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Kuby Inmunología Célula del estroma de la médula ósea Monocito MacrófagoCélula dendrítica Eritrocito MastocitoBasófilo Eosinófilo Plaquetas Célula presentadora de antígeno Célula B clase II Célula TH CD4 Célula B Neutrófilo Célula propia alterada clase I Célula TC CD8 Péptido antigénico clase I clase II Citocina Receptor de citocina CD4 CD8Anticuerpo Receptor de célula T CD3 Célula TH Célula TC Célula T citotóxica Célula asesina natural Célula plasmática Timocito inmaduro Íconos usados en este libro Judith A. Owen Haverford College Jenni Punt Haverford College Sharon A. Stranford Mount Holyoke College con la colaboración de Patricia P. Jones Stanford University Traducción: Bernardo Rivera Muñoz Kuby Inmunología Séptima edición MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORK SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO Director editorial: Javier de León Fraga Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Supervisor de producción: Juan José Manjarrez de la Vega NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosiicación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya parti- cipado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su admi- nistración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. KUBY. INMUNOLOGÍA. Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. DERECHOS RESERVADOS © 2014, respecto a la tercera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN: 978-607-15-1126-3 Clave CTP 12/13 Translated from the seventh English edition of: Kuby. Inmunology. Copyright © 1992, 1994, 1997, 2000, 2003, 2007, 2013 by W. H. Freeman and Company. All Rights Reserved ISBN: 978-1492-1919-8 1234567890 2356789014 Impreso en México Printed in Mexico Comité asesor para la revisión cientíica de la edición en español Dr. en C. Francisco Raúl Chávez Sánchez Coordinador de Enseñanza de Inmunología Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) Dr. en C. Rommel Chacón Salinas Departamento de Inmunología Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Instituto Politécnico Nacional Dra. Susana del Toro Arreola Profesor-Investigador Laboratorio de Inmunología, Departamento de Fisiología, Universidad de Guadalajara MCs Carlos Francisco Espinoza Vázquez Maestro en Ciencias Microbiológicas con Área Terminal Médica Catedrático Titular y Coordinador de Inmunología en el Departamento de Ciencias Biológicas y Facultad de Medicina, Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP) Profesor invitado al curso de Inmunología del Posgrado en Microbiología Médica, Instituto de Ciencias de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (ICUAP) Catedrático invitado al curso de Inmunología de la Licenciatura de Biomedicina (BUAP) Catedrático adjunto a la Materia de Biología molecular e Inmunología a los Posgrados de Endo- doncia en UAT y Ortodoncia-periodoncia en UPAEP Dra. María C. Jiménez Martínez Profesora de Inmunología Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) Jefe Departamento de Inmunología, Unidad de Investigación Instituto de Otalmología “Fundación Conde de Valenciana” Dr. Gerardo Rivera Silva PhD Profesor de Inmunología Básica Departamento de Ciencias Básicas Universidad de Monterrey (UDEM) MC Alma Rosa Toledo benítez Profesora y Coordinadora de la Academia de Inmunología Facultad de Medicina Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (BUAP) A todos nuestros estudiantes, becarios y colegas que han hecho de nuestras carreras en inmunología una fuente de alegría y emoción, así como a nuestras familias que hicieron posible estas carreras. Espera- mos que las generaciones futuras de estudiantes de inmunología encuentren que este tema es tan fasci- nante y gratiicante como nosotras lo hemos hecho. Acerca de las autoras Las cuatro autoras somos investigadoras y maestras activas que hemos recibido subvenciones de investigación de los National Institutes of Health (nih) y la National Science Foundation (nsf). Hemos prestado servicio en diversos puestos como revisoras de propuestas de subvenciones para la nsf, los nih, el Howard Hughes Medical Institute hhmi, y otros organismos patrocinadores, así como en la evaluación de manuscritos enviados para publicación en revistas de inmunología. Además, todas somos miembros activos de la American Association of Immunologists y hemos prestado servicio a nuestra organización nacional de diversas maneras. Judy Owen tiene títulos de B.A. y M.A. (Hons) de la Cambridge University. Obtuvo su Ph.D. en la University of Pennsylvania con el fallecido Dr. Norman Klinman, y su beca posdoctoral con el Dr. Peter Doherty en inmunología viral. Fue nombrada miembro del profesorado del Haver- ford College, uno de los primeros colegios para estudiantes de pregrado en ofrecer un curso de inmunología, en 1981. Imparte muchos cursos de laboratorio y conferencias en bioquímica e inmu- nología; ha recibido varios premios de enseñanza y tutoría. Es participante en el First Year Writing Program y ha estado involucrada en el desarrollo del plan de estudios en toda la universidad. Jenni Punt recibió su A.B. en el Bryn Mawr College (magna cum laude) y se especializó en bio- logía en el Haverford College. Recibió su vmd (summa cum laude) y Ph.D. en inmunología en la University of Pennsylvania, y fue una becaria Damon Runyon-Walter Winchell Physician-Scientist con el Dr. Alfred Singer en los National Institutes of Health. Fue nombrada miembro del profeso- rado del Haverford College en 1996, donde imparte biología celular e inmunología, y realiza inves- tigación en el desarrollo de células T y la hematopoyesis. Ha recibido varios premios de enseñanza y contribuido al desarrollo de iniciativas de planes de estudios universitarios. Juntas, Jenni Punt y Judy Owen desarrollaron e impartieron el primer AAI Introductory Immunology, que ahora se ofrece anualmente. Sharon Stranford obtuvo su B.A. con honores en Biology en la Arcadia University y su Ph.D. in Microbiology and Immunology en la Hahnemann (ahora Drexel) University, donde estudió autoinmunidad con el patrocinio de la Multiple Sclerosis Foundation. Cursó estudios posdocto- rales en inmunología del trasplante en la Oxford University en Inglaterra, lo cual fue seguido por una beca en la University of California, San Francisco, trabajando sobre el hiv/sida con el Dr. Jay Levy. De 1999 a 2001, Sharon fue una Visiting Assistant Professor of Biology en el Amherst Col- lege, y en 2001 se unió al profesorado del Mount Holyoke College como una Clare Boothe Luce Assistant Professor. Imparte cursos sobre introduccióna la biología, biología celular, inmunología y enfermedades infecciosas, así como un nuevo curso interdisciplinario llamado Controversies in Public Health. Pat Jones se graduó en el Oberlin College en Ohio con Highest Honors in Biology y obtuvo su Ph.D. in Biology with Distinction en la Johns Hopkins University. Fue una becaria posdoctoral de la Arthritis Foundation durante dos años en el Department of Biochemistry and Biophysics de la University of California, San Francisco, Medical School, lo cual fue seguido por dos años como una becaria posdoctoral nsf en los Departments of Genetics and Medicine/Immunology en la Stanford University School of Medicine. En 1978 fue nombrada Assistant Professor of Biology en Stanford y ahora es profesora de tiempo completo. Pat ha recibido varios premios de enseñanza de pregrado, fue la Director fundadora del h.D. Program in Immunology y en julio de 2011 asumió el cargo de Director of Stanford Immunology, un puesto que coordina actividades de inmunología en toda la universidad. La respuesta inmunitaria hace desaiante el trasplante de tejido 22 El cáncer plantea un desafío singular para la respuesta inmunitaria 22 Resumen 23 RefeRencias 23 sitios web útiles 23 PReguntas de estudio 24 capítulo 2 Células, órganos y microambientes del sistema inmunitario 27 Células del sistema inmunitario 27 Las células madre hematopoyéticas tienen la capacidad para diferenciarse hacia muchos tipos de células sanguíneas 28 La hematopoyesis es el proceso mediante el cual las células madre hematopoyéticas se desarrollan hacia células sanguíneas maduras 32 Células de la línea mieloide son las primeras que responden a infección 32 Las células de la línea linfoide regulan la respuesta inmunitaria adaptativa 37 Órganos linfoides primarios: donde se desarrollan las células inmunitarias 41 La médula ósea proporciona nichos para que las células madre hematopoyéticas se autorrenueven y se diferencien hacia células mieloides y linfocitos B 41 El timo como un órgano linfoide primario donde maduran las células T 41 Órganos linfoides secundarios: donde se inicia la respuesta inmunitaria 48 Los órganos linfoides secundarios están distribuidos en todo el cuerpo, y comparten algunas características anatómicas 48 Sección I. Introducción capítulo 1 Perspectiva general del sistema inmunitario 1 Una perspectiva histórica de la inmunología 2 Los estudios de vacunación tempranos abrieron el camino hacia la inmunología 2 La vacunación es un esfuerzo continuo y mundial 3 La inmunología se trata más que sólo de vacunas y enfermedades infecciosas 4 La inmunidad involucra componentes tanto humoral como celular 6 ¿De qué modo el sistema inmunitario reconoce sustancias extrañas? 