Anemias regenerativas

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Anemias regenerativas – anemias hemolíticas
Recordemos algunos conceptos fisiológicos:
· Los glóbulos rojos circulantes son el producto final de una serie celular producida principalmente en la médula ósea (MO). La presencia de precursores en sangre periférica ya es señal de alarma, porque indica sobreproducción.
· El eritrocito maduro no tiene núcleo, conserva las vías metabólicas esenciales para producir energía, en especial para mantener la enorme deformabilidad que requiere la circulación por capilares más pequeños que su propio diámetro.
· Aun así, los eritrocitos mueren, porque al perder esa capacidad de deformación son captados en el bazo en el proceso llamado hemocatéresis. La vida media es de 120 días.
· La MO, siempre que cuente con los sustratos necesarios, es capaz de aumentar su capacidad de producción de eritrocitos hasta 7 veces.
· Este es el concepto clave por el cual NO deben considerarse como sinónimos hemolisis y anemia.
· Cuando la vida media de los eritrocitos cae tanto que la MO no alcanza a reponerlos o cuando no hay sustratos suficientes en cuando sobreviene el síndrome anémico superpuesto al síndrome hemolítico.
Causas de hemólisis
Intracorpusculares (congénitas): Alteraciones de membrana, modificaciones estructurales y funcionales de la hemoglobina, deficiencias enzimáticas.
Extracorpusculares (adquiridas): inmunitarias (isoinmunes, autoinmunes, medicamentos), traumatismos mecánicos, hiperesplenismo, agentes físicos y químicos.
Hemólisis intravascular
Hemocatéresis esplénica
Hemólisis Extravascular
Representación esquemática del metabolismo normal de bilirrubina en el hígado
Esquemática del metabolismo de bilirrubina en el hígado en la obstrucción biliar
Esquema del metabolismo de bilirrubina en el hígado en situaciones de hemólisis intensa
Diagnóstico de hemolisis
Evidencias: aumento de la destrucción eritrocitaria, aumento de producción eritrocitaria, reducción de la sobrevida eritrocitaria, alteraciones morfológicas eritrocitaria.
Evidencia de aumento de la destrucción eritrocitaria 
 Haptoglobina  Hemoglobina libre plasmática, Hemoglobinuria y Hemosiderinuria (hemólisis crónicas)
 Hemopexina  Bilirrubina indirecta (ictericia acolúrica)  Urobilinógeno urinario  Estercobilinógeno (fecal) 
Producción de CO  LDH (isoenzimas 1 y 2).
Evidencia de aumento de producción eritrocitaria 
Reticulocitosis, normoblastos en sangre periférica, policromasia eritrocitaria, Hiperplasia eritroide de médula ósea y Deformaciones esqueléticas por expansión de MO.
Evidencia de reducción de la sobrevida eritrocitaria 
Vida media reducida del isótopo 51Cr.
Anemias extracorpusculares (adquiridas)
Prueba de la antiglobulina directa (Coombs)	Prueba de la Antiglobulina Indirecta
Anemias hemolíticas autoinmunes 
AHAI por Anticuerpos Calientes
· El anticuerpo es IgG (sólo IgG1 e IgG3 fijan complemento) y es activo a 37°C. Produce opsonización y posterior captura por SMF. Producen hemólisis extravascular en bazo (IgG) e hígado (C3b).
· Reconocimiento por LT citotóxicos y NK: perforinas →granzimas → apoptosis.
· Primaria o Idiopática
· Secundarias a: Linfomas y leucemias, Otras enfermedades neoplásicas, Enfermedades autoinmunes (LES), Fármacos.
AHAI por Anticuerpos Fríos
El anticuerpo es IgM, se une a temperaturas bajas. Fija complemento a 37°C y produce hemólisis extravascular. Las crioaglutininas producen aglutinación en zonas acras y frías.
· Aguda :(infección por micoplasma, mononucleosis infecciosa).
· Crónica: Idiopática, Asociada a linfomas.
Criohemolisinas
(Hemoglobinuria paroxística a frigore). Hemolisinas bifásicas: Ac IgG se unen al antígeno eritrocitario P a temperaturas bajas, fijan complemento y producen hemólisis cuando la temperatura alcanza 37°C. Hemólisis intravascular, no mediada por SMF. Se asocia a infecciones virales y a sífilis. Remisión asociada a la enfermedad causal.
Anemias inducidas por fármacos Grupo heterogéneo de AHAI. Mecanismos:
· Hapteno: unión del fármaco a Ag de membrana y posterior unión de autoanticuerpos, ej.: penicilina.
· Neoantígenos: unión a un Ag de la membrana eritrocitaria, formando un nuevo Ag y anticuerpos IgG o IgM, ej.: paracetamol, AAS.
· Mecanismo Autoinmune: el fármaco genera autoanticuerpos contra la membrana eritrocitaria. Mecanismo desconocido, ej.: alfa-metil dopa.
Reacción hemolítica post transfusional
· Hemólisis post transfusional inmediata: Exclusiva de incompatibilidad ABO. Hemólisis intravascular masiva, shock, insuficiencia renal y CID.
