundamentalmente un fenotipo mieloide y evolucionan rápidamente a Leucemia aguda. - Policitemia Vera, Mielofibrosis Idiopática Crónica; Trombocitemia Esencial comparten la mutación JAK2V617f que origina la activación de una tirocinquinasa de los receptores de EPO y trombopoyetina pero no de granulocitos, por ende predomina hiperplasia eritroide o megacariocitica. Evolucionan lentamente, naturalmente si lo hacen es a Mielofibrosis con baja transformación a leucemia aguda pudiendo transformarse entre ellas. Clasificación de la OMS de los Trastornos Mieloproliferativos Crónicos Leucemia Mieloide Crónica (t, 9, 22) (q34, 11), BCR/ABL positivo. Leucemia Neutrofilica Crónica.( T, 15.19) Leucemia Eosinófilica Crónica, sin otra especificación. Policitemia Verdadera. Trombocitosis Esencial. Mastocitosis. Mielofibrosis Primaria. Neoplasias Mieloproliferativas Inclasificable. POLICITEMIA VERA MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA CRONICA TROMBOCITOSIS ESENCIAL / PRIMARIA/ IDIOPATICA/ TROMBOCITEMIA HEMORRÀGICA Características Aumento del nº de GR, granulocitos y plaquetas en ausencia de todo estimulo fisiológico conocido. Causa desconocida Anormalidad Citogenética mas frecuente: Perdida de heterocigosidad em el cromossoma 9 Patogenia : Mutaciòn JAk2 Fibrosis de MO, metaplasia mieloide con hematopoyesis extramedular y esplenomegalia Etiología desconocida. Mieloproliferativo crónico menos frecuente 50% : Mutaciòn JAK2 .Trastorno clonal de clonal de de origen desconocido que afecta una célula progenotora multipotencial y manifiesta con sobreprodciiòn de plaquetas sin causa conocida Incidencia Mieloprolif. crónico más frecuente Todos los grupos etarios y su frecuencia aumenta conforme la edad Existe transmisión familiar (infrecuente) 60 años o mas Más frecuente Varones Adultos a cualquier edad Predominio femenino. Casos Hereditarios como rasgo AD. -2- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas Casos Espóradicos: Predominan En mujeres. . Clínica Diagnóstico: Más Frecuente por hallazgo de HTO y Hb aumentadas. Primer Signo puede ser: Esplenomegalia (en caso masiva mayor predisposición a sufrir fenómenos tromboticos) Por eritrocitosis: Vértigo Acúfenos Cefaleas Trast. Visuales HTA sistólica Aumento de masa eritrocitaria. Trombosis venosa y arterial. Puede distriubuirse em cualquier vaso: los cerebrales, cardíacos y mesentéricos ( son los afectados com mas frecuencia) Trombosis venosas intraabdominales son especialmente frecuentes, pudiendo ser catastróficas cuando afectan de forma súbita a vena hepáticas. Por estasis Vascular o trombositosis:Isquemia de dedos, Equimosis, epistaxis, enfermedad ácido péptica, hemorragia Prurito que se agrava con el agua( único síntoma distintivo entre PV y eritrocitosis de otas etiólogias) Hiperuricemia: Gota, cálculos. Asintomática, Diagnóstico: Hallazgo de Esplenomegalia o recuentos sanguíneos anormales Sudoración nocturna, fatiga, pérdida de peso ( diferencias clínicas con otros MPC) Anemia (por eritropoyesis ineficaz) con leucocitos y plaquetas normales o altos aunque pueden estar descendidos. Posible hepatomegalia FAL –LDH Aumentadas en suero. FAL Leucocitaria baja, normal o alta. Rx óseas: Osteosesclerosis( por sobreproducción de osteoprotegirina, inhibidor de osteoclastos) Por Hematopoyesis Extramedular: Posible ascitis, HT portal, intracraneal, pulmonar, obstrucción intestinal ó ureteral, taponamiento pericárdico, compresión medular o nódulos cutáneos. Crecimiento esplénico con posible infarto esplénico Asintomática. Hallazgo por laboratório. Tendencias hermòrragicas o trmbòticas. -Hemorragias: Equimosis. Trombosis:oclusiones microvasculares, Eritromelalgia, migraña ocular.AIT -Esplenomegalia leve. -Leve Leucocitosis con neutrofolia. -Pocas veces anemia. - FSP: Aumento del número y tamaño de plaquetas. - Tiempo de sangria prolongados. - Trastornos de la agregación plaquetaria. -TP – KPTT normales. Complicaciones Secundarias al aumento de viscosidad sanguínea. Trombosis : que puede afectar órganos vitales (hígado, corazon, encéfalo, pulmon) Por hiperuricemia (mayor recambio celular): Enf. Ulcerosa péptica por H. Pylori Esplenomegalia brusca / masiva : Infarto esplènico, mayor riesgo de trombosis. ( HTO / HB normales en pacientes con PV y esplenomegalia masiva es indicadora de aumento de masaeritrocitaria) Eritromelalgia secundaria a trombocitosis Mielofibrosis: En 15 % su aparición guarda realción con desarrollo de hematopoyesis Insuficiencia medular progresiva con anemia dependiente de transfusión y Orgamomegalias creciente por efecto de la hematopoyesis extramedular. 10% leucemia aguda agresiva Factores prònosticos adicionales importantes para la evolución: - Alteraciones citogenéticas complejas - Trombocitopenia - Anemia dependiente de transfusión Mutacion en genes ASXL1, EZH2, SRF2, IDH ½: factores de riesgode muerte temparana o transformación a leucemia aguda Trombosis:El tabaco constituye al parecer el FR màs importante para la aparición de trombosis en TE . Las cifras de plaquetas muy altas se relacionan en especial con Hemorragia secundaria por Enfermedad de Von Willebrand adquirida (Se identifica por actividad reducida del factor de ristocetina) - Evoluciòn y transformación a PMF -3- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas extramedular, hepato-espleno y anemia dependiente de transfuciones Leucemia aguda no linfocítica (incidencia escasa en pacientes que no recibieron radiación ni quimioterapia antineoplásica). Diagnóstico Realizar diagnóstico diferencial de eritrocitosis. Evaluación de masa eritrocitaria y volumen plasmático. Identificación de mutación JAK2 La MO obtenida por aspiración o biopsia no aporta datos específicos para el diagnóstico (puede ser normalo indistinguible de la TE o PMF). No hay alteración especifica citogenética relacionada con PV La ausencia de un marcador citogenètico no excluye el diagnóstico. . Por exclusión .Descartar causas de Mielofibrosis. Hematopoyesis extramedular: Frotis Sanguineo: -dacrocitos, eritrocitos nucleados mielocitos, promielocitos. MO: -aspirado seco -Bx: Hipercelular con hiperplasia de las 3 líneas celulares, especialmente megacariocítica. Posible Anticuerpos antinucleares, FR, P Coombs positiva (causa desconocida) Bx Medular: Hipercelularidad. Hiperplasia/ Hipertrofia de megacariocitos. La ausencia de hierro requiere diferenciar de causas secundarias de trombocitosis y en presencia de hiperelularidad: PV Mutación JAK2V617F (50%) Si no se detecta tal mutación descarta LMC : Si el estudio genético no detecta cromosoma PH , detectar translocación a través de (FISH) Descartar SMD En el contexto de esplenomegalia masiva: Evaluar Masa Eritrocitaria y volumen plasmático Tratamento Mantener Hb ≤14 g /dl en hombres (HTO <45%) y ≤ 12 g/dl en mujeres (HTO <42%) para evitar complicaciones trombóticas. -Flebotomías En estos pacientes es peligroso emplear los efectos tónicos de los salicilatos contra las trombosis si no se controla la masa eriteocitaria con flebotomías. Anticoagulación solo indicados en presencia de trombosis Prurito resistente a Antihistamínicos o Doxepina -IFN -PUVA. -Hidroxiurea La hiperuricemia (<10 mg/100ml) asintomática no requiere tratamiento. Allopurinol previo a la QT Esplenomegalia sintomática: -Anagrelida¡controla trombocitosis y es preferible a la hidroxiurea IFN : Su utilidad está en fase de investigación E ritromelalgia : Salicilatos. Si es necessário utilizar um fármaco citotóxico , es - No presenta tratamiento específico. - Hiperesplenismo: Complicación más resistente – Esplenectomía : Múltiples complicaciones postqx y aumento de riesgo de transformación blastica - RT de bazo: procedimiento temporal y paliativo - Allopurinol : Control de hiperuricemia intensa - RT: Mitiga Dolor óseo. -Glucocorticoides: Pueden mejorar anemia solos o con Talidomida. -Posible respuesta positiva en Trombocitopenia Ruxolitinib: Eficaz para reducir espelenolemegalia y síntomas de orden general en la mayor parte de pacientes con enfermedad avanzada. Prolonga supervivencia No influye en grado significativo en la “carga del alelo JAK 2 V6 17 F -Transplante de MO alógena. Única opción curativa. Necesario considerarlo en pacientes jóvenes. La atención debe centrarse en el paciente y no en su recuento plaquetario. Paciente Asintomático sin FRCV: No necesita tratamiento. Variante Adquirida de Enfermedad de Von Willebrand:En esta situación el acido acetil salicílico puede facilitar la hemorragia.En tales casos, la hemorragia responde al Ácido Epsilon Aminocaproico en forma profiláctica antes y después de una cirugía programada. Los pacientes con TE que reciben 32P o sustancias alquilantes se encuentran en riesgo de padecer leucemia agudasin que existan pruebas que aporten beneficio. La combinación de cualquiera de estos dos fármacos con Hidroxiurea intensifica el riesgo. Si se considera necesario disminuir síntomas de plaquetas porque los síntomas son resistentes a salicilatos: posible utilización de Interferón Alfa pegilado, Anagrelida o Hidroxiurea para reducir número de plaquetas, pero ninguno de estos fármacos posee eficacia uniforme ò carece de efectos -4- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas preferible la Hidroxiurea, pero este compuesto no previene