9 Conceptos importantes para entender la respuesta inmunitaria de mamíferos 11 Los agentes patógenos tienen muchas formas y deben romper primero las barreras naturales 12 La respuesta inmunitaria se adapta con rapidez para que reúna las características necesarias para combatir la agresión 12 Las moléculas de reconocimiento de agente patógeno pueden ser codiicadas en la línea germinal o generadas al azar 14 La tolerancia asegura que el sistema inmunitario evite destruir al huésped 15 La respuesta inmunitaria está compuesta de dos extremos interconectados: inmunidad innata e inmunidad adaptativa 16 Las respuestas inmunitarias adaptativas típicamente generan memoria 17 El bueno, el malo y el feo del sistema inmunitario 19 Las respuestas inmunitarias inapropiadas o disfuncionales pueden dar lugar a toda una gama de trastornos 19 Contenido Inmunologíax La fosforilación sobre residuos de serina y treonina también es un paso común en vías de señalización 74 La fosforilación de fosfolípidos de membrana recluta proteínas que contienen dominio PH hacia la membrana celular 75 La desintegración de PIP2 inducida por señal, por PLC, causa un incremento de la concentración citoplasmática de ion calcio 75 La ubiquitinación puede inhibir la transducción de señal o aumentarla 76 Vías de señalización que se encuentran con frecuencia 77 La vía de la PLC induce liberación de calcio y activación de PKC 77 La cascada de Ras/Map cinasa activa la transcripción por medio de AP-1 78 La PKC activa el factor de transcripción NF-κB 79 La estructura de los anticuerpos 80 Los anticuerpos están constituidos de múltiples dominios de inmunoglobulina 80 Los anticuerpos comparten una estructura de dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas 81 Hay dos clases principales de cadenas ligeras de anticuerpo 85 Hay cinco clases principales de cadenas pesadas de anticuerpo 85 Los anticuerpos y los fragmentos de anticuerpos pueden servir como antígenos 86 Cada uno de los dominios de las cadenas pesada y ligera de anticuerpo media funciones especíicas 88 La cristalografía de rayos X se ha usado para deinir la base estructural de la unión antígeno-anticuerpo 90 Transducción de señal en células B 91 La unión a antígeno da lugar a acoplamiento de moléculas adaptadoras y enzimas hacia el complejo de membrana de BCR-Igα/Igβ 91 Las células B usan muchas de las vías de senalización torrente abajo antes descritas 92 Las células B también reciben señales por medio de co-receptores 94 Receptores de célula T y señalización 95 El receptor de célula T es un heterodímero con regiones variable y constante 95 El complejo de transducción de señal de célula T incluye CD3 98 Los co-receptores de célula T CD4 y CD8 también se unen al MHC 99 La Lck es la primera tirosina cinasa activada en la señalización de célula T 100 Las células T usan estrategias de señalización torrente abajo similares a las de las células B 100 Los órganos linfoides están conectados entre sí y con tejido infectado, por medio de dos sistemas circulatorios: la sangre y los linfáticos 48 El ganglio linfático es un órgano linfoide secundario altamente especializado 50 El bazo organiza la respuesta inmunitaria contra agentes patógenos transportados por la sangre 53 El MALT organiza la respuesta a antígenos que entran a tejidos mucosos 53 La piel es una barrera inmunitaria innata e incluye también tejido linfoide 56 Los tejidos linfoides terciarios también organizan una respuesta inmunitaria y la mantienen 57 Resumen 60 RefeRencias 60 sitios web útiles 61 PReguntas de estudio 61 capítulo 3 Receptores y señalización: receptores de célula b y de célula T 65 Interacciones receptor-ligando 66 La unión de receptor-ligando ocurre por medio de múltiples enlaces no covalentes 66 ¿Cómo se cuantiica la fuerza de interacciones receptor- ligando? 66 Las interacciones entre receptores y ligandos pueden ser multivalentes 67 La expresión de receptor y ligando puede variar en el transcurso de una respuesta inmunitaria 68 Las concentraciones locales de citocinas y otros ligandos pueden ser en extremo altas 68 Estrategias comunes usadas en muchas vías de señalización 69 La unión a ligando puede inducir cambios conformacionales en el receptor, o agrupación del receptor, o ambos 71 Algunos receptores requieren moléculas asociadas a receptor para emitir una señal de activación celular 71 La agrupación de receptor inducida por ligando puede alterar la ubicación de receptor 71 La fosforilación de tirosina es un paso temprano en muchas vías de señalización 73 Las proteínas adaptadoras recolectan miembros de vías de señalización 74 Contenido xi Enfermedades relacionadas con citocina 134 El choque séptico es relativamente común y en potencia mortal 135 El choque tóxico bacteriano se origina por inducción por superantígenos de la secreción de citocinas por células T 135 La actividad de citocinas está implicada en cánceres linfoides y mieloides 137 Las tormentas de citocinas pueden haber causado muchas muertes durante la epidemia de gripe españolade 1918 137 Terapias basadas en citocina 137 Resumen 138 RefeRencias 138 sitios web útiles 139 PReguntas de estudio 140 Sección II. Inmunidad innata capítulo 5 Inmunidad innata 141 Barreras anatómicas para la infección 143 Las barreras epiteliales evitan la entrada de agentes patógenos al interior del organismo 143 Las proteínas y los péptidos antimicrobianos matan probables invasores 145 Fagocitosis 147 Los microbios son reconocidos por receptores sobre células fagocíticas 147 Los microbios fagocitados son muertos por múltiples mecanismos 151 La fagocitosis contribuye al recambio celular y la eliminación de células muertas 152 Respuestas innatas celulares inducidas 152 Receptores de reconocimiento de patrones celulares activan respuestas contra microbios y daño celular 153 Los receptores tipo Toll reconocen muchos tipos de moléculas de agentes patógenos 153 Receptores de lectina tipo C se unen a carbohidratos sobre la supericie de agentes patógenos extracelulares 158 Receptores tipo gen-I inducibles por ácido retinoico se unen a RNA viral en el citosol de células infectadas 160 Los receptores tipo Nod son activados por diversos PAMP, DAMP y otras sustancias perjudiciales 160 Resumen 101 RefeRencias 102 sitios web útiles 102 PReguntas de estudio 103 capítulo 4 Receptores y señalización: citocinas y quimiocinas 105 Propiedades generales de las citocinas y quimiocinas 106 Las citocinas median la activación, proliferación y diferenciación de células blanco 107 Las citocinas tienen muchas funciones biológicas 107 Las citocinas pueden desencadenar y apoyar la activación de subpoblaciones de células T especíicas 107 La activación celular puede alterar la expresión de receptores y moléculas de adhesión 109 Las citocinas están concentradas entre células secretoras y blanco 110 La señalización por medio de receptores múltiples puede ainar una respuesta celular 110 Seis familias de citocinas y moléculas receptoras asociadas 111 Las citocinas de la familia IL-1 promueven señales proinlamatorias 113 Las citocinas de la familia de la hematopoyetina (clase I) comparten motivos estructurales tridimensionales, pero inducen diversas funciones en las células blanco 116 La familia de citocinas interferón (clase II) fue la primera en descubrirse 119 Los miembros de la familia de citocinas TNF pueden emitir señales para desarrollo, activación o muerte 123 La familia de la IL-17 es una agrupación de citocinas proinlamatorias recién descubierta 127 Las quimiocinas dirigen la migración de leucocitos por el cuerpo 129 Antagonistas de citocina 133 El antagonista del receptor de IL-1 bloquea el receptor de citocina IL-1 133 Los antagonistas de citocina pueden derivarse de división del receptor de citocina 134 Algunos virus han desarrollado estrategias para explotar la actividad de citocinas 134 Inmunologíaxii Las tres vías del complemento convergen en la formación de la C5 convertasa 200 C5 inicia la generación del MAC 200 Las diversas funciones del complemento 201 Receptores del complemento conectan agentes patógenos marcados con complemento a células efectoras 201 El complemento aumenta la defensa del huésped contra infección 204 El complemento media la interfaz entre las inmunidades innata y adaptativa 207 El complemento ayuda en la fase de contracción de la respuesta inmunitaria 207 El complemento media la eliminación de sinapsis en el CNS 210 La regulación de la actividad del complemento 210 La actividad del complemento está regulada de manera pasiva por la estabilidad de proteína y la composición de la supericie celular 210 El inhibidor de C1, C1INH, promueve la disociación de los componentes de C1 211 Los factores aceleradores de la degradación promueven la degradación de C3 convertasas 211 El factor I degrada C3b y C4b 212 La protectina inhibe el ataque por MAC 213 Las carboxipeptidasas pueden desactivar las anailatoxinas C3a y C5a 213 Deiciencias de complemento 213 Estrategias microbianas de evasión del complemento 214 Algunos agentes patógenos interieren con el primer paso de la activación del complemento mediada por inmunoglobulina 215 Proteínas microbianas se unen a proteínas del complemento y las desactivan 215 Proteasas microbianas destruyen proteínas del complemento 215 Algunos microbios imitan proteínas reguladoras del complemento o se unen a las mismas 215 Los orígenes evolutivos del sistema del complemento 215 Resumen 219 RefeRencias 220 sitios web útiles 221 PReguntas de estudio 221 La expresión de proteínas de la inmunidad innata es inducida por emisión de señales de PRR 160 Respuestas inlamatorias 166 La inlamación se produce por respuestas innatas desencadenadas por infección, daño de tejido o sustancias perjudiciales 167 Proteínas de la respuesta de fase aguda contribuyen a la inmunidad innata y a la inlamación 168 Células asesinas naturales 168 