SANGRE_

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FISIOLOGIA DE LA SANGRE
Funciones celulares:
· Transporte de gases. Control de pH.
· Distribución de células de defensa (inmunidad celular). 
· Distribución de plaquetas (hemostasia primaria). 
· Distribución de células madre (stem cells). 
· Reparación de lesiones vasculares y tisulares.
Funciones plasmáticas: 
· Transporte de nutrientes. 
· Transporte de iones. 
· Transporte de hormonas. 
· Transporte de anticuerpos y complemento (inmunidad humoral). 
· Transporte de sustancias de desecho. Regulación del medio interno (homeostasis). Hemostasia.
· Control de pH
Volemia: volumen total de sangre 70ml/kg en mujer adulta y 80 ml/kg por hombre adulto. Aprox para un individuo de 70 kg 5,5 litros.
La sangre está compuesta por plasma + elementos formes. Fracciones del plasma:
· Fase líquida: plasma, líquido extracelular rico en proteínas. Compuesta por electrolitos, proteínas plasmáticas, hidratos de carbono y lípidos. 
· Proteínas plasmáticas: responsables de la presión oncótica, las principales son la albumina, fibrinógenos, globulinas y otros factores de la coagulación. Tanto la albúmina como el fibrinógeno se sintetizan en el hígado. 
Suero es similar al plasma, pero sin fibrinógeno ni factores de coagulación.
Elementos formes: células de la sangre
Casi todas las células sanguíneas tienen origen en la médula ósea. Se generan por hematopoyesis. 
· Eritrocitos o glóbulos rojos:
compuestos fundamentalmente de hemoglobina. Células bicóncavas anucleadas, la forma les proporciona una proporción entre superficie y volumen mucho mayor a la que tendría con forma esférica, lo que aumenta el área de difusión.
Tres funciones importantes: 
· Transportan O2 los pulmones hasta los tejidos sistémicos.
· Transportan CO2 desde los tejidos a los pulmones 
· Facilitan el taponamiento de los ácidos y las bases. 
No pueden sintetizar proteínas ni implicarse en el metabolismo oxidativo porque no tienen orgánulos. Dos vías metabólicas, glucólisis (genera su ATP) y la vía de las pentosas. 
Transportan dos isoformas de la Anhidrasa Carbónica que es crucial para el transporte del CO2 ya que convierten entre si el CO2 y el HCO3-. El transporte de CO2 también depende del intercambiador Cl- / HCO3- en la membrana del eritrocito. 
Datos importantes:
· Hematocrito: es la fracción de la columna total ocupada por los eritrocitos.
· Eritrosedimentación: Si la sangre se mezcla con un anticoagulante y se deja en reposo, gradualmente se sedimenta y se separan su dos componentes. Velocidad de sedimentación globular: VSG.
· Volumen corpuscular medio (VCM):
· Hemoglobina corpuscular media (HCM):
· Concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM):
· Índice de distribución de los GR: manifiesta el grado de variación de la forma de estos. 
Eritropoyesis: es la generación de eritrocitos a partir de células pluripotenciales en la medula ósea.
Regulación de la eritropoyesis: existe un mecanismo que, además de mantener al eritrón dentro de límites normales, media la respuesta en diversas situaciones normales y anormales. La alteración en la concentración de hemoglobina circulante produce cambios en la tensión de oxígeno en el riñón. Como respuesta a la hipoxia, el riñón secreta una hormona llamada eritropoyetina. La eritropoyetina (EPO) actúa sobre las células eritroides inmaduras para que sobrevivan, proliferen y se diferencien en eritrocitos circulantes. Se produce en el riñón, su síntesis se estimula con la hipoxia. 
Factores nutricionales necesarios: nutrientes cuyo aporte es de importancia crucial y cuya deficiencia ocasiona cambios en la sangre. 
· Hierro: en suero el Fe3+ se mantiene soluble unido a transferrina. En las células hay un receptor de transferrina y permite que ingrese a las células una vez dentro el Fe se disocia de la transferrina (que sale de la célula) y es distribuido a las proteínas celulares que contienen hierro o almacenado en una forma no toxica en la ferritina o en la hemosiderina.Absorción del hierro: se lleva a cabo en el intestino delgado proximal por al menos dos vías: 
Hierro unido a Hem: el hierro hem deriva de la hemoglobina, la mioglobina y de otras proteínas-hem presentes en los alimentos de origen animal. Por exposición al ácido y a las proteasas del jugo gástrico el hem se libera de su apoproteína y el hierro es oxidado a su forma férrica, formando hemina que ingresa intacto a la célula. 
