FARMACOLOGIA PULMONAR

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MECANISMOS DEL ASMA
MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR 
OBSTRUCTIVA CRÓNICA
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS A LOS PULMONES
 ■ Vía inhalada
 ■ Vía oral
 ■ Vía parenteral
BRONCODILATADORES
 ■ Agonistas adrenérgicos β2
 ■ Metilxantinas
 ■ Antagonistas colinérgicos muscarínicos
 ■ Nuevas clases de broncodilatadores
CORTICOSTEROIDES
 ■ Mecanismo de acción
 ■ Efectos antiinflamatorios en el asma
 ■ Efecto sobre la respuesta a los adrenérgicos β2
 ■ Farmacocinética
 ■ Vías de administración y dosificación
 ■ Efectos adversos
 ■ Opciones terapéuticas
 ■ Desarrollo a futuro
CROMONES
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA
ANTAGONISTAS DE MEDIADORES 
 ■ Antihistamínicos
 ■ Antileucotrienos
TRATAMIENTOS INMUNOMODULADORES
 ■ Tratamiento de inmunodepresión
 ■ Tratamiento contra los receptores de IgE
 ■ Inmunoterapia específica
NUEVOS FÁRMACOS EN DESARROLLO PARA LA ENFERMEDAD 
DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS
 ■ Nuevos antagonistas de mediadores
 ■ Inhibidores de la proteasa
 ■ Nuevos medicamentos antiinflamatorios
 ■ Mucorreguladores
 ■ Mucolíticos
 ■ Expectorantes
ANTITUSÍGENOS
 ■ Opiáceos
 ■ Dextrometorfano
 ■ Anestésicos locales
 ■ Neuromoduladores
 ■ Otros fármacos
 ■ Nuevos antitusígenos
FÁRMACOS PARA LA DISNEA Y EL CONTROL VENTILATORIO
 ■ Fármacos para la disnea
 ■ Estimulantes ventilatorios
La farmacología pulmonar trata de comprender la forma en que actúan los 
fármacos sobre los pulmones y el tratamiento farmacológico de las enfer-
medades pulmonares. Gran parte de la farmacología pulmonar analiza los 
efectos de los medicamentos sobre las vías respiratorias y la terapia de la 
obstrucción de las vías respiratorias, en particular el asma y la COPD, que 
se encuentra entre las enfermedades crónicas más comunes en el mundo. 
Tanto el asma como la COPD se caracterizan por una inflamación crónica 
de las vías respiratorias, aunque existen marcadas diferencias en los meca-
nismos inflamatorios y la respuesta al tratamiento entre estas enfermedades 
(Barnes, 2008b; Postma y Rabe, 2015). Este capítulo analiza la farmacotera-
pia de la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, en específico 
la terapia con broncodilatadores, que actúan principalmente al revertir la 
contracción del músculo liso de las vías respiratorias y de los medicamen-
tos antiinflamatorios, que suprimen la respuesta inflamatoria en las vías 
aéreas. Este capítulo se centra en la farmacología pulmonar de los agonis-
tas adrenérgicos β2 y corticosteroides; la farmacología básica de estas cla-
ses de agentes se presenta en los capítulos 12 y 46.
En este capítulo también se revisan otros medicamentos utilizados pa-
ra tratar las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, como 
mucolíticos y estimulantes respiratorios, y además se aborda la terapia 
farmacológica de la tos, el síntoma respiratorio más común. Los medica-
mentos utilizados en el tratamiento de la hipertensión pulmonar se ana-
lizan en el capítulo 31 y los que se usan en las infecciones del pulmón, 
incluida la tuberculosis, en el capítulo 60.
Mecanismos del asma
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias 
que se caracteriza por la activación de los mastocitos, la infiltración de eo-
sinófilos, linfocitos T auxiliadores de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2 
(ILC2) (figura 40-1) (Barnes, 2011b; Lambrecht y Hammad, 2015). La ac-
tivación de los mastocitos por alérgenos y estímulos físicos libera media-
dores de broncoconstricción, tales como histamina, LTD4 y prostaglandina D2, 
que causan broncoconstricción, fuga microvascular y exudación plasmá-
tica. El aumento en el número de los mastocitos en el músculo liso de las 
vías respiratorias es una característica del asma.
Muchos de los síntomas del asma se deben a la contracción del músculo 
liso de las vías respiratorias y, por tanto, los broncodilatadores son impor-
tantes para aliviar los síntomas. No está claro si, en el asma, el músculo liso 
de las vías respiratorias tiene una anomalía intrínseca, pero el aumento 
de la contractilidad del músculo liso en las vías respiratorias puede con-
tribuir a la hiperreactividad de las vías respiratorias, el sello fisiológico 
del asma.