Regulación y evasión de respuestas innata e inlamatoria 169 Las respuestas innata e inlamatoria pueden ser perjudiciales 169 Las respuestas innata e inlamatoria están reguladas de manera tanto positiva como negativa 172 Los agentes patógenos han adquirido por evolución mecanismos para evadir respuestas innata e inlamatoria 173 Interacciones entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo 173 El sistema inmunitario innato activa respuestas inmunitarias adaptativas y las regula 174 Los adyuvantes activan respuestas inmunitarias innatas para incrementar la eicacia de inmunizaciones 175 Algunos mecanismos de eliminación de agente patógeno son comunes a respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas 176 Ubicuidad de la inmunidad innata 176 Los vegetales se fundamentan en respuestas inmunitarias innatas para combatir infecciones 177 Las respuestas inmunitarias innatas de invertebrados y vertebrados muestran tanto similitudes como diferencias 177 Resumen 180 RefeRencias 181 sitios web útiles 182 PReguntas de estudio 182 capítulo 6 Sistema del complemento 187 Principales vías de activación del complemento 189 La vía clásica es iniciada por unión a anticuerpo 190 La vía de la lectina es iniciada cuando proteínas solubles reconocen antígenos microbianos 195 La vía alternativa es iniciada de tres maneras 196 Contenido xiii El gen que codiica para la cadena β se descubrió simultáneamente en dos laboratorios diferentes 249 Una búsqueda del gen que codiica para la cadena α llevó en lugar de eso al gen que codiica para la cadena γ 250 Los genes que codiican para TCR pasan por un proceso de reordenamiento muy similar al de los genes que codiican para Ig 251 La expresión de TCR es controlada mediante exclusión alélica 253 La expresión de gen que codiica para TCR está estrechamente regulada 253 Resumen 255 RefeRencias 256 sitios web útiles 257 PReguntas de estudio 258 capítulo 8 Complejo mayor (principal) de histo compatibilidad y presentación de antígeno 261 La estructura y función de moléculas de MHC 262 Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera de proteína pequeña 262 Las moléculas clase II tienen dos cadenas de glucoproteína no idénticas 262 Las moléculas clases I y II muestran polimorismo en la región que se une a péptidos 263 Organización general y herencia del MHC 267 El locus del MHC codiica para tres clases principales de moléculas 268 La disposición de exón/intrón de los genes que codiican para las clases I y II releja su estructura de dominio 270 Las formas alélicas de genes que codiican para el MHC se heredan en grupos enlazados llamados haplotipos 270 Las moléculas de MHC se expresan de manera codominante 271 Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad en los ámbitos tanto del individuo como de especie 273 El polimorismo del MHC tiene importancia funcional 276 Funcióndel MHC y patrones de expresión 277 Las moléculas de MHC presentan antígenos tanto intracelulares como extracelulares 278 La expresión de MHC clase I se encuentra en todo el organismo 278 La expresión de moléculas de MHC clase II está restringida principalmente a células presentadoras de antígeno 279 Sección III. Inmunidad adaptativa: receptores de antígeno y MHC capítulo 7 Organización y expresión de genes que codiican para receptor de linfocito 225 El enigma de la estructura de gen que codiica para inmunoglobulina 226 Los investigadores propusieron dos modelos teóricos tempranos de la genética de anticuerpos 226 Experimentos que constituyeron avances importantes revelaron que múltiples segmentos de gen codiican para la cadena ligera 227 Organización de múltiples genes, de genes que codiican para Ig 231 Los genes que codiican para la cadena ligera κ comprenden segmentos V, J y C 231 Los genes que codiican para la cadena ligera λ forman pares de cada segmento J con un segmento C particular 231 La organización de gen que codiica para cadena pesada incluye segmentos VH, D, JH y CH 232 El mecanismo de recombinación V(D)J 232 La recombinación es dirigida por secuencias señal 233 Los segmentos de gen son unidos por la RAG1/2 recombinasa 234 La recombinación V(D)J da lugar a un gen que codiica para región variable de Ig funcional 235 La recombinación V(D)J puede ocurrir entre segmentos transcritos en la misma dirección o en direcciones opuestas 239 Cinco mecanismos generan la diversidad de anticuerpos en células B vírgenes 239 Expresión de receptor de célula B 242 La exclusión alélica asegura que cada célula B sólo sintetice una cadena pesada y una cadena ligera 242 La edición de receptor de receptores en potencia autorreactivos ocurre en cadenas ligeras 243 La transcripción del gen que codiica para Ig está estrechamente regulada 245 Las células B maduras expresan anticuerpos tanto IgM como IgD por medio de un proceso que involucra empalme de mRNA 246 Genes que codiican para receptor de célula T y expresión de receptor de célula T 247 El entendimiento de la estructura proteínica del TCR fue crucial para el proceso del descubrimiento de los genes 247 Inmunologíaxiv Las células T pasan por selecciones positiva y negativa 305 La selección positiva asegura restricción a MHC 307 La selección negativa (tolerancia central) asegura la autotolerancia 310 La paradoja de la selección: ¿por qué el humano no elimina todas las células que selecciona de manera positiva? 312 Un modelo alternativo puede explicar la paradoja de la selección tímica 313 ¿Las selecciones positiva y negativa ocurren en la misma etapa de desarrollo, o en secuencia? 314 Compromiso de línea 314 Se han propuesto varios modelos para explicar el compromiso de línea 314 Los timocitos doble positivo pueden comprometerse hacia otros tipos de linfocitos 316 Salida desde el timo y maduración inal 316 Otros mecanismos que mantienen la autotolerancia 316 Las células TREG regulan de manera negativa respuestas inmunitarias 317 Los mecanismos periféricos de tolerancia también protegen contra timocitos autorreactivos 318 Apoptosis 318 La apoptosis permite que las células mueran sin desencadenar una respuesta inlamatoria 318 Diferentes estímulos inician la apoptosis, pero todos activan caspasas 318 La apoptosis de células T periféricas está mediada por la vía extrínseca (Fas) 320 La selección negativa mediada por TCR en el timo induce la vía apoptótica intrínseca (mediada por mitocondrias) 321 Miembros de la familia Bcl-2 pueden inhibir apoptosis o inducirla 321 Resumen 324 RefeRencias 325 sitios web útiles 326 PReguntas de estudio 327 capítulo 10 Desarrollo de células b 329 El sitio de hematopoyesis 330 El sitio de generación de células B cambia durante la gestación 330 La hematopoyesis en el hígado fetal diiere de la que se observa en la médula ósea de adulto 332 La expresión del MHC puede cambiar con condiciones cambiantes 279 Las células T están restringidas a reconocer péptidos presentados en el contexto de alelos del MHC propios 281 La evidencia sugiere diferentes vías de procesamiento y presentación de antígeno 284 La vía endógena de procesamiento y presentación de antígeno 285 Los péptidos son generados mediante complejos de proteasa llamados proteasomas 285 Los péptidos son transportados desde el citosol hacia el RER 285 Los chaperones ayudan al montaje de péptido con moléculas de MHC clase I 286 La vía exógena de procesamiento y presentación de antígeno 288 Los péptidos son generados a partir de antígenos internalizados en vesículas endocíticas 288 La cadena invariante guía el transporte de moléculas de MHC clase II hacia vesículas endocíticas 289 Los péptidos se montan con moléculas de MHC clase II al desplazar CLIP 289 Presentación cruzada de antígenos exógenos 291 Las células dendríticas parecen ser el tipo de célula presentadora cruzada primaria 292 Mecanismos y funciones de la presentación cruzada 292 Presentación de antígenos no peptídicos 293 Resumen 295 RefeRencias 295 sitios web útiles 296 PReguntas de estudio 296 Sección IV. Inmunidad adaptativa: desarrollo capítulo 9 Desarrollo de células T 299 Desarrollo temprano de timocito 301 Los timocitos progresan por cuatro etapas doble negativo 301 Los timocitos pueden expresar receptores TCRαβ o TCRγδ 302 Los timocitos DN pasan por selección β, que da lugar a proliferación y diferenciación 303 Selecciones positiva y negativa 304 Los timocitos “aprenden” restricción a MHC en el timo 305 Contenido xv Las células presentadoras de antígeno tienen propiedades coestimuladoras características 365 Los superantígenos son una clase especial de activadores de células T 366 Diferenciación de células T 368 Las células T auxiliares pueden dividirse en subgrupos 370 La diferenciación de subgrupos de células auxiliares T está regulada por citocinas polarizantes 371 Los subgrupos de células auxiliares T efectoras se distinguen por tres propiedades 372 Las células T auxiliares quizá no queden comprometidas de manera irrevocable a una línea 378 Los subgrupos de células T auxiliares desempeñan funciones cruciales en la salud y la enfermedad inmunitarias 378 Memoria de células T 379 Las células T vírgenes, efectoras y de memoria despliegan amplias diferencias de la expresión de proteína de supericie 379 Las TCM y TEM se distinguen por su ubicación y compromiso hacia función efectora 380 ¿Cómo y cuándo surgen células de memoria? 380 ¿Qué señales inducen compromiso hacia célula de memoria? 381 ¿Las células de memoria relejan la heterogeneidad de células efectoras generadas durante una respuesta primaria? 381 ¿Hay diferencias entre células T de memoria CD4+ y CD8+? 