Hierro en forma de Fe2+: el hierro no hemínico tiene que ser reducido a su forma ferrosa para poder ser absorbido. Es transportado por proteínas transportadoras de Fe.
· Ácido fólico. Fuentes: las fuentes vegetales más ricas son: brócoli, espárragos, espinaca, lechuga, plátanos, limones y melón; los alimentos de origen animal con más abundancia de folatos son el hígado y el riñón. La absorción es mediada por transportadores saturables en la región superior del intestino delgado y no saturables en el íleon. La reacción de mayor importancia en la producción de glóbulos rojos es la conversión de desoxiuridilato a timidilato. Los folatos también son necesarios en la síntesis de novo de las purinas, así como en la degradación de la histidina. 
· Cobalamina (vitamina B12). Fuentes: los alimentos que contienen cobalamina son los de origen animal: carne, hígado, pescados y mariscos. No se han encontrado cobalaminas en los vegetales. Absorción: se une al factor intrínseco e ingresa en el íleon por endocitosis. Fx: Los folatos y las cobalaminas están entrelazados en el metabolismo de la homocisteína y la metionina. La vitamina B 12 se almacena en el hígado y se va liberando a medida que la medula ósea la necesita.
La maduración final de los eritrocitos requiere de Ácido fólico y Vitamina B12, ambas son necesarias para la síntesis de ADN para la formación de trifosfato de timidina. La falta de alguno de ellos da un ADN anormal o reducido y provoca que no se genere la maduración y división nuclear. 
· Leucocitos o glóbulos blancos:
Dos grandes grupos, por un lado, los granulocitos y por otro los linfocitos y monocitos. 
· Granulocitos: neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Tiene gránulos en su citoplasma. Se diferencian tres tipos:
· Neutrófilos: los más abundantes. Sus gránulos tienen enzimas lisosomales, peroxidasa, colagenasa y otras enzimas capaces de digerir el material extraño. Se aproximan a sustancias, como bacterias, para fagocitarlas.
· Eosinófilos: los gránulos tienen la proteína básica mayor MBP, toxica para los parásitos, así como para otras enzimas. Son importantes en la respuesta ante parásitos o virus. También tienen cierto papel en las reacciones alérgicas.
· Basófilos: menos frecuente. Son una fuente fundamental d la citocina IL-4 la cual estimula a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos IgE. Los gránulos tienen histamina, heparina y peroxidasa. Desempeñan cierto papel en reacciones alérgicas. 
· Linfocitos: carecen de gránulos. Dos tipos:
· Linfocito T: 70-80% de los linfocitos periféricos, sufren maduración en el timo. Responsables de la inmunidad celular. 
· Linfocito B: 10-15% de los linfocitos periféricos, sufren maduración en médula ósea o tejido linfoide periférico. Cuando interaccionan con un antígeno en presencia de linfocitos T y macrófagos se transforman en células plasmáticas (plasmocitos) que sintetizan y secretan anticuerpos dirigidos contra antígenos específicos. Son responsables de la inmunidad humoral. 
· Monocitos: no abundan en la sangre, ya que migran desde la médula ósea al tejido periférico. Pasan su mayor parte de vida en los tejidos periféricos donde se desarrollan en macrófagos más grandes. Los macrófagos cumplen dos funciones: 1) fagocitosis de patógenos y restos celulares y 2) la presentación de los antígenos a los linfocitos.
El porcentaje en el cuerpo es la fórmula leucocitaria.
· Plaquetas:
Son fragmentos libres de núcleo. Se forman en la médula ósea mediante gemación de unas células grandes llamadas megacariocito, cuya maduración depende de la TPO y la IL-3. Sangre normal contiene 150.000 a 450.000/µl. Tiene receptores de TPO que se une y la elimina del plasma, mecanismode retroalimentación entre megacariocitos y plaquetas. Vida media: 10 días. Tiene gránulos alfa (factor de Willebrand, fibrinógeno plaquetario y factor V de la coagulación) y gránulos densos (ATP, ADP, serotonina y Ca2+). Son esenciales para la hemostasia. 