El mecanismo de la inflamación crónica en el asma no se comprende 
por completo. Tal vez el estímulo inicial sea la exposición a alérgenos, pero 
parece volverse autónomo, de forma que el asma es, en esencia, incurable. 
La inflamación puede estar orquestada por células dendríticas, pues son 
las que regulan a las células TH2 que dan origen a la inflamación eosinofí-
lica y también a la formación de IgE por los linfocitos B.
El epitelio de las vías respiratorias desempeña un papel importante a 
través de la liberación de múltiples mediadores inflamatorios y mediante 
la liberación de factores de crecimiento en un intento por reparar el daño 
causado por la inflamación. El proceso inflamatorio en el asma está me-
diado por la liberación de más de 100 mediadores inflamatorios (Hall y 
Agrawal, 2014). Una red compleja de citocinas, lo que incluye quimioci-
nas y factores de crecimiento, desempeña funciones importantes en or-
ganizar el proceso inflamatorio (Barnes, 2008a).
La inflamación crónica puede conducir a cambios estructurales (remo-
delación) en las vías respiratorias, lo que incluye un aumento en el núme-
Capítulo
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corticosteroides en la mayoría de los pacientes, pero inclusive si el asma 
es bien controlada, la inflamación y los síntomas regresan si se interrum-
pen los corticosteroides. El asma generalmente comienza en la primera 
infancia, luego puede desaparecer durante la adolescencia y reaparecer 
en la edad adulta. Se caracteriza por la obstrucción variable del flujo de 
aire y, por lo general, muestra una buena respuesta terapéutica a bronco-
dilatadores y corticosteroides. La gravedad del asma por lo común no 
cambia, por lo que los pacientes con asma leve rara vez progresan al asma 
grave y los pacientes con asma severa suelen tenerla desde el inicio, aun-
que algunos individuos, particularmente aquellos con asma de inicio tar-
dío, muestran una pérdida progresiva de la función pulmonar, al igual 
que los pacientes con COPD. Las personas con asma grave pueden tener 
un patrón de inflamación más similar a la COPD y se caracterizan por 
una respuesta reducida a los corticosteroides (Trejo Bittar et al., 2015).
Mecanismos de la enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) implica la inflama-
ción del tracto respiratorio con un patrón que difiere del asma. En la 
COPD, hay un predominio de neutrófilos, macrófagos, linfocitos T citotóxicos 
(células Tc1) y linfocitos T auxiliadores tipo 17 (Th17). La inflamación afecta 
de manera predominante a las vías respiratorias de pequeño calibre y da origen 
a estrechamiento y fibrosis progresivas de estas (bronquiolitis obstructiva 
crónica) y destrucción del parénquima pulmonar con destrucción de las 
paredes alveolares (enfisema) (figura 40-2) (Barnes et al., 2015). Estos 
cambios patológicos causan obstrucción de las vías respiratorias durante 
la espiración, lo que provoca atrapamiento de aire e hiperinflación, parti-
cularmente durante el esfuerzo en el ejercicio (hiperinflación dinámica). 
Esto explica la disnea de esfuerzo y la limitación del ejercicio que son sín-
tomas característicos de la COPD.
Los broncodilatadores reducen el atrapamiento de aire al dilatar las 
vías periféricas y son la base del tratamiento en la COPD. En contraste 
con el asma, la obstrucción del flujo de aire en la COPD tiende a ser pro-
gresiva. La inflamación en la periferia pulmonar de pacientes con COPD 
está mediada por múltiples mediadores inflamatorios y citocinas, aunque 
el patrón de mediadores difiere del que se observa en el asma (Barnes, 
2004). A diferencia del asma, la inflamación en pacientes con COPD es, 
en gran parte, resistente a corticosteroides, y actualmenteno existen trata-
mientos antiinflamatorios efectivos. Muchos pacientes con COPD tienen 
comorbilidades, que incluyen cardiopatía isquémica, hipertensión, insufi-
ciencia cardiaca congestiva, diabetes, osteoporosis, pérdida del músculo 
esquelético, depresión, enfermedad renal crónica y anemia (Barnes y Ce-
lli, 2009). Estas enfermedades pueden ocurrir juntas, como parte de la 
multimorbilidad, como enfermedades del envejecimiento acelerado con 
mecanismos patogénicos comunes (Barnes, 2015).
Vías de administración de fármacos a los pulmones
Los medicamentos pueden administrarse a los pulmones por vía oral o 
parenteral y también por inhalación. La elección depende del medica-
mento y de la enfermedad respiratoria.