381 ¿De qué modo las células de memoria se mantienen durante muchos años? 381 Resumen 381 RefeRencias 382 sitios web útiles 383 PReguntas de estudio 383 capítulo 12 Activación, diferenciación y generación de memoria de células b 385 Respuestas de células B dependientes de T 388 Los antígenos dependientes de T requieren ayuda de células T para generar una respuesta de anticuerpos 388 El reconocimiento de antígeno por células B maduras proporciona una señal de supervivencia 389 Desarrollo de células B en la médula ósea 332 Las etapas de la hematopoyesis son deinidas por marcadores de supericie celular, expresión de factor de transcripción y reordenamientos de gen que codiica para inmunoglobulina 334 Las etapas más tempranas en la diferenciación de linfocitos culminan en la generación de un progenitor linfoide común 337 Los pasos más tardíos del desarrollo de célula B dan lugar a compromiso al fenotipo de célula B 339 Las células B inmaduras en la médula ósea son en extremo sensibles a la inducción de tolerancia 344 Muchas células B autorreactivas,mas no todas, son eliminadas dentro de la médula ósea 345 Las células B exportadas desde la médula ósea aún son funcionalmente inmaduras 345 Las células B B-2 primarias maduras migran hacia los folículos linfoides 349 Desarrollo de células B B-1 y de la zona marginal 351 Las células B B-1 se derivan de una línea de desarrollo separada 351 Las células de la zona marginal comparten características fenotípicas y funcionales con células B B-1, y surgen en la etapa T2 352 Comparación del desarrollo de células B y de células T 352 Resumen 354 RefeRencias 355 sitios web útiles 355 PReguntas de estudio 356 Sección V. Inmunidad adaptativa: respuestas de efectores capítulo 11 Activación, diferenciación y memoria de células T 357 Activación de célula T, y la hipótesis de las dos señales 358 Se requieren señales coestimuladoras para la activación y proliferación óptimas de células T 359 La anergia clonal sobreviene en ausencia de una señal coestimuladora 363 Las citocinas proporcionan la señal 3 364 Inmunologíaxvi capítulo 13 Respuestas efectoras: inmunidades mediada por células y mediada por anticuerpos 415 Funciones efectoras mediadas por anticuerpos 416 Los anticuerpos median de diversas maneras la depuración y la destrucción de agente patógeno 416 Los isotipos de anticuerpos median diferentes funciones efectoras 419 Los receptores Fc median muchas funciones efectoras de anticuerpos 423 Respuestas efectoras mediadas por células 427 Los linfocitos T citotóxicos reconocen y matan células infectadas o tumorales por medio de activación de receptor de célula T 428 Las células asesinas naturales reconocen y matan células infectadas y células tumorales por su ausencia de MHC clase I 435 Las células NKT tienden un puente entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo 441 Evaluación experimental de la citotoxicidad mediada por células 444 El cocultivo de células T con células extrañas estimula la reacción de linfocitos mixta 444 La actividad de CTL puede demostrarse mediante lifólisis mediada por células 445 La reacción de injerto contra huésped es una indicación in vivo de citotoxicidad mediada por células 446 Resumen 446 RefeRencias 447 sitios web útiles 448 PReguntas de estudio 448 capítulo 14 La respuesta inmunitaria en el espacio y el tiempo 451 Conducta de las células inmunitarias antes de la introducción de antígenos 455 Los linfocitos vírgenes circulan entre tejidos linfoides secundarios y terciarios 455 Los linfocitos vírgenes muestrean células del estroma en los ganglios linfáticos 461 Los linfocitos vírgenes exploran en búsqueda de antígeno a lo largo de redes en el ganglio linfático 461 Las células B encuentran antígeno en los ganglios linfáticos y el bazo 390 El reconocimiento de antígeno unido a célula por células B da lugar a diseminación en la membrana 391 ¿Qué causa la agrupación de los receptores de célula B en el momento de unión a antígeno? 392 La agrupación de receptor de antígeno induce internalización y presentación de antígeno por la célula B 393 Las células B activadas migran para encontrar células T especíicas para antígeno 393 Las células B activadas se mueven hacia el espacio extrafolicular o hacia los folículos para formar centros germinales 395 Las células plasmáticas se forman dentro del foco primario 395 Otras células B activadas se mueven hacia los folículos e inician una respuesta de centro germinal 396 La hipermutación somática y la selección de ainidad ocurren dentro del centro germinal 398 La recombinación de cambio de clase ocurre dentro del centro germinal después de contacto con antígeno 401 Casi todas las células B recién generadas se pierden al inal de la respuesta inmunitaria primaria 403 Algunas células del centro germinal completan su maduración como células plasmáticas 403 La memoria de células B proporciona una respuesta rápida y fuerte a infección secundaria 404 Respuestas de célula B independientes de T 406 Antígenos independientes de T estimulan la producción de anticuerpos sin la necesidad de ayuda de células T 406 Dos subclases recién descubiertas de células B median la respuesta a antígenos independientes de T 407 Regulación negativa de células B 411 La señalización negativa por medio de CD22 desactiva emisión de señales de BCR innecesaria 411 La señalización negativa por medio del receptor FcγRIIb inhibe la activación de célula B 411 Las células B B-10 actúan como reguladores negativos al secretar IL-10 411 Resumen 412 RefeRencias 413 sitios web útiles 414 PReguntas de estudio 414 Contenido xvii Los anticuerpos IgE actúan al formar enlaces covalentes de receptores Fcε sobre la supericie de células de la inmunidad innata 487 La emisión de señal de receptor de IgE se encuentra estrechamente regulada 491 Las células de la inmunidad innata producen moléculas de las cuales dependen los síntomas de hipersensibilidad tipo I 491 Las hipersensibilidades tipo I se caracterizan por respuestas tanto tempranas como tardías 494 Hay varias categorías de reacciones de hipersensibilidad tipo I 494 La hipersensibilidad tipo I tiene una base genética 497 Se dispone de pruebas diagnósticas y de tratamientos para reacciones de hipersensibilidad tipo I 498 La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar incrementos de la incidencia de alergia 501 Reacciones de hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II) 501 Las reacciones de transfusión son un ejemplo de hipersensibilidad tipo II 501 La enfermedad hemolítica del recién nacido se produce por reacciones tipo II 503 La anemia hemolítica puede ser inducida por fármacos 504 Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III) 505 Los inmunocomplejos pueden dañar diversos tejidos 505 La hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos puede resolverse de manera espontánea 505 Los autoantígenos pueden estar involucrados en reacciones mediadas por inmunocomplejos 506 Las reacciones de Arthus son reacciones de hipersensibilidad tipo III localizadas 506 Hipersensibilidad de tipo retardado (tipo IV) (DTH) 506 El inicio de una respuesta de DTH tipo IV comprende sensibilización por antígeno 507 La fase efectora de una respuesta de DTH clásica es inducida por una segunda exposición a un antígeno sensibilizante 507 La reacción de DTH puede detectarse mediante una prueba cutánea 508 La dermatitis por contacto es una respuesta de hipersensibilidad tipo IV 508 Inlamación crónica 509 Las infecciones pueden causar inlamación crónica 510 Hay causas no infecciosas de inlamación crónica 510 La obesidad se asocia con inlamación crónica 510 La inlamación crónica puede causar enfermedad sistémica 510 Resumen 513 RefeRencias 515 Conducta de las células inmunitarias durante la respuesta inmunitaria innata 464 Las células presentadoras de antígeno viajan a ganglios linfáticos y presentan antígeno procesado a células T 465 El antígeno no procesado también gana acceso a células B de ganglios linfáticos 465 Conducta de células inmunitarias durante la respuesta inmunitaria adaptativa 467 Las células T CD4+ vírgenes suspenden sus movimientos después de unirse a antígenos 468 Las células B buscan ayuda por parte de células T CD4+ en la frontera entre el folículo y la paracorteza del ganglio linfático 468 Métodos de obtención de imágenes dinámicas se han usado para abordar una controversia acerca de la conducta de células B en centros germinales 470 Las células T CD8+ son activadas en el ganglio linfático por medio de una interacción multicelular 471 Los linfocitos activados salen del ganglio linfático y recirculan 472 Resumen del entendimiento actual 472 La respuesta inmunitaria se contrae en el transcurso de 10 a 14 días 474 Conducta de células inmunitarias en tejidos periféricos 474 Los receptores de quimiocinay las integrinas regulan el direccionamiento de linfocitos efectores hacia tejidos periféricos 474 Los linfocitos efectores responden a antígeno en múltiples tejidos 475 Resumen 480 RefeRencias 481 sitios web útiles 482 enlaces a videos 482 PReguntas de estudio 483 Sección VI. El sistema inmune en la salud y enfermedad capítulo 15 Alergia, hipersensibilidades e inlamación crónica 485 Alergia: una reacción de hipersensibilidad tipo I 486 Los anticuerpos IgE son la causa de la hipersensibilidad tipo I 487 Muchos alergenos pueden desencadenar una respuesta tipo I 487 Inmunologíaxviii Infecciones virales 555 Muchos virus son neutralizados por anticuerpos 556 La inmunidad mediada por células es importante para el control de virus y la eliminación de los mismos 556 Los virus emplean varias estrategias para evadir mecanismos de defensa del