Las plaquetas son fundamentales para el mantenimiento de la hemostasia. La membrana externa es rica en receptores glucoproteícos. Tienen dos tipos de gránulos en su citoplasma: 
· Gránulos alfa: almacenan el factor de von Willebrand, fibrinógeno plaquetario (sintetizado en hígado y captado por endocitosis) y el factor V de la coagulación.
· Gránulos densos: almacenan ATP, ADP, serotonina y Ca2+.
Hemostasia
La sangre debe ser líquida y no deben existir fugas a través de las paredes de los vasos sanguíneos, debe haber una fluidez. La maquinaria fibrinolítica y hemostática se ocupa de esto. Hemostasia: mantener la fluidez de la sangre, es un equilibrio entre trombos y hemorragia. Hemostasia primaria (tapón plaquetario) y hemostasia secundaria (formación del coagulo). 
Control de una hemorragia: 
1. Vasoconstricción: evitar que la sangre salga. Espasmo nervioso: respuesta nerviosa que promueve la disminución del calibre del vaso, por ende, el flujo, esto dura muy poco. Musculatura lisa: espasmo miogénico, mayor duración. Las plaquetas activadas liberan varios vasoconstrictores TXA2 y serotonina, y además la trombina activa el endotelio para que libere endotelina 1 (ET1). Son procesos cortos, no van a generar que la sangre deje de salir por lo que se necesita un agregado plaquetario. 
2. Aumento de la presión titular: disminuye la presión transmural (diferencia entre la presión vascular y la presión tisular), es la principal determinante del radio del vaso. Si disminuyo el radio disminuyo mucho el flujo. 
3. Formación de un tapón plaquetario en caso de sangrado capilar. 
Las plaquetas pueden taponar agujeros en los vasos. Por tres fases: adhesión, activación y agregación. 
A. Adhesión: la adhesión no se da en condiciones normales, se produce en respuesta a un aumento en la fricción y en respuesta a una lesión vascular o señales humorales. Esta mediado por receptores plaquetarios (glucoproteínas de la membrana plaquetaria), receptores conocidos como integrinas. Los ligandos para estas proteínas pueden ser uno presente en el plasma de manera natural el vWF, las células endoteliales pueden liberar este factor ante un aumento de la fricción, hipoxia y ciertas citoquinas. Este vWF se une al receptor plaquetario Gp Ib/Ia. Una brecha en el endotelio expone a otros ligandos de estas Gp como puede ser el colágeno que se une a la Gp Ia/IIa y la fibronectina y la laminina que se unen a la Gp Ic/IIA.
B. Activación: la unión de estos ligandos o de otros compuestos provoca un cambio de configuración en los receptores plaquetarios que a lugar al inicio de una cascada de señalización intracelular que conduce a una reacción de liberación o activación plaquetaria. Activación de la PLC y flujo entrante de Ca2+. Las plaquetas realizan la exocitosis del contenido de sus gránulos α (factores de crecimiento y hemostáticos: vWF, factor V y fibrinógeno) y de los gránulos densos (ATP, ADP, serotonina y Ca2+). Las plaquetas activadas utilizan ciclooxigenasa para degradar acido araquidónico a tromboxano A2 el cual liberan. También sufren cambios morfológicos van extendiendo un amplio lamelipodio y después numerosos filopodios seudodigitales. 
C. Agregación: las moléculas de señalización liberadas amplifican la activación plaquetaria. El ADP, la serotonina y el TXA2 activan a otras plaquetas y se produce la agregación. La activación produce un cambio de configuración en Gp IIb/IIIa que puede unir fibrinógeno luego de la activación, entonces el fibrinógeno que siempre está disponible en la sangre se usa de puente entre las plaquetas. 
4. coagulación o formación de un coagulo.
Una cascada controlada de proteólisis crea un coagulo sanguíneo. Un coagulo es una masa semisólida de plaquetas y fibrina, atrapadas en la malla de fibrina hay eritrocitos, leucocitos y suero. El sistema vascular mantiene un equilibrio entre ambos estados patológicos. Una coagulación inadecuada condicionaría una perdida de sangre y conduciría a una hipovolemia. Una coagulación hiperactiva conduciría a trombosis y en ultimo termino al cese del flujo sanguíneo. El sistema cardiovascular mantiene un equilibrio entre el estado anticoagulante y procoagulante, gracias a una gama de componentes de la pared vascular y de la sangre. 