Vía inhalada
La inhalación (figura 40-3) es el modo preferido de administración de 
muchos medicamentos con un efecto directo en las vías respiratorias, 
particularmente para el asma y la COPD (Sanchis et al., 2013). Es la única 
forma de administrar algunos medicamentos, como el cromoglicato sódi-
co y los fármacos anticolinérgicos, y es la vía preferida para la administra-
ción de agonistas β2 y corticosteroides para reducir los efectos secundarios 
sistémicos. Los antibióticos pueden administrarse por inhalación en pa-
cientes con infección respiratoria crónica (p. ej., en fibrosis quística). La 
principal ventaja de la inhalación es el suministro de medicamentos a las 
vías respiratorias en dosis que son efectivas con mucho menos riesgo de 
efectos secundarios sistémicos. Esto es de particular importancia cuando 
se usa ICS, con lo que se evitan, en gran medida, los efectos secundarios 
sistémicos. Además, inhalar los broncodilatadores tiene un inicio de ac-
ción más rápido que cuando se toman por vía oral.
Tamaño de la partícula
El tamaño de las partículas por inhalación es de crucial importancia para 
determinar el sitio de depósito en el tracto respiratorio. El tamaño óptimo 
para que las partículas se asienten en las vías respiratorias es de 2-5 μm 
de MMAD. Las partículas más grandes se asientan en las vías respirato-
rias superiores, mientras que las partículas más pequeñas permanecen 
suspendidas y, por tanto, son exhaladas. Hay un interés creciente en es-
Abreviaturas
AC: (adenylyl cyclase) Adenililciclasa
ACh: (acetylcholine) Acetilcolina
ALT: (alanine aminotransferase) Alanina aminotransferasa
BDP: (beclomethasone dipropionate) Dipropionato de beclometasona
cAMP: (cyclic adenosine monophosphate) Monofosfato de adenosina cíclico
CCR3: (C-C chemokine receptor type 3) Receptor de quimiocina C-C tipo 3
COMT: (catechol-O-methyl transferase) Catecol-O-metiltransferasa
COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) Enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica
CRTh2: (chemokine receptor homologous molecule expressed on Th2 
lymphocytes) Molécula homóloga del receptor de quimiocina expresada 
en linfocitos Th2
CXCR2: (C-X-C motif chemokine receptor 2) Receptor de quimiocina 
motivo CXC
cis-LT: (cysteinyl-leukotriene) Cisteinil-leucotrieno
DPI: (dry powder inhaler) Inhalador de polvo seco
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Medicamentos 
y Alimentos
FEV1: (forced expiratory volume in 1 second) Volumen espiratorio forzado 
en 1 segundo
FFA: (free fatty acid) Ácido graso libre
GABA: (γ-aminobutyric acid) Ácido aminobutírico γ
GR: (glucocorticoid receptor) Receptor de glucocorticoides
HDAC2: (histone deacetylase 2) Histona desacetilasa-2
HFA: (hydrofluoroalkane) Hidrofluoroalcano
ICS: (inhaled corticosteroid) Corticosteroide inhalado
Ig: (immunoglobulin) Inmunoglobulina
IL: (interleukin) Interleucina
ILC2: (innate type 2 lymphocyte) Linfocito innato de tipo 2
IM: (intramuscular) Intramuscular
IP3: (inositol 1,4,5-trisphosphate) 1,4,5-trifosfato de inositol
IV: (intravenous) Intravenoso
LABA: (long-acting inhaled β2 agonist) Agonista β2 inhalado de acción 
prolongada
LAMA: (long-acting muscarinic antagonist) Antagonista muscarínico de 
acción prolongada
5-LO: (5′-lipoxygenase) 5’-lipooxigenasa
LT: (leukotriene) Leucotrieno
MAO: (monoamine oxidase) Monoaminooxidasa
MDI: (metered-dose inhaler) Inhalador de dosis medida
MMAD: (mass median aerodynamic diameter) Diámetro aerodinámico 
mediano de masa
MMP: (matrix metalloproteinase) Metaloproteinasa de matriz
MOR: (μ opioid receptor) Receptor opioide μ
NF-κB: (nuclear factor kappa B) Factor nuclear kappa B
NMDA: (N-methyl-d-aspartate) N-metil-d-aspartato
PAF: (platelet-activating factor) Factor activador de plaquetas
PDE: (phosphodiesterase) Fosfodiesterasa
PG: (prostaglandin) Prostaglandina
PKA: (protein kinase A) Proteína cinasa A
PLC: (phospholipase C) Fosfolipasa C
pMDI: (pressurized metered-dose inhaler) Inhalador presurizado de dosis 
medida
SABA: (short-acting β2 agonists) Agonistas β2 de acción corta
SAMA: (short-acting muscarinic antagonis) Antagonista muscarínico de 
acción corta
TAS2R: (taste 2 receptor) Receptor del gusto 2
Tc1: (cytotoxic T lymphocyte) Linfocito T citotóxico
Th17: (T helper-17 cell) Célula T auxiliadora tipo 17