trombosisi o mielofobrosis y por si mismo es leucemògeno `por lo que solo debe administrarse por el período mas breve posible. -AloTransplante de MO: No se ha definido su utilidad. La QT citotóxica no está indicada nunca para controlar la masa eritrocitaria a menos que no se cuente con un acceso venoso adecuado. Ruxolitinib:)(Inhibidor inèspecifico de JAK2):Ha permitido en la mayor parte de los pacientes con PV complicados con mielofibrosis y metaplasia mieloide reducir el volumen del bazo y al mismo tiempo mitigar sontòmas de òrden general . Està en fase de estudio en humanos con PV que no toleran Hidroxiurea. -. secundarios importantes. Combinación de Hidroxurea y Salicilatos: Más eficaz que Anagelida con Salicilatos para prevenir isquemia cerebral transitoria aunque no es más eficaz para otros tipos de trombosis arterial y lo es menos para las trombosis venosa. La normalización del Rcto plaquetario tampoco impide la aparición de la trombosis arterial o venosa. Diagnósticos diferenciales CAUSAS DE MIELOFIBROSIS MALIGNOS NO MALIGNOS Carcinomas metastásicos Leucemias agudas (linfocítica o Mieloide, megacariocitica) LMC Linfomas. Enf. Hodgkin. Leucemia de células Pilosas Mieloma Múltiple. Policitemia vera. Mielofibrosis idiopática crónica. Mastocitosis Sistémica Mielodisplasia Infecciones LES. Osteodistrofia renal. VIH. HPTH, Hipovitaminosis D TBC Exposición al bióxido de torio Snde de plaquetas grises CAUSAS DE TROMBOCITOSIS Anemia ferropénica Hipoesplenismo. Posesplenectomia Neoplasias malignas Procesos de colágena vascular EII. Infecciones. Hemólisis. Hemorragias. Trastornos Mieloproliferativos:Policitemia vera.,Mielofibrosis Idiopática,Trombocitosis Esencial,LMC Mielodisplasias : Síndrome 5q, Anemia Sideroblastica idiopática resistente Post QX. De rebote (abandono de alcohol, corrección déficit B12 – Folato) Familiar (producción excesiva de trombopoyetina) -5- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas CAUSAS DE ERITROCITOSIS ERITROCITOSIS RELATIVA ERITROCITOSIS ABSOLUTA Hemoconcentración secundaria a deshidratación, diuréticos andrógenos o tabaquismo Hipoxia Intoxicación por monóxido de carbono HB Alta afinidad Grandes alturas Neumopatía Cortocircuito derecha –izquierda Síndrome de apnea sueño Síndrome Hepatopulmonar Nefropatía Estenosis de arteria renal GNF Esclerosante o membranosa focal TPTE riñón Tumores Hipernefrona Hepatoma Hemangioblastoma cerebeloso Fibromioma uterino Tumores de Suprarrenales Meningioma Feocromocitoma Fármacos EPO Andrógenos Familiares ( con función normal de la hemoglobina) Policitemia Verdadera LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) Definición: Trastornode las células madres hematopoyéticas. La enfermedad es causada por productos génicos quiméricos BCR/ABL, una tirosina cinasa constitutivamente activa, es consecuencia de la translocación equilibrada recíproca de material genético entre los cromosomas 9 y 22 que desde el punto de vista citogènetico se detecta como Cromosoma Philadelphia. - Sin tratamiento la evolución puede ser displàsica ò trifásica. Con una fase temprana de evolución lenta o fase crónica, seguida a menudo de una fase acelerada y una fase blàstica terminal. - Hoy en día la tasa de supervivencia calculada a 10 años con Mesilato de Imatinib (primer BCR ABL1 TKI (inhibidores de la tirosina cinasa) es de 85%. La mortalidad anual disminuyo del 10-20 % al 2% - Los TKI presentan capacidad para estabilizar el genoma de LMC, lo que genera una tasa más reducida de transformación. A su vez la experiencia sugiere que la evolución de la enfermedad se ha vuelto más lenta, incluso sin respuesta citogenética. - Posible resistencia a TKI : Desarrollo de TKI de segunda generación: ( dasatinib, Nilotinib, Bosutinib) y Tercera Genraciòn ( Ponatinib) La LMC se define por la presencia de la anomalía BCR-ABL1 en un paciente con neoplasia mieloproliferativa Incidencia: - Representa el 15 %de todos los casos de leucemia. - Aumenta lentamente con la edad hasta los 40-50 años en que aumenta rápidamente. Mediadna edad al momento del diagnóstico: 55-65 años - Ligero predominio en varones Factores Asociados: - Exposición a radiaciones ionizantes ( se plantea que solo grandes dosis podrían causarla) Fisiopatología: -6- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas - La mutación T (9,22) está presente en > del 90 % de los casos de LMC clásica. - Se presenta en células hematopoyéticas (mieloides, eritroides, megacariocitos, inmunocitos, con menor frecuencia en linfocitos B maduraos, raro en linfocitos T maduros, pero no en células del estroma. No se presenta en otras células del cuerpo humano. Manifestaciones Clínicas: 90 % de los pacientes se diagnostican en fase crónica: posible diagnóstico en estado asintomático en detección sistemática por control de salud. Si existen síntomas los más frecuentes corresponden al a manifestaciones de la anemia y esplenomegalia. Cansancio. Pérdida de peso. Fiebre. Clínica secundaria a aumento de tamaño del bazo. Infecciones. Trombosis. Hemorragias. Prurito, diarrea, fenómenos vasomotores por respuesta histamina secundaria a basofilia. En ocasiones signos de leucostasis por la leucocitosis excesiva o a episodios de trombosis como enfermedad venooclusiva, ACV, IAM, trombosis venosa, priapismo, trastornos visuales e Insuficiencia Respiratoria. En la progresión hacia la fase acelerada: Dolores óseos y articulares. Hemorragias. Trombosis . Infecciones. Fiebre inexplicable. Pérdida de peso significativa. Fatiga intensa. Signos Físicos: Dato más común (20-70%) Esplenomegalia. Otras menos comunes: hepatomegalia( 10%), linfoadenopatia (5-10%) y enfermedad extra medular( lesiones cutáneas o subcutáneas : indica transformación si la BX cutánea muestra hojas de blastos) Prurito, rubor, diarrea( secundaria a producción excesiva de histamina por basofilia) La persistencia de esplenomegalia a pesar de tratamiento continuo es un signo de aceleración de la enfermedad. Adenopatías, sarcomas Granulociticos: Poco frecuente, salvo en fases tardías. Si están presentes: Pronostico desfavorable. Laboratorio: Al momento del diagnóstico: Recuentos leucocitarios altos. Recuento diferencial: Desviaciòn a la izquierda con predominio e neutrófilos y presencia de bandas, mielocitos, metamielocitos, promielocitos y blastos (generalmente >= 5%) Aumento de basófilos, eòsinofilos ò ambos. Trombocitosis. Anemia normocítica normocrómica. Descenso de fosfatasa alcalina leucocitaria; Característica. Niveles aumentados de VIT B12 sérica. Celularidad medular abundante principalmente elementos mieloides y megacariocíticos. Cociente mieloide/eritroide muy anormal. Blastos de MO: <=5% (>= 15% Representan aceleración). En MO o en Sangre periférica posible basofilia, eosinofilia y monocitosis. 30-40% de los pacientes se encuentra fibrosis con reticulina. Con los TKI se resuelve en la mayor parte de los Resultados Citogeneticos y moleculares: - El diagnóstico depende de documentar la T (9,22) (q34, q11.2) que se encuentra en el 90 % de los casos. Esto se conoce como Cromosoma Philadelphia. - Técnicas como FISH y PCR son útiles para el diagnóstico. Son métodos sensibles para valorar la carga de LMC en pacientes con tratamiento con TKI. Pueden realizarse con muestras de sangre periférica. - Al momento del diagnóstico se recomienda un análisis citognetico. - FISH y PCR pueden ser falsos positivos en bajas concentraciones o falsos negativos por problemas técnicos, en consecuencia un diagnóstico de LMC siempre debe depender del análisis de MO con la realización sistemática de estudios de citogenética. -7- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas - El diagnóstico de MO confirma la presencia de CR PH, detecta anomalías cromosómicas en células positivas y también cuantifica el porcentaje de blastos y basófilos en MO. - La vigilancia de pacientes con tratamiento TKI por estudios citogèneticos, FISH y estudios moleculares es práctica estándar para valorar respuesta al tratamiento. Aceleración de la enfermedad: Criterios para Fase Acelerada: 15 % más de blastos en sangre periférica, 30 % màs de blastos en sangre periférica más promielocitos. 