· Hemólisis post transfusional retardada: individuos sensibilizados por un embarazo o transfusión previa. Hemólisis lenta y no masiva.
· Enfermedad hemolítica del recién nacido: Anticuerpos maternos IgG contra antígenos de membrana eritrocitaria fetal de origen paterno, principalmente anti D.
Otras anemias adquiridas 
· Alteraciones de membrana: Hemoglobinuria paroxística nocturna. Es un Trastorno clonal no maligno, Mutación adquirida del gen PIG-A no se unen a la membrana inhibidores del complemento activado (CD59). Se acompaña de pancitopenia y trombosis.
· Causas mecánicas: Anemia microangiopática (PTT – SUH), Por ejercicio, Origen cardíaco.
· Agentes tóxicos: Infecciones., Agentes físicos o químicos., Venenos.
· Síndrome hemofagocítico.
· SHF: Activación inmune patológica primaria (asociada a mutaciones genéticas) o relacionado a infecciones, neoplasias o enfermedades autoinmunes. El cuadro clínico incluye inflamación, fiebre, citopenias, esplenomegalia, hemofagocitosis en médula ósea, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia. Fisiopatología: activación excesiva de las células T que aumentan la producción de citocinas e interleucinas. La alteración en la regulación del sistema inmune está relacionada con defectos en la actividad citotóxica mediada por perforina, de las células T CD8 y NK.
Anemias intracorpusculares (congénitas)
Alteraciones de membrana 
La membrana eritrocitaria forma una capa protectora entre la hemoglobina y otros componentes celulares y el medio extracelular. Facilita el transporte de agua, aniones, cationes y otras pequeñas moléculas, y su constitución dota al hematíe de las características de estabilidad, resistencia, flexibilidad, deformidad y adaptabilidad. Las anemias hemolíticas producidas por alteraciones en la membrana eritrocitaria constituyen un grupo de enfermedades, congénitas en su mayoría, con manifestaciones clínicas de intensidad variable y que tienen en común una alteración en la morfología del eritrocito y una fragilidad osmótica aumentada. Las más frecuentes son la esferocitosis y la eliptocitosis hereditarias.
Esferocitosis hereditaria 
La esferocitosis hereditaria (EH) es una AHC que se manifiesta por un síndrome hemolítico crónico con hematíes esféricos, osmóticamente frágiles que de forma selectiva son atrapados y destruidos en el bazo. Se trata de la AHC más frecuente en nuestro país. La herencia es autosómica dominante en el 75% de los casos y recesiva en el 25%.
Fisiopatología: La EH puede ser causada por mutaciones al menos en uno de los 5 genes ya identificados y que codifican la síntesis de las cadenas α y β de la espectrina, de la ankirina 1, de la proteína banda 3 y de la proteína 4.2, respectivamente; es decir, que el defecto puede radicar en una proteína transmembrana o del citoesqueleto o de una proteína de unión. Los defectos en la ankirina son los más frecuentes (30-60% de los casos), seguidos de los defectos en la banda 3 (15-40%) y de los defectos en las cadenas de espectrina y en la proteína 4.2.
La anomalía central que define la EH es la pérdida progresiva de elementos de las capas lipídicas por micro vesiculación como consecuencia de la pérdida de consistencia del soporte de las proteínas. La pérdida de superficie con conservación del volumen da lugar a la forma esferocítica y a la reducción de la capacidad para deformarse y pasar a través de los lugares más estrechos de la microcirculación. El bazo tiene un papel crucial en la generación y destrucción de los esferocitos, tal y como se comprueba cuando después de laesplenectomía se elimina la hemólisis y la anemia en los pacientes.
Alteración molecular de proteínas de membrana (ankirina, banda 3, espectrina,).  deformabilidad. Alteración relación superficie / volumen. Retención en el filtro esplénico. Diagnóstico: esferocitos,  reticulocitos,  VCM,  CHCM,  ROE.
Eliptocitosis congénita
La eliptocitosis hereditaria (ELH) es una enfermedad similar a la EH, pero clínicamente menos relevante, ya que sólo un 10-15% de los pacientes presenta hemólisis significativas. La forma más prevalente de ELH es clínicamente asintomática, de herencia autosómica dominante y que básicamente obedece a defectos en la α-espectrina1,3. Una segunda forma, la piro poiquilocitosis hereditaria es una AH de intensidad moderada, que se produce por defectos en la unión de bandas de α-espectrina. La eliptocitosis esferocítica cursa con anemia leve o moderada. Esta forma, igual que la anterior, responde perfectamente a la esplenectomía en las formas moderadas o graves en que está indicada.
Alteración de  o  espectrina o en P4.1. Diferentes formas clínicas. Diagnóstico: eliptocitos, estudio familiar, examen DNA, electroforesis de proteínas de membrana.
Estomatocitosis congénita 
Trastorno primario de permeabilidad iónica.  flujo Na+ /K+ Diagnóstico: estomatocitos  VCM  HCM  ROE.