TH2: (T helper 2 lymphocyte) Linfocitos T auxiliadores de tipo 2 
TNF: (tumor necrosis factor) Factor de necrosis tumoral
TRP: (transient receptor potential) Receptor de potencial transitorio
VIP: (vasoactive intestinal polypeptide) Polipéptido intestinal vasoactivo
ro y tamaño de las células del músculo liso de las vías respiratorias, vasos 
sanguíneos y células secretoras de moco. Una característica histológica 
del asma es el depósito de colágeno (fibrosis) debajo de la membrana ba-
sal del epitelio de la vía aérea (figura 49-1). Esto parece ser resultado de la 
inflamación eosinofílica y se encuentra incluso en el inicio de los sínto-
mas asmáticos. La inflamación compleja del asma es suprimida por los 
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 IV
Fibrosis 
subepitelial
Hipertrofia/hiperplasia
Nuevos vasosHiperplasia
Eosinófilo
Mastocito
Alérgeno
Célula TH2
Célula ILC2
Neutrófilo
Célula dendrítica
Vasodilatación
Fuga 
plasmática 
Edema
Hipersecreción 
de moco
Tapón de moco
Broncoconstricción
Reflejo
 colinérgico
Desprendimiento de
células epiteliales
Nervio sensorial
Activación nerviosa
Miofibroblasto
ca
Células musculares lisas en las vías respiratorias
E
2
N
MY 
YY
 
Y 
Humo del cigarrillo
(y otros irritantes) 
PROTEASAS
Destrucción de la pared 
alveolar (enfisema) Hipersecreción de moco
Fibrosis 
(vías respiratorias
 de pequeño calibre)
NeutrófiloTc1 Neut filo
Monocito
Macrófago
Células epitelialesp
Th1 
Ma
Fibroblasto
T 1T Th17 
Figura 40-1 Mecanismos celulares del asma. Múltiples células inflamatorias son reclutadas y activadas en las vías respiratorias, donde liberan múltiples mediado-
res inflamatorios, que también pueden surgir de las células estructurales. Estos mediadores producen broncoconstricción, exudado plasmático y edema, 
vasodilatación, hipersecreción de moco y activación de los nervios sensoriales. La inflamación crónica conduce a cambios estructurales, que incluyen fibrosis 
subepitelial (engrosamiento de la membrana basal), hipertrofia e hiperplasia del músculo liso de las vías respiratorias, angiogénesis e hiperplasia de las células 
secretoras de moco.
Figura 40-2 Mecanismos celulares en la COPD. El humo del cigarrillo y otros irritantes activan las células epiteliales y los macrófagos en el pulmón para liberar 
mediadores que atraen las células inflamatorias circulantes, incluidos los monocitos (que se diferencian de los macrófagos dentro del pulmón), neutrófilos y 
linfocitos T (células TH1, TC1 y Th17). Los factores fibrógenos liberados de las células epiteliales y los macrófagos ocasionan fibrosis de las vías respiratorias de 
pequeño calibre. La liberación de proteasas provoca la destrucción de la pared alveolar (enfisema) y la hipersecreción de moco (bronquitis crónica).
tudiar el suministro de medicamentos a las vías respiratorias de pequeño 
calibre, específicamente en la COPD y el asma grave (Usmani y Barnes, 
2012). Esto implica suministrarpartículas de fármaco de cerca de 1 μm de 
MMAD, lo que hoy en día es posible con el uso de fármacos formulados 
en un HFA propelente.
Farmacocinética
Del total del fármaco administrado, sólo 10-20% ingresa a las vías respira-
torias inferiores con un pMDI convencional. Los fármacos se absorben 
del lumen de la vía aérea y tienen efectos directos sobre las células blanco 
de las vías respiratorias. Los medicamentos pueden absorberse hacia la 
circulación bronquial y más tarde distribuirse a regiones más periféricas 
de las vías respiratorias. Los fármacos con pesos moleculares elevados 
tienden a permanecer mayor tiempo en las vías respiratorias. No obstan-
te, varios medicamentos tienen una mayor eficacia terapéutica cuando se 
administran por vía inhalada. El ICS ciclesonida es un profármaco activa-
do por esterasas en el tracto respiratorio para dar origen al principio acti-
vo des-ciclesonida. La distribución pulmonar más extensa de un fármaco 
con un MMAD más pequeño aumenta el depósito alveolar y, por tanto, 
es probable que aumente la absorción en los pulmones hacia la circula-
ción general, lo que ocasionaría más efectos secundarios sistémicos. Así, 
aunque los pMDI con HFA suministran más ICS a las vías respiratorias 
de pequeño calibre, también hay mayor absorción sistémica, de forma 
que no debe cambiarse la proporción terapéutica.