20 % ò más de basófilos en sangre periférica, citogenética de evolución clonal ( anomalías cromosómicas además de C ph) y cifra de plaquetas < 100.000/ul ( no relacionada con tratamiento) Fase Blastica: Se define por la presencia de 30 % ò más de blastos en sangre periférica o medula ò bien por la presencia de hojas de blastos en enfermedad extramedular ( generalmente piel, tejidos blandos o lesiones posflebiticas) 5-10 % se presenta con fase acelerada o blastica de nueva aparición , su pronóstico con tratamiento con TKI ha mejorado significativamente, tasa de supervivencia de 8-10 años en 75% La LMC de fase blastica generalmente e de tipo Mieloide (60%). La fase blastica linfoide ocurre en 25 % y responde bien a la QMT en combinación con TKI Pueden aparecer neutrófilos poco segmentados (Anomalía de Pelger –Huet). Tratamiento: TKI Consideraciones generales - Supervivencia calculada a 10 años: 85%. - La falta de logro de una respuesta molecular mayor ò transcriptos negativos para BCR ABL 1 No debe considerarse como indicación para cambiar el tratamiento con TKi ò considerar el HSCT alógeno. - Recaída citogenética y efectos secundarios intolerables juzgados por médico y paciente, son indicadores de “Falla Terapéutica” de un tratamiento particular con TKI. - I matinib, Dasatinib, Nilotinib : Aceptables como tratamiento de primera línea - Las mujeres con LMC que se embarazan deben interrumpir de inmediato el tratamiento con TKI Imatinib (VO): TKI Selectivo para BCR ABL 1 - Acción: Bloqueo de la fosforilación de los residuos de tirosina en las proteínas que participan de la transducción de señales Bcr-Abl. Induce apoptosis de células que expresan Bcr-Abl. - Resultados muy favorables. Entre los que continúan con el fàrmacomuestra una tasa anual de transformación a fase acelerada-blàstica en los años 4 a 8 <1% TKI de Segunda Generación: - Dasatinib. TKI Selectivo para BCR ABL 1 - Nilotinib TKI Selectivo para BCR ABL 1 - Bosutinib TKI Tercera Generación - Ponatinib: único TKi disponible que tiene actividad contra T3151, controlador mutante que es resistente a los otros 4 TKI. Omacetaxina: Aprobado para el tratamiento en fase crónica y acelerada de LMC después del fracaso de tratamiento con dosò más TKI Consideraciones Específicas - Objetivo en la práctica habitual: Lograr y mantener una respuesta citogenética completa (transcriptos BCR ABL 1 indetectables) por 12 meses de tratamiento con Imatinib y su persistencia ulterior, único factor pronostico consistente relacionado con prolongación de la supervivencia. - La aparición de recaída citogenética ò hematológica es considerada como fracaso terapéutico y es indicación para cambiar el tratamiento. - Como el tratamiento de rescate con otros TKI restablece los buenos resultados es importante cambiar el tratamiento ante el primer signo de recaída citogenética. El análisis mutaciones en este caso ayuda a la selección del siguiente TKI - Vigilancia en pacientes con regímenes de primera línea con Imatinib: Vigilancia estrecha hasta documentar respuesta citogenética completa, después de lo cual pueden ser vigilados cada 6 meses con estudios FISH y PCR en sangre periférica. -8- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas La vigilancia con estudios moleculares solo es razonable en pacientes que tienen respuestas moleculares mayores. - El uso de TKI de Segunda Generación como tratamiento de primera línea cambio el método de vigilancia: Se espera que los pacientes logren la respuesta citogenética completa en 3-6 meses de tratamiento Transplante Alógeno de Células Madre - Modalidad curativa con tasas de supervivencia a largo plazo en fase crónica de 40-60% - Se complica con mortalidad temprana secundaria al procedimiento. - Se ofrece como tratamiento de segunda o tercera línea después del fracaso terapéutico con TKI Tratamiento de las Fases Blàsticas y Acelerada - TKI de segunda o tercera generación solos ò en combinación con QMT con el fin de reducir carga de LMC , antes de realizar SCT alógeno - Tasa de respuesta a n solo TKI varían de 30-50 % en fase acelerada y 20-30 % en fase blàstica. - Respuestas citogenéticas completas son poco comunes (10-30% y transitorias en fase blàstica Opciones para el tratamiento Médico en LMC FARMACO INDICACIONES APROBADAS EFECTOS TOXICOS NOTABLES Mesilato de Imatinib ( 400mg/día) Todas las fases - Retención hídrica, aumento de peso, náuseas diarrea, edema periorbitario, dolor óseo muscular (10-20%) - Efectos secundarios graves (< 5- 10%). Efecto hematológico más frecuente: Mielosupresión. Dasatinib Todas las fases Mielosupresiòn Derrame pleural y pericárdico HT Pulmonar Nilotinib Todas las fases excepto como tratamiento de primera línea DBT, enfermedad venooclusiva, Pancreatitis Bosutinib Todas las fases excepto como tratamiento de primera línea Diarrea Ponatinib Todas las fases excepto como tratamiento de primera línea Exantema cutáneo, enfermedad venooclusiva(10-20%), Pancreatitis Mepesuccinato de Omacetaxina Falla Terapéutica a dos ò más TKI Mielosupresiòn Sugerencias Generales con respecto al uso de TKI y Transplante alógeno de células madre en LMC FASE DE LMC USO DE TKI CONSIDERACIONES DE SCT ALOGENO Fase Blàstica o acelerada Tratamiento transitorio para lograr una carga mínima de LMC Tan pronto como sea posible ( salvo fase acelerada de novo) Fracaso terapéutico de Imatinib en fase crónica , sin evolución clonal, sin mutaciones , buena respuesta inicial Tratamiento a largo plazo con TKI de segunda línea Tratamiento de tercera línea después de falla terapéutica de TKI de segunda línea Fracaso terapéutico de Imatinib en fase crónica , mutación T3 151 Ponatinib para lograr carga mínima de LMC Depende de resultados de vigilancia a largo plazo Falla terapéutico de Imatinib en fase crónica , evolución clonal ò mutaciones , ò falta de respuesta citogenética aTKI de segunda línea Tratamiento transitorio para lograr una carga mínima de LMC Tratamiento de segunda línea ( >= 65 -70 años) después de fracaso terapéutico con Imatinib Tratamiento de rescate con TKI como tratamiento a largo plazo Puede evitarse el SCT alógeno en favor de una buena calidad de vida y supervivencia en fase crónica Esplenectomía: Ocasionalmente para aliviar síntomas de esplenomegalia masiva ò hiperesplenismo. -9- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas Leucoferesis: Rara vez se utiliza. Dosis única y elevada de Citarabina ò dosis elevadas de Hidroxiurea junto con tratamiento de SLT pueden ser medidas eficaces y menos molestas. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Definición: Infiltración de la sangre, MO y otros tejidos por células malignas del Sist. Hematopoyético. Incidencia: Aumenta con la edad. Edad promedio al momento del diagnóstico: 67 años. Más frecuente en hombres que en mujeres. Etiología: La aparición de LMA se ha atribuido a la herencia, fármacos, sustancias químicas y productos de medio laboral. Asociado a: SME de Down. SME de Kostmann( Neutropenia congénita) SME de Patau. Anemia de Fanconi, SME de Bloom. Ataxia telangiectasia. Síndromes Mieloproliferativos. Radiaciones. Sustancias químicas: benceno, tabaco, derivados del petróleo. Fármacos: Antineoplásicos: Primera causa de LMA por tratamiento. Las Leucemias vinculadas a Alquilantes aparecen 4-6 años post exposición, anomalías CR 5 y 7.Otros: Inhibidores de la Topoisomerasa II, Cloranfenicol, Fenilbutazona, Cloroquina, Metoxipsoraleno. CLASIFICACIÒN OMS: Consideraciones Generales - La clasificación actual de LMA utiliza la OMS que incluye diferentes grupos biológicos con base a las manifestaciones clínicas y las anomalías citogenéticas y moleculares, además de la morfología. - Inmunifenotipo de Células Leucémicas: Se puede estudiar con citomètria de flujo. Puede ser útil para diferenciar LMA de LLA y algunos subtipos de LMA. Según la clasificación de la OMS sirve de apoyo para definir los distintos subtipos de LMA. - Una diferencia sustancial entre la OMS y la FAB es el límite de blastos para establecer el diagnóstico de LMA y no de SMD: (20 % OMS)/ (30 %FAB). Sin embargo en la clasificación OMS, los reordenamientos específicos: t (8,21), inv 16(p13.1q22) y t (15,17) (q.22.12) definen LMA incluso con < 20 % blastocitos. LMA CON ANOMALIAS GENÈTICAS RECURRENTES - LMA con t (8,21)( q22,q22), RUNX1-RUNX 1 T 1. - LMA con inv 16(p.13.q22) ò t(16,16(p.13, q22): CBFB-MY H11. - LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA con t(15,17)(q.22,q12) ( reordenamiento genètico), PML-RARA ( productode fusiòn de la translocaciòn) - LMA con t (9,11)(p11,q23), MLLT3-MLL - LMA con t(6,9)(p,23,q34), DEK-NUP214 - LMA con inv (3)(q 21q26.2), RPN1-EV11 - LMA Megacarioblàtica con t (1,22)(p13,q13), RBM15-MKL1 - Entidad provisional : LMA con NP1 mutado - Entidad provisional : LMA con CEBPA mutado LMA CON CAMBIOS RELACIONADOS CON MIELODSIPLASIA ( ejemplo cambios balanceados o desbalanceados de cormosmoas 5,7 ,11) Neoplasias Mieloides derivadas del tratamiento (post regimen terapeutico con alquilantes, inhibidores de topisomeraasa II , radiaciòn ionizante) LMA , sin mas especificaciòn LMA con diferenciaciòn mìnima LMA sin maduraciòn. LMA con maduraciòn. Leucemia Mielomonocitica aguda. Luecemia monoblàtica y monòcitica aguda. Leucemia eritroide aguda. Leucemia Megacarioblàstica aguda Leucemia basofilica aguda Panmielosis aguda con mielfibrosis SARCOMA MIELODE PROLIFERACIONES MIELOIDES RELACIONADAS CON SINDROME DE DOWN Mielopoyesis anormal transitoria Leucemia Mieloide relacionada con Sindrome de Down -10- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas NEOPLASIA DE CÈLULAS PLASMOCITOIDES DENDRÌTICAS BLÀSTICAS Hallazgos genèticos e importancia para la clasificaciòn OMS: Consideraciones Especificas - Es la primera clasificación de LMA que incorpora información genética (cromosómica y molecular). En esta clasificación los subtipos de LMA se reconocen por la presencia o ausencia de anomalías genéticas recurrentes, por ejemplo: LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA se basa en el reordenamiento genèticos t (15,17) (q.22, q12) ò elproducto de fusiòn PML-RARA de la traslocaciòn. - Sòlo una anomalìa citogenètica tiene una relaciòn invariable con caracteristicas morfològicas especificas: t (15,17) (q.22,q12) con APL - Las anomalias cromòsmicas tambièn pueden relacionarse con manofestaciones clìnicas especificas: - Aletarciones que son Màs frecuentes en personas jòvenes: t (8, 21), t (15, 17) - Alteraciones que vinculan con edad avanzada: del (5q) y del (7q). - CID: t(15, 17) - Sarcomas Mieloides: Vinculan con t (8,21) Factores Pronòsticos: - En la actualidad los hallazgos cromósomicos al momento del diagnòstico son los factores prònosticos independientes màs imprtantes. - T ( 15,17): Muy Buen pronòstico ( 85% curaciòn) - T(8,21), inv(16): Pronòstico Favorable ( 55% se cura) - Sin alteraciòn citogenètica: Riesgo Intermedio.