Cascada de coagulación
Según la visión clásica, la coagulación puede venir precipitada por dos secuencias diferentes: la vía intrínseca y la vía extrínseca. La vía intrínseca es la que se activa cuando la sangre entra en contacto con una superficie cargada negativamente. Cuando se produce una lesión vascular todos los mecanismos se ponen en juego, tengo una secuencia para su explicación. Cuando un vaso se lesiona se ponen en juego las dos vías, intrínseca y extrínseca. Las dos tienen como punto de cierre la vía común, que genera la acción del factor X que va a llevar a generación de la malla de fibrina. Tienen distintas maneras de activarse: 
· Vía intrínseca: al entrar en contacto con superficies negativas el factor XII, subendotelial colágeno con cargas negativas, quininogeno de alto peso molecular (contenido en plaquetas) y calicreína acelera la activación del factor XII. Promueve la activación del factor XI. El factor XI activo activa el factor IX. El factor IX activo, VIII activo con el Ca2+ y los fosfolípidos de las plaquetas forma el complejo tenasa que va a activar el factor X. 
· Vía extrínseca: al lesionarse el vaso se expone el FT presente en membrana de células que normalmente no están en contacto con la sangre. Se une el factor VII que se activa por la lesión. Forma el complejo con FT, el VIIa Ca2+ y los fosfolípidos de la plaqueta, que promueve la activación del factor Xa.
· Vía común: el factor Xa, el Va, Ca2+ y los fosfolípidos de las plaquetas forman el complejo protrombinasa. Favorecen la producción de trombina (factor IIa). La trombina es la responsable de convertir el fibrinógeno en monómeros de fibrina y esos monómeros de fibrina se van a enlazar, pero va a ser realmente estable cuando el factor XIII activo forme enlaces covalentes entre los monómeros de fibrina. La trombina promueve su propia formación y es la responsable de generar el factor XIII activo. El factor XIII activo actúa en presencia de Ca2+. También estimula la activación del factor VIII. 
Son serino proteasas: modifican la estructura del factor para convertirlos en enzimas activas. 
Visión más moderna: células subendoteliales que van a exponer distintas proteínas en su superficie que van a comenzar con la cascada de coagulación. Iniciación: FT se expone, promueve activación del VII junto con los fosfolípidos de las plaquetas promueve la formación del factor Xa. El factor V esta presente en las células estas que no son plaquetas y entonces se forma el complejo protrombinasa que genera algo de trombina. Sucede en las superficies endoteliales. El mecanismo que tiene mas peso en un individuo es el extrínseco, es el más rápido, el que primero se pone en juego. Esta respuesta inicial se amplifica: se pone en juego al superficie de la plaqueta que expone proteínas y libera factor de coagulación de sus gránulos. Cambio de conformación de la plaqueta: expone factores de coagulación que comienzan a ser activados, amplifica la cantidad de trombina que empieza a formarse. Todo se genera en la superficie celular. 
Falencia de factor VIII y facto IX se observan hemorragias de peso. 
Fibrinolisis:
Sistema fibrinolítico: el encargado de eliminar el coagulo una vez que el tejido se reparó y el coagulo cumplió su función, para restaurar totalmente la permeabilidad vascular. Enzima principal PLASMINA, mediante la activación del plasminógeno. Existen activadores e inhibidores para esta vía. El plasminógeno se sintetiza en el hígado y se activa por los activadores del plasminógeno (AP). 
Activadores del plasminógeno:existen vías intrínsecas y extrínsecas.
· Intrínseca: activada por contacto. El sistema de contacto, proteínas que se ponen en juego frente a una lesión vascular, como el factor XIIa, factor XIa, calicreína, puede activar directamente el plasminógeno. 
· Extrínseca: activada por tejidos. La más importante. Los activadores son el t-PA (activador tisular del plasminógeno) y en menor grado la uroquinasa. El t-PA se produce en las células endoteliales ante diversos estímulos como trombina, factor Xa, estasis, epinefrina, hipoxia, etc. La uroquinasa se encuentra en varios tejidos incluidos el endotelio. 