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MDI Boca y 
faringe
Circulación
sistémica
Efectos 
secundarios 
sistémicos
~10-20%
inhalado
Pulmones
~80-90%
ingerido
Absorción
en 
el tracto GI
Metabolismo 
de “primer paso”
Tracto
GI
Hígado
Figura 40-3 Representación esquemática del depósito de fármacos inhalados (p. ej., corticosteroides, agonistas β2). La terapia de inhalación deposita el fármaco directa-
mente, pero no de manera exclusiva, en los pulmones. La distribución entre los pulmones y la orofaringe depende principalmente del tamaño de la partícula 
y de la eficiencia del método de administración. La mayor parte del material será deglutido y absorbido, ingresando a la circulación sistémica después de 
experimentar un efecto de primer paso en el hígado. Algunos medicamentos también se absorberán hacia la circulación sistémica desde los pulmones. El uso 
de un espaciador de gran volumen reducirá la cantidad del fármaco depositado en la orofaringe, reduciendo así la cantidad ingerida y absorbida en el tracto 
GI, lo que limita los efectos sistémicos.
Dispositivos para el suministro
Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI). Los medicamentos 
son impulsados desde un contenedor en el pMDI con la ayuda de un pro-
pelente, anteriormente con un clorofluorocarbono (freón), hoy en día re-
emplazado por un HFA que es “amigable con la capa de ozono”. Estos 
dispositivos son convenientes, portátiles y normalmente proporcionan 
50-200 dosis del medicamento.
Cámaras espaciadoras. Los dispositivos espaciadores de gran volumen 
entre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partí-
culas a las vías respiratorias superiores y el tamaño de las partículas, al 
permitir la evaporación del líquido propelente. Esto reduce la cantidad 
de fármaco que afecta a la orofaringe y aumenta la proporción inhalada 
hacia las vías respiratorias inferiores. La aplicación de cámaras espacia-
doras es útil en la reducción del depósito de ICS en la orofaringe y la con-
siguiente reducción de los efectos secundarios locales de estos fármacos. 
Los dispositivos espaciadores también son útiles para administrar medi-
camentos inhalados a niños pequeños que no pueden usar un pMDI. Los 
niños de hasta 3 años de edad pueden usar un dispositivo espaciador 
equipado con una mascarilla facial.
Inhaladores de polvo seco. Los medicamentos también pueden adminis-
trarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan un polvo 
fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación. A los niños me-
nores de 7 años les resulta difícil usar un DPI. Los DPI se han desarrolla-
do para administrar péptidos y proteínas, como la insulina, por vía 
sistémica, pero han demostrado ser problemáticos debido a la consisten-
cia de la dosificación.
Nebulizadores. Se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizado-
res de chorro utilizan el flujo de gas (aire u oxígeno), mientras que los nebu-
lizadores ultrasónicos utilizan un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente 
y, por tanto, no requieren una fuente de gas comprimido. El medicamen-
to nebulizado puede inspirarse durante la respiración del volumen circu-
lante, y es posible administrar dosis mucho más altas de fármaco en 
comparación con un pMDI. De este modo, los nebulizadores son útiles 
para tratar las exacerbaciones agudas del asma y la COPD, para suminis-
trar medicamentos cuando la obstrucción de las vías respiratorias es ex-
trema (p. ej., en COPD grave), para administrar medicamentos inhalados 
a lactantes y niños pequeños que no pueden usar otros dispositivos de 
inhalación y para administrar fármacos, como los antibióticos, cuando se 
deben suministrar dosis relativamente altas.
Vía oral
Los medicamentos para el tratamiento de enfermedades pulmonares tam-
bién pueden administrarse por vía oral. La dosis oral es mucho más alta 
que la dosis inhalada requerida para lograr el mismo efecto (generalmente 
en una proporción de aproximadamente 20:1), por lo que los efectos se-
cundarios sistémicos son más comunes. Cuando existe la posibilidad de ele-
gir una vía inhalada u oral para un medicamento (p. ej., un agonista β2 o un 
corticosteroide), siempre es preferible la vía inhalada, y la vía oral debe reser-
varse para los pocos pacientes que no pueden usar inhaladores (p. ej., ni-
ños pequeños, pacientes con problemas físicos tales como artritis severa 
de las manos). La teofilina es ineficaz por la vía inhalada y, por consiguien-
te, se debe administrar por vía sistémica. Los corticosteroides pueden tener 
que administrarse por vía oral para enfermedades pulmonares parenqui-
matosas (p. ej., en enfermedades pulmonares intersticiales).