( 40% curaciòn) - Cariotipo complejo: t ( 6,9),inv(3)o -7 tienen muy mal pronòstico. - Para pacientes que acrecen de anomalias citogeneticas pronòsticas se utlizan los genes mutados o con expresion alterada. Clasificación Molecular: Genes incluidos en la clasificaciòn OMS y sistema de elaboarciòn ELN Localizaciòn del gen Pronóstico Mutación NPM1 Mutación del CEBPA FLT3-ITD 5 q35 19Q13.1 13q12 Favorable Favorable Adverso Manifestaciones Clinicas: Aproximadamente el 50 % de los pacientes tienen el antecedente de síntomas en los 3 meses previos al diagnóstico. SINTOMAS SIGNOS Cansancio (50%): Primer síntoma. ( Estado de desempeño: Factor pronóstico) Anorexia Pérdida de peso Fiebre: Primer síntoma en el 10%. Hemorragias (5%) (ejemplo equimosis) Dolores óseos, adenopatías, sudores. Cefaleas Sarcomas Mieloides: Presentación rara, (más frecuente en pacientes con T 8,21, trisomía 8, inv 16): Tumoraciones en tejidos blandos, piel, tubo digestivo, testículos, ganglios linfáticos Fiebre Esplenomegalia Hepatomegalia Adenopatías Dolor esternal a la palpación. Infecciones Hemorragia de retina en 15 % de los pacientes. Consideraciones Específicas: LMA Monocítica y con grados extremos de leucocitosis o trombocitopenia en otros subtipos morfológicos surge hemorragia acompañada de coagulopatia. LMA M3: CID. Más frecuente hemorragia digestiva, intracraneal e intapulmonar. Subtipos Monocitocos y anomalías cromosómicas 11q23: Característica infiltración de encías (hipertrofia gingival), piel (nódulos cutáneos), tejidos blandos o meninges. Laboratorio: Anemia normocítica normocrómica importante. Leucocitos: Promedio al momento del diagnóstico: 15.000 cel /ul. <5.000/ ul (25-40%)/20 %: >100.000 /ul (20%). En <5% no se encuentran células leucémicas en sangre periférica. -11- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas Al momento del diagnóstico se encuentran: Plaquetas: <100.000 /ul (75%) y <25.000 por mm3 (25%). Alteraciones funcionales y morfológicas de las plaquetas. Diagnóstico : Población uniforme de Mieloblastos primitivos con cromatina inmadura homogéneamente fina, con aspecto de encaje y nucléolos grandes. Si no existe granulaciones citoplasmáticas, Bastoncillos de Auer o pliegues y hendiduras nucleares características. No están en forma uniforme pero cuando existen casi con certeza se trata de línea celular mieloide. Reacción positiva de Mieloperoxidasas en > 3% de los blastos. (Puede ser el único dato que permita distinguir AML de AAL). Valoración diagnóstica Inicial y Manejo: - Antecedentes y Examen físico Laboratorio Intervenciones Específicas Asesoría Hemograma completo con diferenciación manual Química clínica TP, KPTT, fibrinógeno, Dímero D. Serología HIV, HSV-1, Zoster. Rcto eritrocittico tipo y distribución. Tipificación HLA para potencial TPTE. Aspiración, biopsia MO. Crioconservación de células leucémicas viables. Ecocardiograma. RX TX ¨PA y lateral. Colocación para acceso venoso central Valoración Odontológica PL ( personas con clínica SNC) RMN Columna vertebral (pacientes con clínica). Apoyo psicosocial al paciente y familia. Aportar información sobre enfermedad. Asesoría financiera. Contactos para grupos de apoyo. Tipificar variedad de leucemia. Evaluar integridad de los principales órganos y sistemas. Evaluar factores importantes para el pronóstico( marcadores citogeneticos y moleculares) Obtener células leucémicas de todos los pacientes. Buscar en todos los pacientes la posible existencia de una infección. La mayoría de los pacientes tienen anemia y trombocitopenia cuando consultan: Reponer inmediatamente los componentes cuando se necesiten. Como los trastornos cualitativos de la función plaquetaria o una infección pueden aumentar la tendencia a sangrar, cualquier signo de hemorragia es una indicación para realizar una transfusión inmediata de plaquetas, aunque el recuento de las mismas sea solo moderamente bajo. 50 % llega al médico con elevación ligera de uricemia: La precipitación de ácido úrico en riñón y la nefropatía consecuente puede ser una complicación grave. La aplicación de quimioterapia puede agravar la hiperuricemia, inmediatamente después del diagnóstico tratar con Alopurinol e hidratación. Rasburicasa (oxidasa urica recombinante): Util para el tratamiento de Nefropatía por Ácido Úrico. Concentraciones Altas de Lisozima (marcador de diferenciación monocitica) puede producir disfunción tubular renal lo que agrava el daño renal. Tratamiento: LMA Promielocitica Aguda: Tratamiento de Inducción: - Tretinoina por VO: Induce la diferenciación de las células leucémicas portadoras de t (15,17), en las que se destruye el gen RARA que codifica un receptor para ácido retinoico. Complicaciones Tretinoina Síndrome de diferenciación de la APL: Primeras tres semanas del tratamiento: fiebre, disnea, dolor precordial, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico e hipoxia. Mortalidad: 10% Tratamiento: GC, QMT, Medidas de apoyo. En casos graves ( IR , UT por dificultad respiratoria) : Interrupción de Treintona por un tiempo Tratamiento Más efectivo para APL: Tretinoina + QT simultánea con antraciclina: (Idarrubicina ò Daunorrubicina). Tasas de RC: 90-95%. Una vez lograda remisión los pacientes deben recibir al menos dos ciclos de QMT con base en una antraciclina. Trióxido de Arsénico - Se encuentra en estudio como tratamiento inicial en estudios clínicos de APL. -12- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas - En pacientes con APL sin alto riesgo de recidiva (Recuento leucocitario <= 10.000): Tretnoina y Trióxido de Arsénico, sin QMT probablemente se convierta en un nuevo estándar. - APL con Alto Riesgo al momento del diagnóstico: Combinación de Tretinoina ,Trióxido de Arsénico, QMT y Gemtuzumab ozogamicina producen repuestas favorables Complicaciones Trióxido de arsénico: - Riesgo de Síndrome de diferenciación de la APL especialmente en tratamiento de inducción o rescate tras recaída. - Prolonga intervalo QT: Aumenta riesgo de arritmias Tratamiento de Mantenimiento: - Posible utilización de Tretinoina: Su uso depende de cuál es el régimen que se utilizó en inducción y consolidación y de la categoría de riesgo del paciente. - Posible beneficio en Alto riesgo. Valoración de Enfermedad Residual - La desaparición de la T 15, 17 por RT PCR se vincula con supervivencias prolongadas. Su persistencia en dos pruebas consecutivas con dos semanas de separación predice recaídas Tratamiento de Recaída Molecular, citogenética ó clínica: - Rescate con Trióxido de Arsénico con o sin Tretinoina (Rtas hasta en 85%) y puede ir seguido de HSCT autologo ò con menor frecuencia alògenico (si PML-RARA resulta positiva)) Tratamiento de las otras formas de LMA Tratamiento de Inducción Regímenes más usuales de inducción remisión completa (Para pacientes que no tengan APL) Menores de 60 años - Infusión de Citarabina IV (100-200 mg/ m2) continua por 7 días en combinación con Daunorrubicina IV los días 1, 2 y 3 (esquema 7 y 3) cono sin otros fármacos. (con Daunrrubicina puede agregarse Cladribina).En lugar de Daunorrubicina puede utilizarse Idarrubicina. - Los pacientes que alcanzan la remisión completa reciben tratamiento de consolidación que incluye Ciclos sucesivos de citarabina en dosis altas, autotnsplante de células madres hematopoyéticas, HSCT alògenico ò tratamientos nuevos basados en el riesgo anticipado de recaída. - Si luego de QMT de Inducción se constata persistencia de Leucemia: Citarabina mas una Antraciclina ó cambio de tratamiento. Complicación Citarabina en dosis altas: Toxicidad hematológica, pulmonar y cerebelosa Más frecuentes en >60 años y pacientes con nefropatía Su toxicidad restringe el uso en ancianos con LMA Mayores Iguales de 60 años - Presentan resultados generalmente malos por la tasa de mortalidad más alta relacionada con inducción y frecuencia de enfermedad resistente. - Considerar la inclusión de estas personas en estudios clínicos. - Pueden tratarse como alternativa con el régimen 7 y 3 en dosis estándar de Citarabina e Idarrubicina, Daunorrubicina ò Mitoxantrona. - Gemtuzumab ozogamicina con quimioterapia reduce el riesgo de recaidas en pacientes de 50 a 70 años con LMA sin tratamiento previo. - Puede considerarse el tratamiento con un solo fármaco en ancianos: Clofarabina ò compuestos hipometiladores (5- azacitidinaò decitabina), especialmente en casos de que no se toleren casos más intensivos. Tratamiento para LMA Resistente o Recidivaante - Enfermedad resistente después de la Inducción: Considerar tratamiento de salvamento, de preferencia en estudios clínicos, antes de recibir HSCT alògenico, casi siempre administrado a los pacientes que alcanzan un estado sin enfermedad. - Enfermedad Recidivante: Al igual que el paciente con enfermedad resistente rara vez se