huésped 556 La gripe ha sido la causa de algunas de las peores pandemias en la historia 557 Infecciones bacterianas 561 Las respuestas inmunitarias a bacterias extracelulares e intracelulares pueden diferir 561 Las bacterias pueden evadir mecanismos de defensa del huésped a varias etapas diferentes 563 La tuberculosis es controlada principalmente por células T CD4+ 564 La difteria puede controlarse mediante inmunización con toxoide desactivado 565 Infecciones parasitarias 565 Los parásitos protozoos explican enormes cargas de enfermedad en todo el mundo 565 Diversas enfermedades se originan por gusanos parasitarios (helmintos) 567 Infecciones micóticas 569 La inmunidad innata controla casi todas las infecciones micóticas 569 La inmunidad contra hongos patógenos puede ser adquirida 571 Enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes 571 Algunas enfermedades infecciosas nuevas dignas de mención han aparecido recientemente 572 Las enfermedades pueden reaparecer por diversas razones 573 Vacunas 574 Puede lograrse inmunidad protectora mediante inmunización activa o pasiva 574 Hay varias estrategias de vacuna, cada una con ventajas y desafíos singulares 578 Vacunas conjugadas o multivalentes pueden mejorar la inmunogenicidad y el resultado 583 Los adyuvantes se incluyen para aumentar la respuesta inmunitaria a una vacuna 585 Resumen 586 RefeRencias 587 sitios web útiles 588 PReguntas de estudio 588 sitios web útiles 515 PReguntas de estudio 516 capítulo 16 Tolerancia, autoinmunidad y trasplante 517 Establecimiento y mantenimiento de tolerancia 518 El secuestro de antígeno es un medio para proteger antígenos propios contra ataque 519 La tolerancia central limita el desarrollo de células T y B autorreactivas 520 La tolerancia periférica regula células autorreactivas en la circulación 520 Autoinmunidad 525 Algunas enfermedades autoinmunitarias establecen como objetivo órganos especíicos 526 Algunas enfermedades autoinmunitarias son sistémicas 529 Factores tanto intrínsecos como extrínsecos pueden favorecer la susceptibilidad a enfermedad autoinmunitaria 531 Se han propuesto varios mecanismos posibles para la inducción de autoinmunidad 533 Las enfermedades autoinmunitarias pueden tratarse mediante inmunosupresión general o especíica para vía 534 Aspectos inmunitarios del trasplante 536 El rechazo de trasplante ocurre con base en principios inmunológicos 536 El rechazo de injerto sigue una evolución clínica predecible 541 La terapia inmunosupresora puede ser general o especíica para blanco 543 La tolerancia inmunitaria a aloinjertos es favorecida en ciertas circunstancias 545 Algunos órganos se prestan más a trasplante clínico que otros 546 Resumen 549 RefeRencias 550 sitios web útiles 551 PReguntas de estudio 551 capítulo 17 Enfermedades infecciosas y vacunas 553 La importancia de barreras para la infección y la respuesta innata 554 Contenido xix El descubrimiento de oncogenes allanó el camino para el entendimiento de la inducción de cáncer 629 Genes asociados con cáncer controlan la proliferación y la supervivencia celulares 630 La transformación maligna involucra múltiples pasos 633 Antígenos tumorales 634 Los antígenos especíicos para tumor son singulares para células tumorales 636 Los antígenos asociados con tumor son proteínas celulares normales con patrones de expresión singulares 636 Respuesta inmunitaria al cáncer 638 La inmunoedición protege contra el crecimiento de tumor, y lo promueve 639 Se han identiicado vías inmunitarias clave que median la erradicación de tumor 639 Algunas respuestas inlamatorias pueden promover el cáncer 642 Algunas células tumorales evaden el reconocimiento y la activación inmunitarios 643 Inmunoterapia del cáncer 644 Los anticuerpos monoclonales pueden dirigirse a células tumorales 644 Las citocinas pueden usarse para aumentar la respuesta inmunitaria a tumores 646 Las células T especíicas para tumor pueden ser expandidas y reintroducidas en pacientes 647 Nuevas vacunas terapéuticas pueden aumentar la respuesta inmunitaria antitumoral 647 La manipulación de señales coestimuladoras puede mejorar la inmunidad contra el cáncer 647 Las terapias de cáncer combinadas están dando resultados sorprendentes 648 Resumen 649 RefeRencias 650 sitios web útiles 650 PReguntas de estudio 651 Sección VII. Métodos experimentales capítulo 20 Sistemas y métodos experimentales 653 Generación de anticuerpos 654 Los anticuerpos policlonales son secretados por múltiples clonas de células B especíicas para antígeno 654 capítulo 18 Trastornos de inmunodeiciencia 593 Inmunodeiciencias primarias 593 Las inmunodeiciencias combinadas alteran la inmunidad adaptativa 597 Las inmunodeiciencias de células B muestran producción deprimida de uno o más isotipos de anticuerpos 601 Las alteraciones de componentes innatos también pueden tener repercusiones sobre las respuestas adaptativas 601 Las deiciencias de complemento son relativamente comunes 603 La inmunodeiciencia que altera la regulación inmunitaria puede manifestarse como autoinmunidad 603 Los trastornos de inmunodeiciencia se tratan mediante terapia de reemplazo 604 Modelos de inmunodeiciencia en animales se han usado para estudiar la función inmunitaria básica 604 Inmunodeiciencias secundarias 606 La infección por HIV/SIDA ha cobrado millones de vidas en todo el mundo 607 El retrovirus HIV-1 es el agente causal del SIDA 608 El HIV-1 se propaga por contacto íntimo con líquidos corporales infectados 610 Estudios in vitro han revelado la estructura del HIV-1 y su ciclo de vida 612 La infección por HIV-1 lleva a deterioro gradual de la función inmunitaria 615 La investigación activa estudia el mecanismo de progresión hacia SIDA 616 Los agentes terapéuticos inhiben la replicación de retrovirus 619 Una vacuna quizá sea la única manera de detener la epidemia de infección por HIV/SIDA 621 Resumen 623 RefeRencias 623 sitios web útiles 624 PReguntas de estudio 624 capítulo 19 Cáncer y el sistema inmunitario 627 Terminología y tipos comunes de cáncer 627 Transformación maligna de células 628 Las alteraciones del DNA pueden inducir transformación maligna 629 Inmunologíaxx En la microscopia de inmunoluorescencia se usan anticuerpos conjugados con colorantes luorescentes 669 La microscopia de luorescencia confocal proporciona imágenes tridimensionales de extraordinaria claridad 670 La microscopia de luorescencia multifotón es una variación de la microscopia confocal 670 La obtención de imágenes intravital permite la observación de respuestas inmunitarias in vivo 671 Citometría de lujo 672 Clasiicación de células activadas por magnetismo 677 Análisis del ciclo celular 678 La captación de timidina tritiada (3H) fue uno de los primeros métodos usados para evaluar división celular 678 Los análisis colorimétricos para división celular son rápidos y eliminan el uso de isótopos radiactivos678 En ensayos basados en bromodesoxiuridina para división celular se utilizan anticuerpos para detectar DNA recién sintetizado 678 El yoduro de propidio permite el análisis del estado del ciclo celular de poblaciones de células 678 El carboxiluoresceína succinimidil éster puede usarse para dar seguimiento a la división celular 679 Ensayos de muerte celular 679 El ensayo de liberación de 51Cr fue el primer ensayo usado para medir muerte celular 679 La anexina V marcada con luorescencia mide la fosfatidilserina en la envoltura lipídica externa de células apoptóticas 680 El ensayo TUNEL mide fragmentación de DNA generada por apoptosis 680 Los ensayos de caspasa miden la actividad de enzimas involucradas en la apoptosis 681 Métodos bioquímicos usados para elucidar vías de transducción de señal 681 A menudo se usan inhibidores bioquímicos para identiicar intermediarios en vías de emisión de señales 681 Se usan muchos métodos para identiicar proteínas que interactúan con moléculas de interés 682 Sistemas experimentales en animales enteros 682 La investigación en animales está sujeta a pautas federales que protegen a sujetos de investigación no humanos 682 Las cepas endogámicas pueden reducir la variación experimental 683 Las cepas resistentes congénicas se usan para estudiar los efectos de loci de genes particulares sobre respuestas inmunitarias 684 Los experimentos de transferencia adoptiva permiten el examen in vivo de poblaciones de células aisladas 684 Un anticuerpo monoclonal es el producto de una célula B estimulada única 654 Los anticuerpos monoclonales pueden modiicarse para uso en el laboratorio o la clínica 655 Técnicas basadas en inmunoprecipitación 656 La inmunoprecipitación puede realizarse en solución 656 La inmunoprecipitación de antígenos solubles puede efectuarse en matrices de gel 656 La inmunoprecipitación permite la caracterización de moléculas unidas a células 657 Reacciones de aglutinación 658 Las reacciones de hemaglutinación pueden usarse para detectar cualquier antígeno conjugado a la supericie de eritrocitos 658 Las reacciones de inhibición de la hemaglutinación se usan para detectar la presencia de virus y de anticuerpos antivirales 658 La aglutinación bacteriana puede usarse para detectar anticuerpos contra bacterias 659 Ensayos de anticuerpos basados en unión de moléculas a soportes de fase sólida 659 Los radioinmunoensayos se usan para medir las concen- traciones de proteínas y hormonas biológicamente importantes en líquidos corporales 659 En los ELISA se utilizan anticuerpos o antígenos unidos de manera covalente a enzimas 660 En el diseño del ELISA deben considerarse diversas opciones metodológicas 662 Los ensayos ELISPOT miden moléculas secretadas por células