Caso clínico

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Universidad Veracruzana
Inmunología básica.
Docente: Carlos Arturo Gallardo Hernández
Caso clínico: Defectos en la fagocitosis. Enfermedad granulomatosa crónica
 
Yahir Rafael Melchor Cuacua
Alicia de los Ángeles Zamudio Sánchez
22 de abril de 2022
Facultad de Bioanálisis
Región Xalapa
Enfermedad granulomatosa crónica
Resumen
La enfermedad granulomatosa crónica es un defecto congénito de los fagocitos, que se manifiesta clínicamente con infecciones severas y recurrentes principalmente en niños. La forma clásica debe sospecharse en los niños con infecciones recurrentes y severas en piel, pulmones y otros órganos, y la presencia de granulomas en esos sitios. No obstante, en los últimos años, se ha descrito este problema en adultos, con una amplia gama de patrones genéticos y variadas manifestaciones clínicas. Se señala el de “Síndrome de deficiencia de oxidasa fagocitaria” como el nombre más adecuado, puesto que incluye todos los posibles defectos bioquímicos observados en estos pacientes. En el presente documento se analizan los hallazgos en un paciente adulto con este trastorno y su hijo varón.
Introducción
Se denomina Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC) a un grupo de trastornos congénitos de los fagocitos, cuyo defecto bioquímico principal reside en la imposibilidad que presentan estas células de desencadenar la cascada de eventos para producir, fundamentalmente, metabolitos tóxicos del oxígeno que llevarían a la destrucción intracelular de antígenos fagocitados. La forma clásica de la enfermedad se ha descrito principalmente en niños, con una frecuencia de 1:1.000.000, y se caracteriza clínicamente por infecciones recurrentes severas producidas por organismos catalasa positivos, y una exagerada reacción inflamatoria, con la formación de granulomas que contienen histiocitos con lípidos abundantes en su interior.
Caso clínico
Se reporta el caso de dos pacientes; madre e hijo varón de 12 años de edad, producto de parto por cesárea prematuro de 34 semanas. Recibió maduración pulmonar, peso al nacer de 1800 gr. Antecedentes familiares: padres no consanguíneos, producto de sexta gestación, cuatro hermanos varones fallecidos por infecciones respiratorias y abdominales, así como la formación de granulomas antes del año de vida. Antecedente de dos sobrinos diagnosticados con EGC, hijos de una hermana portadora de la enfermedad. A continuación, se muestra el Familiograma de acuerdo con la información citada anteriormente.
Familiograma. Se presenta I.1 sano I.2 portadora, II.1 sano, II.2portadora, II.3 padece enfermedad fallecida, II.4 padece enfermedad fallecido, II.5 padece enfermedad fallecido, II.6padece enfermedad fallecido, II7 (motivo de la publicación), III 1 padece enfermedad, III2 padece enfermedad.
El paciente ha presentado múltiples cuadros infecciosos recurrentes desde los 7 meses de edad, que han requerido tratamiento hospitalario; cuatro neumonías, sinusitis crónica antes del año, infección por citomegalovirus y salmonelosis en dos ocasiones, celulitis periorbicular por gram positivos, no existen antecedentes de reacciones post vacunación. Las pruebas diagnósticas realizadas a los doce años de edad se presentan a continuación
Por el cuadro clínico presente en la paciente, además de los antecedentes personales y familiares, se realiza el test de Dihidrorodamina por citometría de flujo. La muestra de sangre periférica del paciente se procesó junto con la de su progenitora, además de un control pareado por edad y género. En el análisis de las muestras, se observó disminución severa de la producción de EROs en el paciente (ION:1,17), con respecto al control (ION:94), confirmándose en la madre el fenómeno de Lyonización, dada la presencia de dos poblaciones de Neutrófilos, una de ellas (Población N1: ION: 73,3), con una producción de EROs normal, de acuerdo a lo observado en el control sano, y otra (Población N2: ION: 2,14), con muy baja producción de EROs, similar a la detectada en el paciente. A continuación, se muestran los histogramas obtenidos en cada uno de los casos. 