Deficiencias enzimáticas 
El NADPH producido al inicio de la VPF en reacción mediada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) es necesario para mantener el glutatión reducido (GSH), que actúa como agente reductor para proteger a la hemoglobina y otras proteínas de la acción oxidativa del peróxido de hidrógeno.
Eritroenzimopatías causantes de anemias hemolíticas congénitas más frecuentes productoras de alteraciones en la vía de EmbdenMeyerhof. Las AHC debidas a deficiencias de actividad de la VEM son raras y dan lugar a síndromes hemolíticos crónicos de intensidad variable. La deficiencia en piruvatocinasa es la menos rara. La herencia es autosómica recesiva. El síndrome de anemia, ictericia, esplenomegalia y reticulocitosis puede manifestarse de forma temprana en la infancia. El
incremento en la producción de 2,3-DFG, con la consiguiente reducción en la afinidad de la hemoglobina para el oxígeno, da lugar a que la anemia suela tolerarse bien.
Es habitual observar poiquilocitosis sin alteraciones morfológicas específicas. Existen pruebas simples para el diagnóstico que están disponibles en laboratorios no especializados. El tratamiento consiste en la administración de ácido fólico y transfusiones de eritrocitos en caso necesario. Si los valores de hemoglobina son inferiores a 8 g/dl de modo constante, debe considerarse la esplenectomía, que da lugar a respuestas parciales. Las deficiencias en otras enzimas, como hexocinasa, glucosa-fosfato-isomerasa, fosfofructocinasa, fosfogliceratocinasa y triosa-fosfatoisomerasa, también son causantes de síndrome hemolítico crónico. El déficit de la última enzima también es la causa de graves alteraciones neuromusculares y de muerte prematura
Metabolismo óxido-reductor: Déficit de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa  capacidad antioxidante. precipita Hb desnaturalizada (cuerpos de Heinz).
Metabolismo glucolítico anaerobio: Déficit de Piruvato Cinasa  capacidad energética.
Hemoglobinopatías 
Cualitativas 
Hemoglobinas estables, con alteración de la carga superficial.
· HbS ( 6 Glu→Val): Anemia drepanocítica. La HbS resulta del cambio de un solo aminoácido en la cadena β, la valina por ácido glutámico. Esta sustitución confiere a la molécula de hemoglobina una tendencia a formar polímeros en medio desoxigenado, que confieren a los eritrocitos la forma característica en hoz y los hacen rígidos, incapaces de circular por la microcirculación y con tendencia a destruirse prematuramente (hemólisis) o bloquear la microcirculación (vaso oclusión). La hemólisis, con vidas medias entre 10 y 15 días, produce anemia con hemoglobina entre 6 y 9 g/dl e ictericia, con las complicaciones características de un síndrome hemolítico crónico.
· HbC ( 6 Glu→Lys): Dianocitosis.
Hemoglobinas inestables: Ciertas hemoglobinas, la mayoría con anomalías en las cadenas β, dan lugar a inestabilidad de la molécula y a hemólisis agudas provocadas por agentes oxidativos o infecciones. La herencia es autosómica dominante con clínica en heterocigotos. Suelen cursar con esplenomegalia e ictericia y cuerpos de Heinz en eritrocitos. Los estudios de hemoglobina deben hacerse en sangre fresca para evitar que precipite durante la preparación del hemolizado. Se conocen numerosas variantes con denominación del lugar donde fueron diagnosticadas inicialmente. La mayoría no requieren tratamiento. Algunas necesitan suplemento de ácido fólico, en situaciones muy concretas precisan de transfusiones esporádicas y puede estar indicada la esplenectomía en algún caso de hiperesplenismo.
 solubilidad: precipitan Cuerpos de Heinz (favorecida por oxidantes e infecciones)
Hemoglobinas con alteración en la afinidad por el O2 afinidad disminuida: “falsa anemia” (ej.: Kansas) afinidad aumentada (ej.: Chesapeake, Yakima).
Cuantitativas: “talasemias” 
Grupo heterogéneo de enfermedades genéticas que se caracterizan por una reducción en la síntesis de una de las cadenas globínicas creando un desequilibrio entre ambas. Según el defecto radique en una u otra de las principales cadenas, se denominan alfa o betatalasemias. Desde el punto de vista clínico se clasifican en tres variantes:
· Formas minor: prácticamente asintomáticas con valores de hemoglobina normales o ligeramente descendidos genéticamente que corresponden a heterocigotos. Al igual que las restantes formas, se caracterizan por microcitosis e hipocromía.
· Formas maior: en anemias graves, dependientes de transfusiones. Corresponden a pacientes homocigotos.
· Formas intermedias: de gravedad variable y genéticamente no siempre bien definidas.
En las formas graves e intermedias, la eritropoyesis medular es insuficiente y se expande dando lugar a alteraciones esqueléticas (aparición del cráneo en forma de cepillo en radiografías o deformidad facial por aumento de volumen de
huesos de la cara), hepatomegalia y esplenomegalia. El acortamiento de la vida de los eritrocitos se correlaciona con el desequilibrio en la síntesis de cadenas de globina.
Resumiendo
Alfa-talasemias
Beta-talasemias