Vía parenteral
La vía intravenosa debe reservarse para el suministro de medicamentos 
en el paciente gravemente enfermo, que no puede absorber los fármacos 
del tracto GI. Los efectos secundarios son por lo general frecuentes, debi-
do a las altas concentraciones plasmáticas. 
Broncodilatadores 
Los fármacos broncodilatadores relajan el músculo liso contraído de las 
vías respiratorias in vitro y provocan la reversión inmediata de la obstruc-
ción de las vías respiratorias en el asma in vivo (Cazzola et al., 2012). Tam-
bién previenen la broncoconstricción (y de ese modo proporcionan 
broncoprotección). Las tres clases principales de broncodilatadores que 
están en uso clínico en la actualidad son:
•	 Agonistas	adrenérgicos	β2 (simpaticomiméticos).
•	 Teofilina	(una	metilxantina).
•	 Agentes	anticolinérgicos	(antagonistas	de	los	receptores	muscarínicos).
Los fármacos como el cromoglicato sódico, que previenen la bronco-
constricción, no tienen acción broncodilatadora directa y son ineficaces 
una vez que se ha producido la broncoconstricción. Los antiLT (antago-
nistas de los receptores de LT e inhibidores de la 5’-lipooxigenasa) tienen 
un pequeño efecto broncodilatador en algunos pacientes asmáticos y pa-
recen prevenir la broncoconstricción. Los corticosteroides, aunque mejo-
ran gradualmente la obstrucción de las vías respiratorias, no tienen un 
efecto directo sobre la contracción del músculo liso de las vías respirato-
rias y, por tanto, no son considerados broncodilatadores.
Agonistas adrenérgicos β2
Los agonistas β2 inhalados son el tratamiento broncodilatador de elec-
ción en el asma, porque son los broncodilatadores más eficaces y tienen 
efectos secundarios mínimos cuando se usan correctamente. Los agonis-
tas β sistémicos, de acción corta y no selectivos, como el isoproterenol 
(isoprenalina) o metaproterenol, sólo se deben usar como último recurso.
Química
El desarrollo de agonistas β2 se basa en sustitucionesen la estructura de 
la catecolamina de norepinefrina y epinefrina (véanse los capítulos 8 y 
12). El anillo catecol se compone de grupos hidroxilo en las posiciones 3 
y 4 del anillo de benceno. La norepinefrina difiere de la epinefrina sólo 
en el grupo amino terminal; en general, la modificación adicional en este 
sitio confiere selectividad de receptor β. Ahora se han introducido mu-
chos agonistas selectivos β2, y aunque puede haber diferencias en la po-
tencia, no hay diferencias clínicamente significativas en la selectividad. 
Los fármacos selectivos β2 inhalados en uso clínico hasta la fecha tienen 
una duración de acción similar (3-6 h).
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Membrana 
celular AC
GTP
ATP
β β2ARβ2AR
K+
Gs
 Agonista β2
αs
γ
AMP cíclico
Activación del canal K+ activado por Ca2+
Metilxantinas
5 AMP
PDE
 PKA
Actividad de la vía PLC-IP3-Ca
2+
Intercambio de Na+/Ca2+
Na+, Ca2+-ATPasa
MLCK, fosfatasa MLC
Iberiotoxina
MLCK,
Figura 40-4 Acciones moleculares de los agonistas β2 para inducir la relajación de las células del músculo liso de las vías respiratorias. La activación de los receptores β2 (β2AR) 
causa la activación de AC a través de Gs, ocasionando un aumento del cAMP intracelular y activación de PKA. La PKA fosforila una variedad de sustratos 
blanco, dando origen a la abertura de los canales de K+ activados por Ca2+ (KCa), con lo que se facilita la hiperpolarización, disminuye la hidrólisis de PI, se 
incrementa el intercambio de Na+/Ca2+, aumenta la actividad de Na+, Ca2+-ATPasa y disminuye la actividad de la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) y 
aumenta la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLC). Los receptores β2 también pueden acoplarse a KCa a través de Gs. PDE, fosfodiesterasa de nucleó-
tidos cíclicos.