Oxidación de Dihidrorodamina en polimorfonucleares (PMN) estimulados con (PMA) y sin estimulo (control sano (A), madre del paciente (B), paciente (C). En azul, actividad basal de la enzima y en rojo bajo el estímulo con PMA).
El paciente masculino, de 29 años, soltero, procedente de San José, ingresó al Hospital San Juan de Dios (HSJD) por presentar abscesos múltiples y gigantes en piel, de un mes de evolución; tenía tos seca y fiebre de una semana de evolución. Se anotaron dos ingresos anteriores a este hospital por iguales problemas. Se revisó el expediente en el Hospital Nacional de Niños, en donde se describió el primer ingreso en 1964 por abscesos múltiples en el muslo izquierdo y una tuberculosis pulmonar probable con cavidades en forma de panal en la región supraciliar derecha. Se le dio tratamiento antifímico triple, a pesar de los cual tuvo cuatro ingresos hasta 1970, en similares condiciones.
El paciente refirió que desde esa fecha hasta su primer ingreso al HSJD en 1981, permaneció en regulares condiciones, con formación ocasional de abscesos en las extremidades que no ameritaron el tratamiento médico. La historia de la familia reveló antecedentes de abscesos a repetición en su madre y un hermano, así como en una tía materna cuando niños, desapareciendo estos problemas en la vida adulta. (Fig. 1)
El examen físico mostró: PA: 110/70 P: 11OX’ T: 39º C. Se observaron abscesos gigantes en la cara, el tronco y las extremidades superiores, algunos ulcerados, con secreción verde amarillenta no fétida, abundante (Fig. 2). 
 Fig. II. Enfermedad granulomatosa crónica en un adulto. Abscesos en región lumbar en diferentes estadíos de evolución.
No se palpó adenopatías. En los pulmones se escuchó abundantes estertores bilaterales; se anotó dolor en hipocondrio derecho, pero no se palpó hepato-esplenomegalia ni se observó ictericia. Los exámenes de laboratorio y gabinete anormales o positivos fueron: leucograma con 25.000 leucocitos, (80% segmentados, 10% bandas y 10% linfocitos); TP: 60 por ciento, TGO 100 UI, TGP: 55 UI, bilirrubina total normal. Se aisló. Staphylococcus aureus y Proteus mirabilis de la secreción de los abscesos.
La radiografía de tórax (Fig. III) 
Fig. III. Enfermedad granulomatosa crónica en un adulto. Infiltrado neumónico en lóbulos superior y medio.
mostró un infiltrado alveolar extenso en el lóbulo superior derecho. El examen ultrasonográfico del abdomen reveló una leve hepatomegalia. Varias biopsias de piel demostraron inflamación aguda, pero no se encontró granulomas. La prueba de la reducción de azul de nitrotetrazolio (NBT) fue de cero, o sea, resultó alterado (Cuadro 1).
Fueron normales o negativos: hematocrito, hemoglobina, inmunoelectroforesis de proteínas, frotis de medula ósea, IgE sérica, tuberculina, número de linfocitos T y B, así como la estimulación linfocitaria a las lectinas mitogénicas, el complemento sérico total y C3. 
Se administró gentamicina y cefalotina, a las dosis usuales.
Tres semanas después se observó mejoría tanto clínica como radiológica, dándosele la salida en la quinta semana en buenas condiciones generales.
Mecanismo fisiopatológico 
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es un trastorno heredado que se produce cuando un tipo de glóbulo blanco (fagocito) que suele ayudar al cuerpo a combatir las infecciones no funciona correctamente. En consecuencia, los fagocitos no pueden proteger el organismo contra las infecciones bacterianas y fúngicas.