cura con QMT de salvamento, por ende aquellas personas que logran una segunda RC y son elegibles para HSCT alogenico deben someterse al transplante. Cuidados de sostén Factores de Crecimiento (G-CSF y GM-CSF): Enfermos geriátricos, infecciones no controladas, tratamientos intensivos o ensayos clínicos. -13- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas Síndromes de hipofunción medular Anemias hipoproliferativas en lesiones de medula ósea: - Anemia aplásica. - Mielodisplasias (MDS). - Aplasia eritrocitaria pura (PRCA). - Mieloptisis. Características generales: - Anemia normocitica- normocromica o macrocitica. - Reticulocitos Bajos. - Otros signos de Insuficiencia medular: POR ESO SE CONSIDERAN CUADROS DE HIPOFUNCIÓN MEDULAR. Diagnóstico diferencial de la pancitopenia PANCITOPENIA CON HIPOCELULARIDAD DE MEDULA ÓSEA Anemia Aplásica Adquirida. Anemia Aplásica constitucional (Anemia de Fanconi, Disqueraosis congénita). Mielodisplasia grave Raras leucemias aleucemicas. Algunas Leucemias linfoides Agudas. Algunos Linfomas de MO. Pancitopenia con hipocelularidad de medula ósea ENFEREMDADES PRIMARIAS MEDULA OSEA SECUNDARIAS A ENFERMEDADAES GENERALES Síndromes Mielodisplasicos. HPN. Mielofibrosis. Algunas Leucemias Aleucemicas. Mieloptisis Linfoma MO Tricoleucemia LES Hiperesplenismo. Déficit B12 – Folato. Infecciones fulminantes Alcohol. Brucelosis. Sarcoidosis TBC. Leshmaniosis. HIPOCELULARIDAD DE MEDULA ÓSEA + /- CITOPENIAS Fiebre Q Enfermedad del legionario. Anorexia Nerviosa / Inanición Mycobacteria Anemia aplásica Definición: Pancitopenia vinculada a hipocelularidad de la medula ósea. Anemia Aplásica Adquirida (diferenciar de aplasia medular yatrogena (post QMT). Generalmente súbito con recuentos celulares bajos en adulto joven previamente sano. Puede ir precedida de una hepatitis seronegativa o secundaria a fármacos. Se relaciona con PNH (Hemoglobinuria Paroxística Nocturna) y con MDS. Epidemiología: Afecta por igual ambos sexos. Distribución bifásica en cuanto a la edad: pico máximo en adolescencia y principios de la tercera edad y otro en ancianos. Etiología: La mayor parte de los casos: Idiopáticos ADQUIRIDAS HEREDITARIAS Radiación (secuela aguda) Agentes Químicos: Benceno Fármacos (en dosis habituales): Alquilantes, antimetabolitos, antimitoticos, algunos ATB /Reacciones ideosincraticas. Infecciones: Hepatitis seronegativa (infección previa más frecuente), VEB, Parvovius B19 (crisis aplasicas transitorias), VIH -1. Anemia de Fanconi Disqueratosis congénita Síndrome de Schwachman- Diamond Disgenecia reticular Trombocitopenia amegacariocitica. Anemias aplasicas familiares. Preleucemia Sme No hematológicos (Down, Dubowitz, Seckel) -14- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas Enfermedades Inmunitarias: Enfermedad de injerto contra hospedador vinculada a transfusión, Fascitis eosinofila. Embarazo PNH Timoma / carcinoma tímico Idiopática Características específicas Dato característico: sustitución de medula ósea por grasa en la biopsia medular y en RMN. Disminución considerable de las células portadoras del antígeno CD34 (marcador de las células hematopoyéticas incipientes) y en los estudios funcionales prácticamente no se encuentran células progenitoras comprometidas y ormitivas (Estudio In vitro: Sugiere depósito de células pluripotenciales a ≤ 1%de lo normal en pacientes con enfermedad grave. Manifestaciones clínicas Hemorragias (epistaxis, gingivorragia, petequias, periodos menstruales abundantes): Suelen ser el primer síntoma. Síntomas derivados de la anemia. Fcte: Recuentos hematológicos bastante disminuidos con un paciente que se encuentra subjetivamente bien. Pérdida de peso y síntomas generales: sospechar otras causas de pancitopenia. Infecciones (no suele ser presentación inicial). Hemorragias retinianas/ intracraneales (Catastróficas). Signos: petequias, equimosis, hemorragias retinianas, palidez. Esplenomegalia y adenopatías: raro. Manchas café con leche y estatura baja: Sospechar Anemia de Fanconi. Unas características: Disqueratosis congénita. Laboratorio FSP: Eritrocitos grandes con escasos granulocitos y plaquetas. VCM: frecuentemente aumentado. Reticulocitos bajos o nulos. Linfocitos normales o bajos. Eritrocitos nucleados: sugiere Mielofibrosis o invasión neoplásica medular. Formas mieloides inmaduras: sugieren Leucemia o MDS. Plaquetas anormales: Destrucción periférica o MDS. Medula ósea Aspiración: Grasa. Punción Blanca: Sugiere Fibrosis o Mieloptisis. Biopsia Medular: Microscopia: Formada principalmente por grasa, las células hematopoyéticas ocupan menos del 25% del espacio medular. En casos graves: sustitución por grasa del 100%. Megacariocitos escasos / nulos. Granulomas: Sospechar etiología infecciosa. En caso de Biopsia de cresta Iliaca insuficiente realizar Punción esternal. Estudios Auxoliares: - Estudios de rotura cromósomica en sangre periférica mediante diepoxibutano ó Mitimicina C en niños y adultos jóvenes para excluir Anemia e Fanconi. - Estudios Cromósomicos en MO: Son positivos en Mielodisplasia y Negativos en Anemia Aplásica. - Citométria de Flujo: Para detección de HPN. - Serologías HIV, VEB, Hepatitis. - TAC. - RMN: Puede determinar contendo graso en vértebras. Diagnóstico Pancitopenia con medula ósea vacía y con grasa. Es el primer proceso que debe sospecharse en adolescente o adulto joven que presente pancitopenia. Tratamiento 1- TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA : Es la mejor opción para el paciente joven que tiene un hermano donante completamente histocompatible. Supervivencia se aproxima a 90%. Evitar que los sujetos aptos sean transfundidos por sangre donada por un familiar. Con donantes alternativos, la concordancia con el HLA, los règimenes de acondicionamiento y la profilaxis de GVHD han mejorado tasas de supervivncia. 2- En adultos que tienen como donante a un familiar histocompatible debe elegirse entre trasplante e inmunodepresión en relación a la edad y al grado de neutropenia: Pacientes de edad avanzadapresentan mejor evolución con ATG y Ciclosporina. Pacientes con granulocitopenia intensa: Trasplante. 3- INMUNODEPRESORES : Tratamiento para el paciente sin donante apropiado: Globulina antimitocito (ATG) con Ciclosporina Recuperaciones hematológicas en el 60-70 % . Es frecuente la recaòda. Algunos sujetos con respuesta al reincio con inmunodepresores se vuelven dependientes a la asministraciòn de Ciclosporina Supervivencia general es igual con ambas pautas terapéuticas, pero: Un transplante eficaz consigue curación de la -15- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas insuficiencia Medular, mientras que pacientes con tratamiento inmunodepresor siguen expuestos a recidivas y a una evolución maligna Otros tratamientos - Andrógenos: Eficacia no comprobada. Algunos pacinetes mejoran o tienen recuentos sanguineos que indican dependencia continua a estos fármacos. Indica probarlos por tres o cuatro meses en pacientes con gravedad moderada o pancitopenia intensa resistente a inmunodepresores. - Anemia aplásica grave: No se recomienda factores de crecimiento hematopoyéticos, G-CSF, GM-CSF. Medidas de sostén En caso de neutropenia intensa: tratamiento enérgico de infecciones. Transfusiones: mantener plaquetas por encima de 10.000. Transfusiones profilácticas 1-2 veces por semana. Suprimir menstruación con estrógenos o con antagonistas FSH/LH. Evitar AAS / AYNES. Transfusiones de eritrocitos (mantener niveles 70 g/L o 90 g/ L en caso de enfermedad respiratoria /cardiaca de base): 2 U sangre cada 2 semanas. Quelante de hierro posterior a quincuagésima transfusión para evitar hemocromatosis. Mielodisplasias Definición: Grupo de enfermedades caracterizadas por citopenias que resultan de estados dismórficos, producto de una eritroleucogenesis ineficaz. Generalmente de las células de la medula roja. Clasificación: OMS Nombre Proporción de pacientes Sangre Periférica Médula Óséa Anemia resistente a tratamiento 10-20% Anemia, <1% de blastos Displasia eritroide una sola línea celular en >/= 10 % de las células. <5 % de blastos Neutropenia resistente a tratamiento <1% Neutropenia, <1% de blastos Displasia granulocitica sola línea celular. <5 % de blastos Trombocitopenia resistente a tratamiento <1% Trombocitopenia, <1% de blastos Displasia megacariocitica sola línea célula. <5 % de blastos Anemia resistente con sideroblastos anulares 3-11% Anemia sin blastos Displasia eritroide una sola línea celular en >/= 15 % de precursores eritroides con sideroblastos anulares <5 % de blastos Citopenias resistentes con displasia de múltiples líneas celulares 30% Citopenias <1% de blastos Sin Cuerpos de Auer Displasia de linajes múltiples con o sin sideroblastos anulares Sin Cuerpos de Auer <5% de blastos. Anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos, tipo1 40% Citopenias <5% de blastos Sin Cuerpos de Auer Displasia de una o múltiples líneas celulares Anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos, tipo2 Citopenias <5-19% de blastos Con ó Sin Cuerpos de Auer Displasia de una o múltiples líneas celulares 10-19% de blastos Con o sin Cuerpos de Auer MDS asociado a Del 5 Q aislada Infrecuente Anemia Rcto plaquetario normal o alto <1% de blastos Anemia Megacariocitos lobulados <5% de blastos MDS de la niñez <1% Pancitopenia < 5 % de blastos MO hipocelular MDS NO clasificable ¿? Citopenias >/=1% de blastos No coincide con otras categorías Displasia -16- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas <5% de blastos Si no hay displasia , cariotipo asociado a MDS Aclaraciones Específicas: - OMS: La diferencia con LMA es arbitraria y las agrupa a ambas como Leucemia Aguda) - Leucemia Mielomonocítica crónica. (OMS: Enfermedad Mieloproliferativa). Epidemiología: MDS Idiopática: Edad media: >70 años. Leve predominio en varones. Incidencia: causa frecuente de Insuficiencia de MO especialmente en ancianos. Hasta un 15 % de los pacientes que recibieron un tratamiento combinado por CA pueden presentar MDS durante el decenio siguiente. Alteraciones citogenéticas: Perdida de una parte o todo el cromosoma 5, 7, 20, trisomía 8. Factores de Riesgo ambientales Radiación. Benceno. Efecto toxico tardío de tratamientos combinados: Radioterapia y alquilantes radio miméticos (Busalfan, Nitrosureas, Procarbazina) con una latencia de 5-7 años, inhibidores de la Topoisomeraza (2 años). Síndrome de Down (con antecedentes familiares pensar Anemia Fanconi Sideroblastica). Manifestaciones clínicas: Al inicio: Predomina Anemia. Aparición gradual de astenia, debilidad, disnea, palidez. 