Los LABA inhalados, el salmeterol y el formoterol, tienen un efecto de 
duración mucho más prolongada y proporcionan broncodilatación y 
broncoprotección por más de 12 h (Cazzola et al., 2013b). El formoterol 
tiene sustituciones voluminosas en la cadena alifática y su lipofilicidad es 
moderada, lo que parece mantener al fármaco en la membrana cerca del 
receptor, de forma que se comporta como fármaco de liberación lenta. El 
salmeterol tiene una cadena alifática larga y su larga duración puede de-
berse a la unión a receptores en la hendidura sináptica del receptor (“exo-
sitio”) que ancla el fármaco en la hendidura. Ahora se han desarrollado 
agonistas β2 de administración una vez al día, como el indacaterol, el vi-
lanterol y el olodaterol, con una duración de acción de más de 24 horas. 
Modo de acción
La ocupación de receptores β2 por agonistas da como resultado la activa-
ción de la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de 
fosforilación que conducen a la relajación del músculo liso bronquial (fi-
gura 40-4). Los receptores β2 se localizan en varias células diferentes de 
las vías respiratorias, donde pueden tener efectos adicionales. Los agonis-
tas β2 también pueden causar broncodilatación indirectamente al inhibir la 
liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias 
y de neurotransmisores de broncoconstricción de los nervios de las vías 
respiratorias. Estos mecanismos incluyen:
•	 Prevención	de	liberación	de	mediadores	a	partir	de	mastocitos	pulmo-
nares humanos aislados (a través de receptores β2).
•	 Prevención	de	la	fuga	microvascular	y,	por	tanto,	desarrollo	de	edema	
de la mucosa bronquial después de la exposición a mediadores, como 
histamina, LTD4 y prostaglandina D2.
•	 Aumento	de	 la	 secreción de moco en las glándulas submucosas y del 
transporte de iones a través del epitelio de las vías respiratorias (puede 
mejorar la eliminación mucociliar, revertir la eliminación defectuosa 
que se encuentra en el asma).
•	 Reducción de la neurotransmisión en los nervios colinérgicos de las vías 
respiratorias humanas por la acción al nivel de los receptores presi-
nápticos β2 para inhibir la liberación de ACh.
Aunque estos efectos adicionales de los agonistas β2 pueden ser rele-
vantes para el uso profiláctico de estos fármacos contra diversos desafíos, 
su rápida acción broncodilatadora es probablemente atribuible a un efec-
to directo sobre el músculo liso de todas las vías respiratorias.
Efectos antiinflamatorios
Aún es tema de debate si los agonistas β2 tienen efectos antiinflamatorios 
en el asma. Los efectos inhibidores de los agonistas β2 sobre la liberación 
de mediadores por los mastocitos y la fuga microvascular son claramente 
efectos antiinflamatorios, lo que sugiere que los agonistas β2 pueden mo-
dificar la respuesta inflamatoria aguda. Sin embargo, los agonistas β2 no 
parecen tener un efecto inhibidor significativo en la inflamación crónica 
de las vías respiratorias de individuos asmáticos, la cual es suprimida por 
los corticosteroides. Ahora esto ha sido confirmado por varios estudios 
con biopsia y lavado broncoalveolar en pacientes con asma que reciben 
agonistas β2 de manera regular (incluidos los LABA), en los que se de-
muestra que no hay una reducción significativa en el número o en la ac-
tivación de las células inflamatorias en las vías respiratorias, en contraste 
con la resolución de la inflamación que ocurre con los ICS. Esto puede 
estar relacionado con el hecho de que hay desensibilización rápida a los 
efectos de los agonistas β2 en macrófagos, eosinófilos y linfocitos.
Uso clínico
Agonistas β2 de acción corta. Los SABA inhalados son los broncodilata-
dores más utilizados y efectivos en el tratamiento del asma, debido a su 
antagonismo funcional de la broncoconstricción. Cuando se inhalan de 
un pMDI o un DPI, son convenientes, fáciles de usar, de inicio rápido y 
sin efectos secundarios sistémicos significativos. Estos agentes son efec-
tivos para proteger contra diversos factores desencadenantes del asma, 
como el ejercicio, el aire frío y los alérgenos. Los SABA son los broncodi-
latadores de elección en el tratamiento del asma aguda grave. La vía de 
administración por nebulización es más fácil y más segura que la admi-
nistración vía intravenosa y tan eficaz como aquella. La inhalación es 
preferible a la administración oral, porque los efectos secundarios sisté-
micos son menores. Los SABA, como el albuterol, deben usarse “según sea 
necesario” sobre la base de los síntomas, y no de manera regular, en el trata-
miento del asma leve; un incremento en el uso indica la necesidad de aumentar 
la terapia antiinflamatoria.