· Exógenos: cuando una persona presenta un cuadro trombótico estreptoquinasa y urokinasa. 
Plasmina: gran actividad proteolítica que hidroliza las uniones arginina-lisina de diversas proteínas, entre las que la fibrina es la de más importancia fisiológica. Al degradarse la fibrina deja al descubierto más residuos de lisina, que facilitan la unión y el contacto con el plasminógeno/plasmina y el t-PA, lo que favorece a su vez una mayor fibrinólisis. También puede degradar los factores V y VIII. Cuando degrada la fibrina que se formó, da unos compuestos dímeros D de importancia clínica. 
Inhibidores de la fibrinolisis: 
· Inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI-1). Inhibe la formación de plasmina al unirse al t-PA y a la uroquinasa. Se produce en endotelio y en gránulos alfa de plaquetas. La fibrina inhibe la secreción endotelial del PAI-1 para favorecer la fibrinólisis. 
· α2 anti-plasmina (α2AP). Reacciona rápidamente con la plasmina libre bloqueando su sitio activo, unión favorecida por el factor XIIIa. 
· Antitrombina III también, anticoagulante fisiológico porque inhibe a la trombina y al factor Xa. 
· Inhibidor de la fibrinolisis activable por la trombina (TAFI). Es relativamente nuevo su descubrimiento, disminuye la fibrinólisis al eliminar las lisinas carboxi-terminales de la fibrina, con lo que se evita la unión del plasminógeno y del t-PA a la fibrina.
Mecanismos anticoagulantes:
Los anticoagulantes mantienen bajo control la red de la coagulación. Mecanismos que impiden que la hemostasia se descontroles. Las células endoteliales constituyen la principal fuente de sustancias que facilitan el mantenimiento de la normalidad de la fluidez sanguínea. Estas sustancias son de dos tipos, factores paracrinos y factores anticoagulantes: 
Paracrinos: las células endoteliales sintetizan prostaciclinas (PGI2) que promueve la vasodilatación y por lo tanto el flujo sanguíneo, y también inhibe la activación plaquetaria y por lo tanto la formación del coagulo. Cuando se estimulan por la trombina también producen NO que a través de la producción de GMPc inhibe la adhesión y la agregación plaquetaria. 
Anticoagulantes endógenos: también sintetizan factores anticoagulantes que interfieren en la cascada de coagulación que genera la fibrina. 
· Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI o LACI): sintetizado por las células endoteliales. Es un inhibidor de la proteasa, al unirse al complejo trimolecular (FT-VIIa-Ca2+) en la vía extrínseca y bloquea la actividad proteasa del VIIa. Se mantiene unido a la membrana de las células endoteliales donde genera una superficie antitrombótica. LACI. 
· Antitrombina III (ATIII): proteína plasmática, inhibidos de la serina-proteasa. Inhibe el factor Xa y a la trombina y probablemente también a los factores XIIa, XIa y IXa. El heparán y la heparina potencian su acción inhibitoria. 
· Trombomodulina: es un glucosaminoglucano en la superficie de la célula endotelial, se une a la trombina, eliminándola de circulación, y promueve la activación de la proteína C al unirse a ella. 
· Proteína C: proteína plasmática, necesita Vit K para su síntesis. Se activa al unirse a la Trombomodulina y activada es serina-proteasa e inactiva a Va y VIIIa. Inhibe a los cofactores de la cascada de coagulación. Proteína S: cofactor de la PC, proteína plasmática, para su síntesis se necesita Vit K.
Anticoagulantes exógenos: los hay de uso in vivo e in vitro.
· Heparina: se puede usar in vivo o in vitro. Potencia la acción de un anticoagulante fisiológico, la ATIII, al unirse permite que se una al factor X y II activo. Hay de distinto tipo que es de donde viene. 
· Inhibidores de la reductasa: cumarinas warfarina y dicumarol. In vivo vía oral. Actúan a nivel hepático, los factores II, VII, IX y X necesitan para su formación una gama-carboxilación llevada a cabo por una enzima que utiliza vitamina K como cofactor. Inhibe a las reductasa, enzima que reutiliza la vitamina K utilizada como cofactor. 