50 % Asintomáticos: Hallazgo en laboratorio de rutina. El antecedente de QMT o RT es un dato importante de la anamnesis Fiebre y Pérdida de peso: Sospechar Síndrome Mieloproliferaivo. 20 % Esplenomegalia. Laboratorio Anemia sola o con bicitopenia o pancitopenia. Trombocitopenia o neutropenia aisladas: raras. Macrocitosis. Neutrófilos con Cuerpos de Dohle y núcleos en anillos con segmentación escasa o anormal. Función deficiente. Plaquetas con alteraciones varias: Posibles hemorragias aun con recuento suficiente. Recuento leucocitario normal o bajo (salvo CMML). Mieloblastos circulantes. Asociación con HPN. Medula ósea: Celularidad normal o abundante. 20 %: Hipocelular. No existe ningún dato morfológico característico. Cambios diseritropoyeticos (especialmente núcleos anormales) y sideroblastos en anillo en línea eritroide, granulaciones escasas o hiposegmentacion de precursores granulociticos. Aumento de mieloblastos y megacariocitos en número reducido ò con núcleos desorganizados Hibridación in situ con fluorescencia: Identifica lesiones génicas. Diagnóstico Diferencial: Carencia de VIT B12, Folatos. Déficit VIT B 6. Medula Hipocelular: Aplasia Medular, Anemia rebelde con exceso de blastos, Leucemia Aguda en fase inicial: (OMS: 20 % de balastos en MO es criterio para diferenciar Leucemia Mieloide Aguda de MDS). Pronóstico: Sistema Internacional de Calificación Pronostica (IPSS) Tratamiento: Transplante de Células Madres: 50 % de supervivencia a los 3 años. Análogos de Pirimidina: Moduladores Epogenèticos: Compuestos Desmetiladores Indicación: Individuos de Alto Riesgo no candidatos para transplante 1) Azacitidina (Mejora Recuento hemático y también supervivencia Generalmente se obtienen respuestas aproximadamente en el 59 % de los pacientes y la misma depende de la administración continuada del fármaco. Finalmente la mayor parte de los pacientes recaen y presentan citopenias ò progresión a LMA: Toxicidad: Mielosupresión. 2) Decitabina (más potente que la anterior) Toxicidad: Mielosupresión. Lenalidomida: Efectiva para revertir la anemia y síndrome 5qs.Toxicidad: Mielosupresión y TVP y Embolia Pulmonar. -17- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas ATG y Ciclosporina y AC monoclonal anti CD52: Eficaz en pacientes menores de 60 años que presentan pronósticos más favorables y HLA DR-15. EPO sola o combinada con G.SCF: Puede mejorar Hb en aquellos individuos con EPO baja que no necesitan transfusiones o que tienen requerimientos moderados. Mejora supervivencia. Medidas de Apoyo: Igual que en Anemia Aplásica. Anemia por Mieloptisis Consideraciones Generales: - Fibrosis de MO acompañada de un Frotis sanguíneo característico: leucoeritroblastosis. - Puede manifestarse como proceso hematológico primario: Mielofibrosis o Metaplasia Mieloide ò como proceso secundario: Mieloptisis MIELOMA MÚLTIPLE Definición: Proliferación maligna de células plasmáticas derivadas de un solo clon. Etiología: Desconocida. Incidencia y Prevalencia: - Más frecuente en hombres. - Incidencia aumenta con la edad. Edad Media del diagnóstico: 70 años. - Deleciones Pronosticas: el 13q14,17p13,y translocaciones: (11,14)(p16,q32)Manifestaciones Clínicas: - Síntoma más frecuente: (70 %) Dolor óseo: principalmente espalda y costillas. Desencadenado por el movimiento (Diferencia con MTS que empeoran por la noche). - Fracturas patológicas (dolor persistente y localizado). - Generalmente lesiones óseas de carácter lítico. Posible aumento de lesiones óseas y formación de masas tumorales palpables (cráneo, clavículas, esternón). - Posibles síntomas de compresión medular. - Complicaciones de la hipercalcemia aguda y crónica. - Predisposición a las infecciones bacterianas: (25 % como manifestaciones iniciales carácter recidivante, 75 % en algún momento de la evolución) de principalmente neumonías y pielonefritis (S. pneumoniae, S. aureus, K.pneumoniae y E. coli.). - 25%: insuficiencia renal: principalmente por la hipercalcemia. Pero contribuyen: depósito de sustancia amilode en glomérulos, hiperuricemia, infecciones repetidas y en ocasiones infiltración por riñón por células mielomatosas, AINES, contrastes yodados. También resultan casi constantes lesiones tubulares asociadas a la excreción de cadenas ligeras. - Manifestación mas precoz de lesión tubular: Sme de Fanconi (acidosis tubular tipoII) (lesión tubular por cadenas ligeras). - 80%: anemia normocítica normocrómica. - Posible anemia megaloblástica por déficit de folico ó B12. - Trastornos de la coagulación (Por alteración del funcionamiento de plaquetas / interacción del componente M con Fc I , II , V, VII, VIII). - Sme. de Hiperviscosidad (cuando la viscosidad es mayor a4 veces la normal, que es de 1.8) (sobre todo en caso de paraproteinas IgM, IgG3, IgA): cefaleas, trastornos visuales y retinopatías. - Si el componente M forma crioglobulinas: Posibles alteraciones circulatorias y Fenómeno de Raynaud. - Síntomas neurológicos: Numerosas causas: Secundarios a hipercalcemia, hiperviscosidad, compresión medular. Infiltración de nervios periféricos por sustancia amiloidea: Síndrome de Túnel del carpo y otras mononeuropatías y polineuropatías sensitivo motoras. - Linfadenomagalias / esplenomegalia: en pocos casos. Diagnóstico: Triada clásica: - Plasmocitos en médula ósea >10%, CD138+ y monoclonales. - Daño terminal de órgano - Componente M en orina, suero o ambos. Si no existen lesiones óseas puede realizarse diagnóstico: Plasmocitosis asociada con aumento progresivo del componente M con el tiempo y cuando aparecen masas extramedulares. Laboratorio: - Anemia. - Aumento de VES. - Hipercalcemia. - Elevación de la urea, creatinina y ácido úrico. - FAL normal (por falta de actividad osteoblastica). - 2% de los casos: Presenta leucemia de células plasmáticas: Frecuencia desproporcionadamente alta en Mielomas IgD (12%) e IgE (25%). - Cuantificar B 2 microlobulina: factor de predicción más importante para pronosticar supervivencia. -18- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas - Rx: Lesiones líticas / osteopenia difusa. - RMN: Método sensible para corroborar compresión de medula. - La electroforesis e inmunoelectroforesis de proteínas y la medición sérica de Ig: detectan y caracterizan los picos M. - Orina de 24 hs: Excreción de proteínas. Electroforesis y tipificación inmunitaria del componente M. Componente M del suero es: - IgG en 53 % de los pacientes, IgA en 25 %, IgD en 1 % de los casos. - 20 % de los casos solo tiene cadenas ligeras en suero y orina. - Las tiras reactivas para detectar la proteinuria no sirven para detectar cadenas ligeras. - Prueba de calor para detectar la proteína de Bence jones: falsamente negativa en 50 % de los pacientes con Mieloma de Cadenas ligeras. - En <1% de los casos no se encuentra en componente M (generalmente paciente con Mieloma de cadenas ligeras sin excreción en orina por haberse catabolizado en riñón). - El isotipo de cadenas ligeras puede influir en la supervivencia del paciente: Aquellos que secretan cadenas lambda presentan supervivencia menor que quienes secretan cadenas Kappa. Alrededor del 50 % de los casos con paraproteina IgM presentan hiperviscosidad. (hecho que solo ocurre en 2-4 % de los componentes M de tipo IgA e IgG). - Entre los Mielomas IgG, la variedad IgG3es la que tiene más tendencia a formar agregados dependientes de la concentración y la temperatura: hiperviscosidad con concentración sérica menor. Diagnóstico Diferencial más difícil que se plantea en Mieloma: Con Gammapatías Monoclonales benignas o de significado incierto (GMSI) y Mieloma latente. Consideraciones Generales: - Si bien aproximadamente el 1 % anual de los pacientes con GMSI finalmente padece Mieloma, todos los Mielomas son precedidos por GMSI. - Las características que aumentan el riesgo de que un Mieloma Latente degenere en MM son: Plasmocitosis en MO >10 %, proporción de cadenas ligeras libres Kappa y Lambda y proteína M sérica >3 g/100 ml. Variantes y