individuales 663 La inmunoelectrotransferencia Western permite identiicar una proteína especíica en una mezcla de proteínas compleja 664 Métodos para determinar la ainidad de interacciones antígeno-anticuerpo 664 La diálisis de equilibrio puede usarse para medir la ainidad de anticuerpo por antígeno 665 La resonancia de plasmón de supericie ahora se utiliza comúnmente para mediciones de ainidad de anticuerpo 667 Visualización microscópica de células y estructuras subcelulares 668 En los estudios inmunocitoquímicos e inmunohisto - químicos se usan anticuerpos conjugados con enzimas para crear imágenes de tejidos ijos 668 En la microscopia inmunoelectrónica se utilizan cuentas de oro para visualizar antígenos unidos a anticuerpo 669 Técnicas de obtención de imágenes basadas en inmunoluorescencia 669 La luorescencia puede usarse para visualizar células y moléculas 669 Contenido xxi apéndice ii Citocinas b-1 apéndice iii Quimiocinas y receptores de quimiocina C-1 Glosario G-1 Respuestas a las preguntas de estudio RES-1 Índice I-1 Los animales transgénicos portan genes que han sido introducidos artiicialmente 684 Las tecnologías de introducción (knock-in) y deleción (knockout) reemplazan una copia de gen endógeno con una copia de gen no funcional o sometida a procedimientos de ingeniería 685 El sistema Cre/Iox permite la deleción de gen inducible en tejidos seleccionados 687 Resumen 689 RefeRencias 690 sitios web útiles 690 PReguntas de estudio 691 apéndice i Antígenos CD A-1 Información adicional disponible en el Centro de Aprendizaje en línea (On-line Center): www.mhhe.com/medicina/owen/kuby_inmuno7e Recuadros en Kuby 7a. ed. Enfoque clínico Recuadro 1-1 Controversia en cuanto a las vacunas: ¿qué es verdad y qué es mito? pág. 5 Recuadro 1-2 Anticuerpos pasivos y la carrera Iditarod pág. 8 Recuadro 1-3 La hipótesis de la higiene pág. 20 Recuadro 2-2 Células madre —usos clínicos y potencial pág. 42 Recuadro 3-2 Los defectos en la proteína emisora de señales de célula B, Btk, llevan a agammaglobulinemia ligada a X pág. 93 Recuadro 4-2 Terapia con interferones pág. 120 Recuadro 4-4 Citocinas y obesidad pág. 136 Recuadro 5-2 Defectos genéticos en componentes de las respuestas innata e inlamatoria asociados con enfermedad pág. 170 Recuadro 6-2 El sistema del complemento como un blanco terapéutico pág. 208 Recuadro 7-3 Algunas inmunodeiciencias se producen por recombinación alterada de gen que codiica para receptor pág. 255 Recuadro 8-2 Alelos del MHC y susceptibilidad a ciertas enfermedades pág. 277 Recuadro 8-4 Las deiciencias de TAP pueden llevar a síndrome del linfocito desnudo pág. 287 Recuadro 9-2 ¿De qué modo las células T que causan diabetes tipo 1 escapan a la selección negativa? pág. 311 Recuadro 9-3 El fracaso de la apoptosis causa homeostasis defectuosa de linfocitos pág. 322 Recuadro 10-1 Desarrollo de células B en el individuo de edad avanzada pág. 333 Recuadro 11-2 Bloqueo coestimulador pág. 364 Recuadro 11-4 Qué revela una enfermedad acerca del papel isiológico de las células TH17 pág. 376 Recuadro 13-1 Anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer pág. 420 Recuadro 15-2 Aspectos genéticos del asma y la alergia pág. 498 Recuadro 15-3 Diabetes tipo 2, obesidad e inlamación pág. 511 Recuadro 16-1 Es necesario tener agallas para ser tolerante pág. 523 Recuadro 16-2 ¿Por qué las mujeres son más susceptibles a autoinmunidad que los varones? Diferencias de género en la enfermedad autoinmunitaria pág. 528 Recuadro 16-4 ¿Hay futuro clínico para el xenotrasplante? pág. 548 Recuadro 17-1 El virus de la gripe pandémico de 1918: ¿debe publicarse o ser destruido? pág. 557 Recuadro 18-1 Prevención de infección por HIV de lactantes por medio de tratamiento antirretroviral pág. 610 Recuadro 19-1 Una vacuna para prevenir cáncer cervical, y más pág. 637 Evolución Recuadro 2-4 Variaciones sobre temas anatómicos pág. 57 Recuadro 5-3 Respuestas inmunitarias innatas de vegetales pág. 178 Recuadro 7-2 Evolución de receptores de linfocitos recombinados pág. 240 Recuadro 8-1 El dulce olor de la diversidad pág. 275 Experimento clásico Recuadro 2-1 Aislamiento de células madre hematopoyéticas pág. 29 Recuadro 2-3 El descubrimiento de un timo—y dos pág. 46 Recuadro 3-1 La elucidación de la estructura de anticuerpo pág. 82 Recuadro 3-3 El descubrimiento del receptor de células T αβ pág. 96 Recuadro 6-1 El descubrimiento de la properdina pág. 198 Recuadro 7-1 Experimento de Hozumi y Tonegawa: la recombinación de DNA ocurre en genes que codiican para inmunoglobulina en células somáticas pág. 227 Recuadro 8-3 Demostración de restricción de células T CD8+ a MHC propio pág. 282 Recuadro 9-1 La información acerca de selección tímica proveniente de los primeros ratones transgénicos TCR ha pasado la prueba del tiempo pág. 308 Recuadro 10-3 Las etapas de desarrollo de célula B: carac- terización de las fracciones de Hardy pág. 341 Recuadro 11-1 Descubrimiento del primer receptor coestimulador: CD28 pág. 362 Recuadro 12-1 Prueba experimental de que ocurrieron hipermutaciónsomática y selección inducida por antígeno dentro de los centros germinales pág. 399 Recuadro 13-2 Reconsideración de la memoria inmunológica: las células NK se juntan a los linfocitos como células capaces de memoria pág. 442 Recuadro 15-1 El descubrimiento y la identiicación de IgE como el portador de hipersensibilidad alérgica pág. 488 Recuadro 16-3 La exposición a antígenos durante etapas tempranas de la vida favorece la inducción de tolerancia pág. 546 Avances Recuadro 4-1 Métodos usados para mapear el secretoma pág. 111 Recuadro 4-3 ¿De qué modo la unión de quimiocina a un receptor de supericie celular da lugar a movimiento celular a lo largo del gradiente de quimiocina? pág. 130 Recuadro 5-1 Inlamasomas pág. 162 Recuadro 6-3 Staphylococcus aureus emplea diversos métodos para evadir la destrucción por el sistema del complemento pág. 216 Recuadro 10-2 El papel de miRNA en el control del desarrollo de células B pág. 336 Recuadro 11-3 ¿Cuántos complejos de TCR deben unirse para desencadenar activación de células T? pág. 368 Recuadro 12-2 Nuevas ideas sobre ayuda de células B: no todas las células que ayudan a células B a hacer anticuerpos son células T pág. 408 Recuadro 14-1 Técnicas de obtención de imágenes dinámicas pág. 452 Recuadro 14-2 Regulación molecular de la migración celular entre tejidos y dentro de los mismos pág. 456 Recuadro 17-2 Una estrategia de vacuna de preparación y tracción para prevenir enfermedades de transmisión sexual pág. 586 Recuadro 20-1 Descripción detallada de la citometría de lujo pág. 674 Inmunologíaxxiv Al igual que todos los autores previos de este libro, nos hemos dedicado al concepto de que la inmunología se enseña y aprende mejor de una manera basada en experimentos, y hemos retenido ese hincapié en esta edición. Nuestro objetivo es que los estu- diantes completen un curso de inmunología no sólo con una irme comprensión del contenido, sino también con un sentido claro de cómo se hicieron descubrimientos clave, qué preguntas interesantes persisten, y cómo podrían responderse mejor. Creemos que este método asegura que los estudiantes dominen conceptos inmunológicos fundamentales e interioricen una visión de la inmunología como un proceso activo y continuo. Guiada por esta visión, la nueva edición ha sido extensamente actualizada para relejar los avances recientes en todos los as - pectos de nuestra disciplina. nueva autoría Como un nuevo equipo de autoras, aportamos la experiencia tanto en investigación como en la enseñanza de pregrado al desarrollo de esta nueva edición, que sigue relejando una dedi- cación a la excelencia pedagógica originalmente modelada por Janis Kuby. Seguimos respetando profundamente la singular contribución de Kuby a la enseñanza de la inmunología, y espe- ramos y coniamos en que esta nueva manifestación de su crea- ción simplemente contribuya a su considerable legado. entendimiento de la inmunología como un todo Partimos de la base de que el sistema inmunitario es una red inte- grada de células, moléculas y órganos, y que cada componente se basa en la función apropiada del resto. Esto plantea un desafío pedagógico porque para entender el conjunto, es necesario obte- ner conocimiento básico de muchos fragmentos de información relacionados que no siempre se desarrollan unos sobre otros de una manera lineal simple. En reconocimiento de este desafío, esta edición presenta dos veces la “imagen grande”; primero como una perspectiva general introductoria a la inmunología, y después, 13 capítulos más adelante, como una integración de los detalles que los estudiantes han aprendido en el texto interpuesto. Especíicamente, el capítulo 1 se ha revisado para que sea más accesible para estudiantes que nunca han estudiado inmu- nología. El capítulo proporciona una perspectiva histórica breve del campo, y una introducción a algunos de los participantes clave y su implicación en la respuesta inmunitaria, sin perder de vista conceptos fundamentales (igura 1-9, Perspectiva general). Una nueva sección aborda directamente algunos de los princi- pales obstáculos conceptuales, pero deja los detalles celulares y moleculares para capítulos posteriores. Un nuevo capítulo que constituye una piedra angular (capí- tulo 14) integra los eventos de una respuesta inmunitaria en una historia completa, con particular referencia a las técnicas de obtención de imágenes avanzadas que han quedado disponibles desde que se escribió la edición previa. De esta manera, los deta- lles moleculares y celulares que se abordan en los capítulos 2 