· Quelantes cálcico: como citrato, oxalato, EDTA. In vitro, ya que el calcio tiene otras funciones en el cuerpo. Disminuir la disponibilidad de Ca2+ necesaria para formar los complejos de la cascada de coagulación. 
Grupos sanguíneos
La membrana del GR presenta antígenos y a partir de estos se generan los grupos sanguíneos. Se denomina aglutinógenos a los antígenos en las células de la sangre (eritrocitos) y aglutininas a los anticuerpos anti aglutinógenos que se encuentran en el plasma. Hay dos sistemas que definen el grupo sanguíneo de una persona:
Sistema AB0:
Hay dos tipos de antígenos en este sistema A y B presentes en la membrana del GR. Pueden tener uno, ninguno o ambos depende de los genes. La sangre es tipo A si tiene el antígeno A, de tipo B si tiene el antígeno B, de tipo AB si tiene ambos y 0 si no tiene ninguno. El gen 0 es no significativo al lado de los A y B que son predominantes. Aquellas personas que no tienen el antígeno en la membrana del eritrocito van a tener anticuerpos contra ese antígeno en el plasma de manera que la sangre tipo A tendrá aglutininas anti-B. 
Sistema Rh:
Los antígenos de este sistema son 6, llamados factor Rh, y son: C, D, E, c, d y e. Una persona que tiene el C no tiene el c y si carece de C tienen el c, lo mismo aplica para el D-d y el E-e. El antígeno D es muy prevalente en la población y es el más antigénico de todos por lo que las personas que tengan el Ag D son consideradas Rh+ y las que no lo tenga Rh-. 
¿Porque hay Ac en el plasma? 
En el caso del sistema ABO aquellas personas que no tengan el Ag en la membrana de sus eritrocitos van a tener los Ac anti ese Ag en el plasma sanguíneo, estos Ac o aglutininas se producen porque pequeñas cantidades de Ag A o B ingresan a través de la comida, las bacterias y otras formas.
No sucede lo mismo en el sistema Rh, en este caso no hay aglutininas de manera natural si no que para tenerlas la persona tuvo que estar expuesta al Ag Rh.
Definiciones: 
· Dador universal: es el tipo de sangre que pueden recibir todos los otro grupos sanguíneos, es el caso del 0- dado que sus glóbulos rojos no tienen ningún Ag-aglutinógeno en su membrana y entonces su glóbulos rojos no van a ser atacados por ningún Ac-aglutinina que tenga el plasma del receptor. 
· Receptor universal: es el tipo de sangre que puede recibir de cualquier grupo y factor. Es el caso del AB+ ya que no tiene ningún tipo de Ac-aglutinina en su plasma y por lo tanto no va a “atacar” a ningún glóbulo rojo independientemente de los Ag-aglutinógenos que este tenga en su membrana. 
· Incompatibilidad mayor: cuando lo GR transfundidos poseen Ag incompatibles con los anticuerpos presentes en el plasma del receptor. 
· Incompatibilidad menor: cuando el plasma transfundido contiene Ac contra los Ag presentes en los GR del receptor. 
Enfermedad hemolítica del recién nacido: caracterizada por la aglutinación y la fagocitosis de los eritrocitos del feto. Lo que sucede es que la madre es Rh- y el padre Rh+, el feto hereda el Ag Rh+ del padre y la madre produce aglutininas Anti-Rh por la exposición al antígeno Rh del feto. Estas aglutininas difunden por la placenta hasta el feto y aglutinan los eritrocitos. Prevención: el antígeno D es el culpable de la inmunización de una madre Rh- a un feto Rh+. El desarrollo de un anticuerpo Anti-D permite que al administrarle a la madre evitaba la sensibilización de estas al antígeno D. 
Valores importantes
Eritrocitos: Hombre (4.5-5.5)106 /mm3 Mujer (3.5-4.5) 106 /mm3
Hemoglobina: 12-14 g/dl
Hematocrito: 40% mujer adulta y 45% hombre adulto.
Eritrosedimentación: 4-10 mm/hora 
Leucocitos: 4000-10000/mm3
Plaquetas: 150000-350000/ mm3
Otros: 
VCM: 80-100 fl 
HCM: 26-32 pg 
CHCM: 32-36 % 
RDW: 12-13 %