Discusión
La EGC en una inmunodeficiencia primaria en donde se presenta alteración funcional de los fagocitos, asociada a mutaciones en el complejo multiprotéico NADPH oxidasa, con un patrón de herencia predominante autosómico ligado al cromosoma X en el 80% de los casos, siendo los varones los más afectados, hijos de madres portadoras de la enfermedad.
Con respecto a los hallazgos clínicos del paciente, se puede concluir que las infecciones recurrentes sino pulmonares son la manifestaciónmás frecuente, las cuales son de inicio temprano y por agentes infecciosos bacterianos. De igual manera, el número de infecciones es importante tener en cuenta en este caso, dado la presencia de más de un episodio de neumonía en un año, o de dos en dos años consecutivos, situación que es considerada como un signo de alerta en IDP. Por otra parte, es de vital importancia el diligenciamiento completo de la historia clínica, que incluya aspectos fundamentales como los antecedentes familiares de muertes tempranas por causas infecciosas de predominio en varones, además del número, etiología y severidad de cuadros clínicos infecciosos, así como la necesidad de tratamiento parenteral para el manejo de los mismos.
La presencia de respuesta inflamatoria granulomatosa, se asocia a múltiples casos de EGC con manifestaciones obstructivas en vía urinaria, piel, tejido pulmonar y tracto gastrointestinal. El antecedente de BCGitis se encuentra presente en el 40% de los casos, sin embargo, en este caso no hay registro de estas manifestaciones.
El uso de la prueba de oxidación de Dihidrorodamina 1, 2, 3 por citometrìa de flujo, permite realizar el diagnostico bioquímico de la enfermedad, además de una aproximación en el patrón de herencia. Según el estudio realizado por Jirapongsananuruk et al, 2003 la prueba de NBT presenta una menor sensibilidad, al ser una prueba cualitativa y no cuantitativa, operador dependiente. Con respecto al caso del presente, la prueba de Dihidrorodamina 1, 2, 3 permite detectar una disminución severa en la producción de EROs, versus el control.
Con respecto a la madre del paciente, se detecta un padrón bimodal en el histograma, el cual se encuentra relacionado con el fenómeno de desviación genética o Lyonización, que se caracteriza por el silenciamiento o inactivación al azar de uno de los cromosomas X, presentándose desde el periodo embrionario gracias a la metilación del ADN y posteriormente por un ARN no traducible, situación que convierte a las madres en portadoras de la enfermedad. En este patrón bimodal, se puede concluir que se observan dos poblaciones de células, una de ellas con una producción de EROs comparable a la observada en el control (equivalente al 55%), y otra en la cual se observa disminución en la producción de EROs (equivalente 45%), resultados que son similares a los observados por Berron-Ruiz et al, 2014. La desviación genética extrema, se relaciona con madres sintomáticas portadoras de la enfermedad, sin embargo, de acuerdo con lo expresado anteriormente, en este reporte de caso no se presenta esta situación.
Conclusión
En los pacientes con sospecha de inmunodeficiencia funcional de fagocitos, es fundamental el buen diligenciamiento de la historia clínica para correlacionar las diferentes manifestaciones clínicas, con el antecedente de infecciones severas frecuentes e inusuales, como con el antecedente familiar de muertes tempranas. La prueba de oxidación de Dihidrorodamina es fundamental frente a la sospecha clínica de EGC.
Los resultados observados en este estudio motivan la realización de pruebas moleculares confirmatorias del diagnóstico, además de la publicación de los valores del estallido respiratorio por grupo atareo observados en controles sanos.
Casi cualquier órgano es susceptible a infección en estos pacientes. No obstante, se reportan los pulmones, los ganglios linfáticos, la piel e hígado como los sitios más frecuentemente afectados.
En la enfermedad granulomatosa crónica se ha puesto en evidencia una actividad total o parcialmente disminuida de la NADPH oxidasa, que resulta clave para la necesaria reducción del oxígeno molecular a este nivel.
Bibliografía
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