a 13 se representan en contexto, un paisaje en movimiento de eventos de la respuesta inmunitaria en el tiempo y el espacio (igura 14-5). Figura 1-9 perspectiva general Colaboración entre las inmunidades innata y adaptativa en la resolución de una infección. Figura 14-5 Una célula T (azul) en una red ibroblástica (rojo y verde) en el ganglio linfático. Prefacio 1 2b 5a P N B T P 3 4 5b 2a Ganglio linfático T T T B B B Memoria P xxvPrefacio enfoque en los fundamentos El orden de los capítulos en la séptima edición se ha revisado para que releje mejor la secuencia de eventos que ocurren de manera natural durante la respuesta inmunitaria in vivo. Esto ofrece a los instructores la oportunidad de llevar a sus estudian- tes por los pasos de una respuesta inmunitaria en una secuencia lógica, una vez que han aprendido las características esenciales de los tejidos, las células, las estructuras moleculares, interac- ciones de unión de ligando-receptor y vías de emisión de seña- les necesarias para el funcionamiento del sistema inmunitario. El sitio que tiene la inmunidad innata a la vanguardia de la respuesta inmunitaria le permite ocupar el lugar que le corresponde como el primer, y a menudo el único, aspecto de la inmunidad que un organismo necesita para hacer frente a un fenómeno adverso inmunitario. De modo similar, el capítulo sobre complemento está situado dentro de la secuencia en un lugar que pone de relieve su función como un puente entre los procesos inmuni- tarios innato y adaptativo. Sin embargo, reconocemos que cada instructor aborda de manera diferente un curso de inmunología. En consecuencia, hemos diseñado al máximo posible cada uno de los capítulos de modo que pueda ser independiente y ofrecerse en un orden alternativo. desafío en todos los niveles Si bien este libro está escrito para estudiantes nuevos en inmu- nología, las autoras también pretenden desaiar a estudiantes a profundizar en el campo, y apreciar las conexiones con otros aspectos de la biología. En lugar de reducir los temas difíciles a formas vagas y simplistas, los presentamos con el nivel de deta- lle y claridad necesarios para permitir al estudiante que se está iniciando en inmunología a encontrar y entender información que tal vez necesite en el futuro. Esto ofrece al estudiante de nivel superior un fundamento a partir del cual puede progresar a la investigación de avances y controversias en la literatura inmunológica actual. Los recuadros de enfoques complementa- rios se han usado para añadir matices o detalle a exposiciones de experimentos o ideas particulares sin menoscabo del lujo de información. Estos recuadros, que abordan métodos experi- mentales, conexiones evolutivas, aspectos clínicos o material avanzado, también permiten a los instructores adaptar su uso de manera apropiada a cursos individuales. Proporcionan exce- lentes puntos de lanzamiento para pláticas en clase más intensa relacionadas con el material. Algunos de los cambios y mejorías más visibles comprenden: • Un capítulo reescrito sobre las células y órganos del sistema inmunitario (capítulo 2) que incluye imágenes actualizadas que relejan el nuevo entendimiento de los microambientes donde el sistema inmunitario del huésped se desarrolla y responde. • La consolidación de vías de emisión de señales en dos capí- tulos: el capítulo 3 incluye una introducciónbásica a las interacciones ligando:receptor y los principios de emisión de señales de receptor, así como a moléculas y vías especíi- cas involucradas en la emisión de señales por medio de receptores de antígenos. El capítulo 4 incluye una introduc- ción más completa a la función de las citocinas y las qui- miocinas en la respuesta inmunitaria. • Un tratamiento ampliado y actualizado de la inmunidad innata (capítulo 5), que ahora incluye cobertura integral de las muchas defensas físicas, químicas y celulares que consti- tuyen el sistema inmunitario innato, así como las maneras en las cuales activa la inmunidad adaptativa y la regula. • Reescritura sustancial de los capítulos sobre el comple- mento (capítulo 6) y el reordenamiento de genes que codi- ican para receptor de antígeno (capítulo 7). Estos capítulos se han revisado exhaustivamente para mayor claridad tanto en el texto como en las iguras. La descripción del sistema del complemento se ha actualizado para incluir la partici- pación de proteínas del complemento en aspectos tanto innatos como adaptativos de la inmunidad. • Una presentación reestructurada del mhc, con la adición de nueva información importante para las vías de presentación cruzada (capítulo 8) (igura 8-22b). • Capítulos especializados se dedican al desarrollo de células T y la activación de las mismas (capítulo 9 y capítulo 11, respectivamente). El capítulo 11 ahora incluye descripciones actuales de los múltiples subgrupos de células T auxiliares que regulan la respuesta inmunitaria adaptativa. • Capítulos sustancialmente reescritos sobre el desarrollo de células B y la activación de las mismas (capítulos 10 y 12, respectivamente) que abordan las ubicaciones isiológicas, así como la naturaleza de las células que interactúan impli- cadas en estos procesos. • Una exposición actualizada del papel de células y moléculas efectoras en la eliminación de infección (capítulo 13), incluso un tratamiento más a fondo de las células nk y nkt. • Un nuevo capítulo que describe avances en el entendi- miento y la visualización de la conducta y las actividades dinámicas de las células inmunitarias en tejido secundario y terciario (capítulo 14). • Revisión y actualización sustanciales de los capítulos clínicos (capítulos 15 a 19), incluso la adición de varios recuadros de enfoque nuevos relevantes en clínica. b) Presentación cruzada y activación de CTL por DC MHC clase I Célula TC virgen CD8 CD3 CD28 CD80/CD86 Célula dendrítica que efectúa presentación cruzada Antígeno exógeno TLR IL-2 Vía de entre- cruzamiento Figura 8-22b La activación de células TC vírgenes por an - tíge no exógeno requiere otorgamiento de licencia a DC y presenta- ción cruzada. xxvi Inmunología Figura 3-4b Secreción direccional de citocinas (color rosa). • Versiones revisadas y actualizadas del capítulo inal sobre métodos (capítulo 20), y los apéndices de antígenos cd, quimiocinas y citocinas y sus receptores. En todo el libro se intenta proporcionar un contexto de “ver el cuadro completo” para apreciar detalles necesarios de una ma- nera que facilita mayor entendimiento por parte del estudiante. avances recientes y otras adiciones La inmunología es un campo que crece con rapidez, con nuevos descubrimientos, avances en técnicas, y conexiones previamente no reconocidas que salen a la luz a diario. La séptima edición se ha actualizado a fondo de principio a in, y ahora integra el material y los conceptos nuevos que siguen. • Nuevos tipos y subtipos de células inmunitarias, así como la plasticidad fenotípica que es posible entre ciertos subti- pos de células inmunitarias. • Una apreciación mayor del amplio rango de mecanismos de los cuales depende la inmunidad innata, y la naturaleza de las funciones de las respuestas innatas en la detección de peli- gro, inducción de inlamación y conformación de la res- puesta adaptativa (igura 5-18). Privación de citocina 1 Inhibición de células presentadoras de antígeno 3 Citocinas inhibidoras 2 Citotoxicidad 4 MHC IL-2R TGFβ TCR FoxP3 Célula T Célula T APC Célula T Célula T Figura 9-10 Cómo las células T reguladoras desactivan células T tradicionales. Figura 14-11a Cómo el antígeno viaja hacia un ganglio linfático. Bacterias Dectina-1 Hongos Hongos CD28 TCR MHC II con péptido CD80/86 IL-10 TGF-β IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL-10 IL-6 IL-23 IL-12 TLR4 o TLR5 TLR3, 7, 9 Virus IFN-γ Treg TH2 TH17 TH1 TLR2/1 IL-10 RA TGF-β TLR2/6 Helminto Virgen Virgen Virgen Virgen Figura 5-18 La emisión de señales diferencial por medio de PRR de células dendríticas inluye sobre las funciones de células T auxiliares. • Regulación de la inmunidad, incluso nuevos tipos de célu- las reguladoras, mensajeros químicos inmunosupresores y los papeles que éstos desempeñan, por ejemplo, en la tole- rancia y en la naturaleza de respuestas a diferentes tipos de antígenos (igura 9-10). • Las funciones del microbioma y de organismos comensales en el desarrollo y la función de la inmunidad, así como las conexiones entre éstos y muchas enfermedades crónicas. • Una nueva apreciación de las subestructuras microambien- tales que guían interacciones de células inmunitarias con antígeno y entre sí (igura 14-11a). • Muchos avances técnicos, especialmente en áreas de obtención de imágenes y secuenciación, que han aumentado colectiva- mente el entendimiento de la función inmunitaria y las interac- ciones celulares, lo que permite ver la respuesta inmunitaria en su contexto anatómico natural, y en tiempo real (igura 14-5). conexiones con el laboratorio, la clínica y más allá En esta septima edición hemos hecho un esfuerzo concertado por integrar al texto aspectos experimentales y clínicos de la inmuno- logía. El capítulo 2 presenta ilustraciones de células y tejidos inmu- nitarios junto con cortes histológicos o, cuando es posible, micrografías electrónicas, de modo que los estudiantes puedan ver cómo se ven en realidad. En todo el libro se usan datos experimen- tales para demostrar la base del conocimiento (igura 3-4b), y en los capítulos clínicos al inal del libro (capítulos 15 a 19) se descri- ben nuevos avances, nuevos desafíos, y conexiones recién aprecia- das entre el sistema inmunitario y enfermedad. Suministro de antígeno