Tratamiento Mieloma Sintomático Mieloma Latente Mieloma No secretor Plasmocitosis Óseo solitario Plasmocitomas Extramedular GMSI Hay Componente M en suero orina o ambos, Plasmocitosis ≥10% y daño de órgano incluida lesión ósea Tratamiento: Candidatos a Trasplante: No Melfalan: GC más por ej. Vincristina y luego transplante autologo. No candidatos a Trasplante Melfalan con Prednisona. En mayores a 65 años: Melfalan más Prednisona más Talidomida. Hay Componente M en suero≥ 30 g/L, y/o Plasmocitosis ≥10% pero NO HAY daño de órgano incluida lesión ósea o síntomas. Tratamiento: Generalmente NO se necesita tratamiento NO hay Componente M en suero, en orina o en ambos Hay Plasmocitosis ≥10 % y Hay daño de órgano incluida lesión ósea No hay componente M en suero, orina o ambos Medula Ósea no compatible con Mieloma Múltiple Existe área circunscripta de destrucción de hueso por plasmocitos clonales No hay daño de órgano salvo la lesión solitaria de hueso. Tratamiento: RT local. Presentan una incidencia baja de afectación oculta de MO. Habitualmente se diagnostican en el contexto de un componente M que desciende paulatinamente ó desaparece para volver a elevarse, en estos casos Afección de tejido linfoideo submucoso de nasofaringe ó senos paranasales sin que exista plasmositosis medular. Tratamiento: Sensible a RT local Componente M en suero < 30 g/L Plasmocitosis en MO <10 % No hay daño de órgano blanco incluido hueso. No hay manifestaciones de otros trastornos proliferativos de células B No requieren tratamiento -19- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas buena rta a QMT. - Aclaración: Se considera daño de órgano o tejido por mieloma (DOT): Aumentos de los niveles de calcio (Ca s >0.25 mmol/L por arriba del límite superior de lo normal, IR, Hb < 10g/dl, lesión ósea, lesión osteolitica o osteoporosis con fracturas por compresión. - Otros aspectos sintomáticos son: Hiperviscosidad, Amiloidosis, infección bacteriana recurrente (> 2 episodios en 2 meses). Tratamiento: 10 % Enfermedad indolente : Requieren tratamiento antitumoral cuando la enfermedad genera síntomas y aparece anemia, hipercalcemia, lesiones osteoliticas progresivas, infecciones a repetición, disfunción renal Solitario o Extramedular : RT local. Mieloma Recidivante : Lenalidomida, Bortezomib. Mieloma sintomático o progresivo: Candidatos a Trasplante: - No Melfalan: - Tratamiento de Inducción: Combinación de Bortezomib, Lenalidomida y Dexametasona .Se prolonga hasta lograr la citorreducción máxima. - Otras opciones: Bortezomib con Dexametasona / Lenalidomida con Dexametasona - Bortezomib: Profilaxis para Herpes Zoster. Puede disminuirse la neuropatía que produce con la administración SC. - Lenalidomida: Obliga a usar métodos profilácticos contra Trombosis Venosa profunda. Reunir en un plazo menor a 6 meses células madre. No candidatos a Trasplante: (Edad mayor a 70 años, problemas cardiopulmonares importantes u otras enfermedades subyacentes)- Se consideran como tratamiento de inducción las mismas combinaciones de dos ò tres fármacos mencionadas Fase de Consolidación / Mantenimiento Melfalán a dosis altas. Se plantea diferir el transplante. Mieloma Recidivante: Lenalidomida / Bortezomib o ambos Mieloma Resistente : Talidomida ( si no se utilizó antes )/ Carfilozomib ( inhibidor de proteasa de segunda generación)/ Pomalidoma ( inmunomodulador)/ melfalan en dosis altas y Transplante( si no se utilizó antes) Tratamiento de Sostén: Hipercalcemia: Generalmente responde a glucocorticoides, hidratación y natriuresis. Calcitonina. Bifosfonatos. Cifoplastìa o Vertebroplastìa: En caso de colapso de vertebras Allopurinol, Hidratación (durante QMT). IRA: Plasmaferesis (10 veces más eficaz que diálisis peritoneal para depurar las cadenas ligeras). Se puede obtener mejoría funcional disminuyendo la carga proteínica con fármacos antitumorales como el Bortezomib. Posible utilización de Lenalidomida con ajuste de dosis. Síndrome de Hiperviscocidad: Plasmaferesis. Anemia: Terapia especifica de acuerdo a patogenia. Posible respuesta a EPO. Infecciones Graves repetitivas: Administración profiláctica de Inmunoglobulina IV. Síntomas neurológicos en extremidades pélvicas, dorsalgia intensa, incontinencia de recto/vejiga): RMN, / radioterapia local y GC si se identifica compresión medular. / Descompresión qx de urgencia Pronostico: - B 2 microlobulina: factor de predicción más importante para pronosticar supervivencia. - Índice de marcado alto, LDH alta, estado funcional y plasmocitos circulantes: Indicadores de mal pronóstico. Principales causas de Muerte: Mieloma Progresivo, Sepsis, IR, Leucemia o SMD por el tratamiento. 25 %: IAM, Neumopatia Crónica, ACV, DBT (enfermedades intercurrentes más vinculadas con la edad que con el tumor). Supervivencia Media Global: 7- 8 años. GAMAPATIAS MONOCLONALES DE IMPORTANCIA INCIERTA Prevalencia: Entidad mucho más frecuente que Mieloma. Incidencia: - 1 % de la población > a 50 años. - 10 % de los mayores de 75 años. Características Específicas: - Suelen presentar < 10 % de células plasmáticas en médula ósea. -20- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas - < 30 g / g/l (3 g / 100 ml) de componente M. - No hay daño de órgano terminal ni lesiones óseas. - No hay manifestaciones de otros trastornos proliferativos de linfocitos B - Células de Mo en contacto con Timidina radiactiva: Índice de células marcadas < 1 % (Mieloma: Índice > 1%). Evolución: A largo plazo alrededor del el 1 % anual con MGUS termina presentando un Mieloma. Factores que acompañan a mayor incidencia de progresión a MM: - Subtipo diferente de igG. - Razón anormal de cadena ligera libre lambda / kappa. - M Sérica >1.5 g/100 ml Tratamiento - Generalmente no se requiere tratamiento. - Vigilancia anual. - En MGUS de Alto riesgo: Vigilancia cada seis meses, repitiendo electroforesis de proteínas séricas, biometría hemática, creatinina sérica y calcio. - MGUS con Polineuropatìa grave en ausencia de otras causas de polineuropatìa: MGUS IGM: Posible Plasmaferesis y a veces Rituximab. Pacientes con enfermedad IgG o IgA: Tratamiento similar al del Mieloma. Macroglobulinemia de Waldestron Definición: Neoplasia maligna de células linfoplasmocitarias secretoras de IgM de etiología desconocida. Incidencia: - Más frecuente en hombres. - Edad media de 64 años. Consideraciones Generales: Esta entidad y el Mieloma IgM presentan una evolución clínica similar. El diagnóstico de Mieloma IgM generalmente se reserva para aquellos pacientes que presentan lesiones osteoliticas y su importancia radica en el riesgo de fracturas patológicas. Características: - El componente M en el suero es > de 3 g/100mL (igual que Mieloma), pero en contraste con Mieloma, la paraproteína IgM no se excreta en orina por su elevado peso molecular. Sólo un 20% presentan excreción de cadenas ligeras. No es frecuente la nefropatía asociada. Isótopo de cadenas ligeras: 80 % Kappa. - Igual que el Mieloma: Afecta MO. - A diferencia de Mieloma: No produce lesiones óseas ni hipercalcemia. - 90 % de los paciente con MW y la mayoría de los pacientes con MGUS IGM presentan mutación somática: en L265P MY 88. Tal mutación se utiliza hoy en día para diferenciar entre MW y los linfomas de la zona marginal , Mieloma secretor IGM y LLC con diferenciación plasmática Manifestaciones Clínicas: - Síndrome de Hiperviscosidad, Adenopatías, esplenomegalia. - Debilidad. - Infecciones a repetición. - Epistaxis. - Trastornos visuales. - Trastornos neurológicos (neuropatía periférica, paresias transitorias, cefaleas). - Adenopatías. - Esplenomegalia. - Dilatación de las venas retinianas (signos característicos de hiperviscocidad). - Anemia normo – normo. - Rouleaux positivo (eritrocitos en pilas de monedas y P. Coombs positiva (Más frecuentes que en Mieloma). - MO: Inflitraciòn >10% con células linfoplasmocitarias y mayor número de mastocitos. - Sangre periférica suelen encontrarse los linfocitos malignos. - El 10% de las macroglobulinas son crioglobulinas (IgM puras, no mixtas (Ig M o Ig A con Ig G como ej AR, etc.). Tratamiento: - Muchos pacientes pueden tener una enfermedad de evolución lenta y no necesitan tratamiento. Parámetros que definen población de riesgo: - Edad avanzada. - Género masculino. - Síntomas generales. - Citopenias Consideraciones Específicas: - Generalmente no se inicia tratamiento hasta que la enfermedad genere síntomas o se observen en forma creciente anemia, hiperviscosidad, linfadenopatìa, hepato-esplenomegalia. - Plasmaferesis: para contrarrestar los síntomas de hiperviscosidad. - Bortezomib, Bendamustina: Eficacia notable contra la enfermedad -21- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas - Rituximab (anti CD 20) solo o combinada con Bortezomib/Bendamustina: No utilizarlo inicialmente en personas con concentraciones altas de IG IGM - Fludarabina o cladribina. Síndrome POEMS. - Pol neuropatía, organomegalias, endocrinopatías, Mieloma Múltiples lesiones cutáneas. - Neuropatía sensitiva- motora grave y progresiva con lesiones osteoescleróticas mielomatosas. - 2/3: Hepatomegalia, 1/3: Esplenomegalia. (A diferencia de Mieloma). - Adenopatías. - Hiperprolactinemia: Mujer: Amenorrea, Hombre: impotencia y ginecomastia. Posible edema de papila, aumento de presión