a células T Linfático aferente Seno sub- capsular (SCS) DC presentando antígeno Complejo tricelular (célula T CD8+, célula T CD4+ y DC) Red de FRC Zona de células T (paracorteza) Folículo de células B Ganglio linfático Antígeno xxviiPrefacio presentar material interesante con eicacia a sus compañeros de estudios. Pensamiento crítico y análisis de datos La integración de evidencia experimental en todo el libro man- tiene a los estudiantes enfocados en el cómo y por qué. Descrip- ciones detalladas y claras del estado actual del campo proporcionan a los estudiantes el conocimiento, las habilidades y el vocabulario para leer de manera crítica la literatura primaria. Las preguntas de estudio actualizadas y revisadas al inal del capítulo varían desde recuerdo simple de información hasta análisis de datos originales o propuesta de hipótesis para explicar preguntas que quedan en el campo. Los recuadros de Experimento clásico en todo el libro ayudan a los estudiantes a apreciar los experimentos trascendentales en inmunología, y cómo se realizaron, lo cual proporciona un puente a los artículos de investigación primaria y recalca el análisis de datos en cada paso. Recuadros con aspectos interesantes Asociados con cada capítulo hay recuadros con materiales adi- cionales que proporcionan información especializada sobre estudios que tienen importancia histórica (Experimentos clási- cos) que cambiaron la manera en que los inmunólogos conside- raron el campo, nuevos avances dignos de mención (Avances) que han ocurrido desde la última edición, la importancia clínica de temas particulares (Enfoque clínico) y la evolución de aspec- tos del funcionamientoinmunitario (Evolución). Ejemplos de esos recuadros son “La estrategia de vacuna de preparación y tracción”, “Defectos genéticos en componentes de las respuestas innata e inlamatoria asociados con enfermedad”, “El papel de miRNA en el control del desarrollo de células B”, y un recuadro de “Células madre —usos clínicos y potencial” actualizado. Hemos hecho participar a nuestros estudiantes de pregrado en la creación de algunos de estos recuadros, que creemos que se han beneiciado mucho a partir de su perspectiva sobre cómo xxviii Inmunología Debemos un agradecimiento especial a las personas que ofre- cieron ideas perspicaces, que proporcionaron revisiones deta- lladas que llevaron a mejorías importantes, y que proporcionaron el apoyo para hacer posible la escritura de este libro. Estos co - laboradores notables incluyen al Dr. Stephen Emerson, Dr. David Allman, Dra. Susan Saidman, Dr. Nan Wang, Nicole Cunningham y los muchos estudiantes de pregrado que proporcionaron ines- timables perspectivas de estudiantes a nuestros capítulos. Espera- mos que el producto inal releje la alta calidad de las aportaciones de estos expertos y colegas, y de todos los listados a continua- ción que proporcionaron análisis y guía cruciales. También agradecemos a los autores previos de inmunología de Kuby, cuyos valiosos esfuerzos ahora apreciamos aún más profundamente. Su compromiso para la claridad, para propor- cionar el material más actualizado en una disciplina que avanza con rapidez, y para mantener el enfoque experimental de las exposiciones establecieron el estándar que es la base para lo mejor de este libro. También reconocemos que este libro representa el trabajo no sólo de sus autores y editores, sino también de todos aquellos cuyos experimentos y escritos nos proporcionaron ideas, inspi- ración e información. Agradecemos a ustedes y recalcamos que todos los errores e inconsistencias de interpretación son sólo nuestros. Agradecemos a los revisores que siguen por sus comentarios y sugerencias acerca del manuscrito durante la preparación de esta séptima edición. Su experiencia y conocimientos han con- tribuido mucho al libro. Lawrence R. Aaronson, Utica College Jefrey K. Actor, University of Texas Medical School at Houston Richard Adler, University of Michigan-Dearborn Emily Agard, York University, North York Karthik Aghoram, Meredith College Rita Wearren Alisauskas, Rutgers University John Allsteadt, Virginia Intermont College Gaylene Altman, University of Washington Angelika Antoni, Kutztown University Jorge N. Artaza, Charles R. Drew University of Medicine and Science Patricia S. Astry, SUNY Fredonia Roberta Attanasio, Georgia State University Elizabeth Auger, Saint Joseph’s College of Maine Avery August, Penn State University Rajeev Aurora, Saint Louis University Hospital Christine A. Bacon, Bay Path College Jason C. Baker, Missouri Western State College Kenneth Balazovich, University of Michigan-Dearborn Jennifer L. Bankers-Fulbright, Augsburg College Amorette Barber, Longwood University Brianne Barker, Hamilton College Scott R. Barnum, University of Alabama at Birmingham Laura Baugh, University of Dallas Marlee B. Marsh, Columbia College Rachel Venn Beecham, Mississippi Valley State University Fabian Benencia, Ohio University Main Campus Charlie Garnett Benson, Georgia State University Daniel Bergey, Black Hills State University Carolyn A. Bergman, Georgian Court College Elke Bergmann-Leitner, WRAIR/Uniformed Services University of Health Services Brian P. Bergstrom, Muskingum College Susan Bjerke, Washburn University of Topeka Earl F. Bloch, Howard University Elliott J. Blumenthal, Indiana University-Purdue University Fort Wayne Kathleen Bode, Flint Hills Technical College Dennis Bogyo, Valdosta State University Mark Bolyard, Union University Lisa Borghesi, University of Pittsburgh Phyllis C. Braun, Fairield University Jay H. Bream, Johns Hopkins University School of Medicine Heather A. Bruns, Ball State University Walter J. Bruyninckx, Hanover College Eric L. Buckles, Dillard University Sandra H. Burnett, Brigham Young University Peter Burrows, University of Alabama at Birmingham Ralph Butkowski, Augsburg College Jean A. Cardinale, Alfred University Edward A. Chaperon, Creighton University Stephen K. Chapes, Kansas State University Christopher Chase, South Dakota State University homas Chiles, Boston College Harold Chittum, Pikeville College Peter A. Chung, Pittsburg State University Felicia L. Cianciarulo, Carlow University Bret A. Clark, Newberry College Patricia A. Compagnone-Post, Albertus Magnus College Yasemin Kaya Congleton, Bluegrass Community and Technical College Vincent A. Connors, University of South Carolina-Spartanburg Conway-Klaassen, University of Minnesota Lisa Cuchara, Quinnipiac University Tanya R. Da Sylva, York University, North York Kelley L. Davis, Nova Southeastern University Jefrey Dawson, Duke University Joseph DeMasi, Massachusetts College of Pharmacy & Allied Health Agradecimientos xxixAgradecimientos Stephen R. Jennings, Drexel University College of Medicine Robert Jonas, Texas Lutheran University Vandana Kalia, Penn State University-Main Campus Azad K. Kaushik, University of Guelph George Keller, Samford University Kevin S. Kinney, De Pauw University Edward C. Kisailus, Canisius College David J. Kittlesen, University of Virginia Dennis J. Kitz, Southern Illinois University-Edwardsville Janet Klutinger, University of British Columbia-Okanagan Rolf König, University of Texas Medical Branch at Galveston Kristine Krats, University of Minnesota-Duluth Ruhul Kuddus, Utah Valley University Narendra Kumar, Texas A&M Health Science Center N. M. Kumbaraci, Stevens Institute of Technology Jesse J. Kwiek, he Ohio State University Main Camp John M. Lammert, Gustavus Aldolphus College Courtney Lappas, Lebanon Valley College Christopher S. Lassiter, Roanoke College Jennifer Krat Leavey, Georgia Institute of Technology Melanie J. Lee-Brown, Guilford College Vicky M. Lentz, SUNY College at Oneonta Joseph Lin, Sonoma State University Joshua Loomis, Nova Southeastern University Jennifer Louten, Southern Polytechnic State University Jon H. Lowrance, Lipscomb University Milson J. Luce, West Virginia University Institute of Technology Phillip J. Lucido, Northwest Missouri State University M.E. MacKay, hompson Rivers University Andrew P. Makrigiannis, University of Ottawa Greg Maniero, Stonehill College David Markwardt, Ohio Wesleyan University John Martinko, Southern Illinois University Andrea M. Mastro, Penn State University-Main Campus Ann H. McDonald, Concordia University Lisa N. McKernan, Chestnut Hill College Catherine S. McVay, Auburn University Daniel Meer, Cardinal Stritch University JoAnn Meerschaert, Saint Cloud State University Brian J. Merkel, University Wisconsin-Green Bay Jiri Mestecky, University of Alabama at Birmingham Dennis W. Metzger, Albany Medical College Jennifer A. Metzler, Ball State University John A. Meyers, Boston University Medical School Yuko J. Miyamoto, Elon College Jody M. Modarelli, Hiram College Devonna Sue Morra, Saint Francis University Rita B. Moyes, Texas A&M Annette Muckerheide, College of Mount Saint Joseph Sue Mungre, Northeastern Illinois University Stephanie E. Dew, Centre College Joyce E. S. Doan, Bethel University Diane Dorsett, Georgia Gwinnett College James R. Drake, Albany Medical College Erastus C. Dudley, Huntingdon College Jeannine M. Durdik, University of Arkansas Fayetteville Karen M. Duus, Albany Medical College Christina K. Eddy, North Greenville University Anthony Ejiofor, Tennessee State University Jennifer Ellington, Belmont Abbey College Samantha L. Elliott, Saint Mary’s College of Maryland Lehman L. Ellis, Our Lady of Holy Cross College Sherine F. Elsawa, Northern Illinois University Uthayashanker Ezekiel, Saint Louis University Medical Center Diana L. Fagan,
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