y proteínas de LCR. - 1/3: DBTM II. - Otros: Hipotiroidismo, ISR. - Lesiones cutáneas: Hiperpigmentación, hipertricosis, engrosamiento de piel, acropaquías. Criterios Diagnósticos POEMS: Se requiere cumplir con los 4 criterios: Polineuropatìa Trastorno proliferativo de plasmocitos monoclonales Cualquiera de los siguientes: - Lesiones osteescleròticas - Enfermedad de Castelman - Alta concentración de factor de crecimiento de endotelio vascular. Cualquiera de los siguientes: - Orgaomegalia( espleno / hepatomegalia/ linfaadenopatìa) - Sobrecarga de volumen extravascular( edema, derrame pleural, ascitis) - Endocrinopatìa ( Hipófisis, suprarrenal, tiroides, gónadas, paratiroides y páncreas) - Cambios cutáneos( Hiperpigmentaciòn , hipertricosis, hemangiomas glomeruloides, plétora, acrocianosis, hiperemia y palidez de uñas - Pailedema - Trombocitosis/ Policitemia Enfermedad por cadenas pesadas gamma (E.de Franklin) - Adenopatías, fiebre, anemia, malestar, hepatoesplenomegalia y debilidad. - Característica: Edema del paladar (Afectación del anillo de Waldeyer). - Diagnóstico: Componente M en suero <2 g/100 ml que reacciona con un AC IgG pero no con los reactivos anti cadenas ligeras. - El componente m se encuentra característicamente en suero y en orina. - Otros Trombocitopenia, eosinofilia, MO sin valor diagnóstico. - Empeoramiento rápido y Muerte por infección. Enfermedad por cadenas pesadas alfa (E. de Seligmann) - Enfermedad de cadenas pesadas más frecuente. - Relacionada con el Linfoma Mediterráneo. - No hay cadenas ligeras en suero ni orina. - Diarreacrónica, pérdida de peso, malabsorción, adenopatías mesentéricas y para aórticas. - QMT sola ATB + QMT. Enfermedad por cadenas pesadas MU - Secreción exclusivamente de cadenas pesadas mu: Pacientes con LLC (poco frecuente). - Existencia de vacuolas en linfocitos malignos y excreción de cadenas ligeras kappa por orina NEOPLASIAS MALIGNAS DE CÉLULAS LINFOIDES Consideraciones generales Aproximadamente el 75 % de todas las leucemias linfoides y el 90 % de todos los linfomas provienen de células B. GENERALIDADES Leucemia linfática crónica (LLC) - Forma más frecuente de Leucemia en países occidentales. - Predominio en adultos de edad avanzada. Muy rara en niños. - Más frecuente en varones. - Etiología desconocida. -22- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas Leucemia linfática aguda (LLA) - Predominio en niños y adultos jóvenes. Poco frecuente en adultos de mediana edad. Aumenta incidencia en ancianos (en este grupo igualmente sigue siendo más frecuente la LMA). - Variante L3 (Burkitt) vinculada a VEB durante la infancia. - Más frecuente en población socioeconómica alta. - Mayor frecuencia en pacientes con Síndrome de Down. - Radiaciones en niños pequeños mayor riesgo de LLA de células T. - Tabaco, productos ambientales de agricultura: Aumenta riesgo en edad adulta. Enfermedad de Hodgkin - USA: 2007: 8190 Casos nuevos. - Más frecuente en varones que en mujeres. - Distribución bimodal: Pico máximo en el tercer decenio de la vida y otro en el noveno decenio. - Factores de Riesgo: VIH. Relación con VEB. - Pacientes más jóvenes: Más Frecuente: Variante Esclerosis Nodular. - Ancianos, HIV, residentes del tercer mundo: Variedad celularidad Mixta o Disminución Linfocitaria ENFERMEDAD DE HODGKIN Incidencia: Epidemiología: - Afecta más a varones que mujeres. - Distribución bimodal: primer pico entre los 20 y 30 años, y otro a los 80. - Asociado a infección por: HIV, EBV. Característica: Célula neoplásica de Sternberg-Reed. Estadificación de Ann Arbor I Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfoide (Ej. bazo, timo, anillo de Waldeyer). II 2 regiones ganglionares a un mismo lado del diafragma. (El mediastino se considera un solo sitio, los ganglios hilliares se consideran lateralizaciones) III Afectación de regiones ganglionares o estructuras linfoides a ambos lados del diafragma. III 1 Afectación subdiafragmática circunscripta al bazo, ganglios del hilio esplénico, celíacos o Portales. III 2 Afectación subdiafragmática extendida a ganglios paraaórticos, iliacos, o mesentéricos más las estructuras afectadas en el III 1. IV Afección de zonas extraganglionares más allá de las llamadas E. Más de una afectación extraganglionar en cualquier sitio. Cualquier afectación de hígado o médula ósea. A: Sin síntomas B: Pérdida inexplicable de peso > 10% en los últimos 6 meses antes de efectuar estadificación, fiebre inexplicable, persistente o recidivante con T º > 38º en el mes anterior, sudores profusos, nocturnos y recidivantes en el mes anterior. E: Afectación única, localizada en tejidos extralinfáticos, salvo hígado y médula ósea. Enfermedad de Hodgkin clásica La mayoría padece la forma conocida como esclerosis nodular y una minoría la variedad celularidad mixta. Son raras las formas de Predominio Linfocítico y de reducción Linfocitaria. La variedad Celularidad Mixta o la forma de reducción linfocitaria se observa con mayor frecuencia en pacientes HIV. Manifestaciones Clínicas: Adenopatías palpables e indoloras: en cuello, supraclaviculares y axila. Más del 50 %: Adenopatías mediastínicas al diagnóstico. Pueden ser la primera manifestación. 33%: Síntomas B: Fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna. No es frecuente el inicio sintomático por localización subdiafragmatica salvo en varones de edad avanzada. Fiebre de origen desconocido: Más frecuente en pacientes geriátricos con variedad celularidad mixta de localización abdominal. Fiebre de Pel-Ebstein. Menos frecuente: -23- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas Prurito. Lesiones cutáneas (Eritema Nudoso). Efectos paraneoplásicos en SNC. Síndrome nefrótico. Anemia y trombocitopenia auto inmunitaria, Hipercalcemia. Dolor en los ganglios linfáticos al consumir alcohol. Diagnóstico: - Se confirma con una muestra de Biopsia ganglionar suficiente. Evaluación de Extensión: Historia Clínica. Examen Físico. Recuento sanguíneo completo. VES. Bioquímica sérica. LDH. RX Tórax. TAC TX, Abdomen y Pelvis. Biopsia MO. Muchos pacientes se efectúa: PET / Gammagrafía con Galio. Linfangiograma de ambos pies: Se utiliza poco. Puede ser útil. (Estos últimos útiles también al terminar el tratamiento para corroborar remisión). Laparotomías: En la actualidad rara vez se utilizan ya que se depende cada vez más de tratamientos sistémicos que locales. Diagnóstico Diferencial: Procesos inflamatorios. Mononucleosis Infecciosa. LNH. Adenopatías inducidas por fenilhidantoina. Neoplasias malignas no linfomatosas. Tratamiento: Cada vez existen más pacientes cualquiera sean sus estadios que se tratan primero con QMT antineoplásica. Enfermedad circunscripta: breve ciclo de QMT + RDT de ganglios afectados. Formas extendidas/ Síntomas B: ciclo completo de QMT. - ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina. - Bretuximab Vedotin (Inmunotoxina anti CD-30): Activo en entorno de “salvamiento” y se ha integrado en el esquema ABVD, para el tratamiento incial. - MOPP: mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona. Reccidiva post RT: QMT: Pronóstico excelente Fracaso de QMT: Transplante autógeno de MO. Pronóstico: En las formas localizadas: curación en el 90%. Complicaciones tardías del tratamiento: Segundas Neoplasias Malignas. Lesiones Cardiacas. En los 10 primeros años post a QMT combinada con alquilantes y RT los pacientes están expuestos a presentar una Leucemia Aguda (mayor con MOPP que con ABVD). Riesgo depende de: Numero de exposiciones, edad (mayores de 60 años presentan un riesgo particularmente mayor). Carcinomas: Posterior a los 10 años de tratamiento Se asocian más a RT que a QMT. La irradiación de TX también acelera coronariopatía: Control FR. La irradiación de TX se asocia alto riesgo de hipotiroidismo: Control periódico de TSH. La RT de columna cervical aumenta riesgo de ateroesclerosis carotidea y apoplejía. Síndrome de Lhermitte: 15% de pacientes que se sometieron a irradiación de TX : “ sensación de descarga Eléctrica” en miembros inferiores a la flexión del cuello. Esterilidad: Depende de la edad: Pauta ABVD presenta menor riesgo. -24- CEAR CEAR Centro Académico Recoleta. Residencias Médicas Mujeres que se someten a radiación de TX: Mamografías de detección 5’10 años posterior al tratamiento. Todo paciente que recibe RT de TX se le debe aconsejar que deje de fumar. Enfermedad de Hodgkin nodular de predominio linfocítico - Entidad distinta de la Enfermedad de Hodgkin clásica. - Representa <5%. - Evolución recidivante crónica. - Posible transformación en linfoma difuso de células B grandes. - No expresa dos marcadores que suelen observarse en la Célula de Reed-Sternber: CD-30 y CD -15 Tratamiento: - Formas localizadas: RDT. - Diseminadas: QMT. Pronostico: Supervivencia a largo plazo > 80 %. Linfomas no Hodgkin - USA: 2007: 63190 casos nuevos. - Más frecuentes en ancianos. - Más frecuentes en varones. - Factores Predisponentes: VIH, transplante de órgãos, Deficiencias inmunitarias heredadas, Síndrome Seco, AR., productos de agricultura. Pacientes qiue han sido tratados por Enfermedad de Hodgkin. - Variedades y distribución Geográfica: - Linfomas de células T: Más frecuentes en Asia. - Linfomas de células
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