Los agonistas β2 orales se indican ocasionalmente como broncodilata-
dores adicionales. Las preparaciones de liberación lenta (p. ej., albuterol 
y bambuterol de liberación lenta [no disponibles en Estados Unidos]) 
pueden estar indicadas en el asma nocturna; sin embargo, estos agentes 
tienen un mayor riesgo de efectos secundarios. Varios SABA están dispo-
nibles, son resistentes a la absorción y degradación enzimática por 
COMT y MAO, todos son utilizables por inhalación y por vía oral, tienen 
una duración de acción similar (∼3-4 h, menos en asma grave) y efectos 
secundarios similares. Se ha llamado la atención sobre las diferencias en 
la selectividad del receptor β2, pero no son clínicamente importantes. Los 
fármacos en uso clínico incluyen el albuterol (salbutamol), el levalbuterol, el 
metaproterenol, la terbutalina, el pirbuterol, así como varios no disponibles 
en Estados Unidos (fenoterol, tulobuterol y rimiterol).
Agonistas β2 inhalados de acción prolongada. Los LABA como el salme-
terol, el formoterol y el arformoterol han demostrado ser un avance signifi-
cativo en el tratamiento del asma y la COPD. Estos medicamentos tienen 
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TABLA 40-1 ■ Efectos secundarios de los agonistas β2 
• 	Temblor	muscular	(efecto	directo	sobre	los	receptores	β2 del 
músculo esquelético)
• 	Taquicardia	(efecto	directo	sobre	los	receptores	β2 auriculares, 
efecto reflejodel aumento de la vasodilatación periférica a través 
de los receptores β2)
• 	Hipopotasemia	(efecto	directo	β2 en la captación de K+ por parte 
del músculo esquelético)
• Inquietud
• 	Hipoxemia	(↑ pérdida de la relación V
·
/Q
·
 debido a la reversión de 
la vasoconstricción pulmonar hipóxica)
• Efectos	metabólicos	(↑ FFA, glucosa, lactato, piruvato, insulina)
una acción broncodilatadora de más de 12 h y también protegen contra 
la broncoconstricción durante un periodo similar (Cazzola et al., 2013b). 
Ellos mejoran el control del asma (cuando se administran dos veces al 
día) en comparación con el tratamiento regular con SABA (cuatro a seis 
veces al día). Los LABA de una vez al día, tales como el indacaterol, el vi-
lanterol y el olodaterol, con una duración de más de 24 h, se han desarro-
llado ahora y son más efectivos en pacientes con COPD que los LABA de 
dos veces al día y los SABA más frecuentes.
Se ha demostrado que existe tolerancia a los efectos broncodilatadores 
del formoterol, además de un efecto broncoprotector del formoterol y el 
salmeterol, pero su importancia clínica es dudosa. Aunque tanto el for-
moterol como el salmeterol tienen una duración similar del efecto en los 
estudios clínicos, existen diferencias. El formoterol tiene un inicio de 
acción más rápido y es un agonista casi completo, mientras que el salme-
terol es un agonista parcial con un inicio de acción más lento. Estas dife-
rencias pueden conferir una ventaja teórica al formoterol en el asma más 
grave, mientras que también pueden hacer que sea más probable que 
induzca tolerancia. Sin embargo, no se han encontrado diferencias clíni-
cas significativas entre el salmeterol y el formoterol en el tratamiento de 
pacientes con asma grave (Nightingale et al., 2002).
En la COPD, los LABA son broncodilatadores efectivos que se pueden 
usar solos o en combinación con anticolinérgicos o ICS. Los LABA mejo-
ran los síntomas y la tolerancia al esfuerzo, al reducir el atrapamiento de 
aire y las exacerbaciones. En pacientes con asma, los LABA nunca deben 
usarse solos, porque no tratan la inflamación crónica subyacente, y esto puede 
aumentar el riesgo para la vida y de exacerbaciones fatales del asma; más bien, 
los LABA se deben usar siempre en combinación con un ICS en un inha-
lador con combinación de fármacos en dosis fija. Los LABA son un trata-
miento eficaz adicional a los ICS y son más eficaces que dosis crecientes 
de ICS cuando el asma no se controla con dosis bajas.
Inhaladores combinados. Los inhaladores combinados que contienen 
LABA y un corticosteroide (p. ej., fluticasona/salmeterol, budesonida/for-
moterol) se utilizan hoy en día ampliamente en el tratamiento del asma y 
COPD. En el asma, la combinación de un LABA con un corticosteroide 
ofrece acciones sinérgicas complementarias (Barnes, 2002). El inhalador 
combinado es más conveniente para los pacientes, simplifica la terapia y 
mejora la adherencia con el ICS. Además, al administrar los dos medica-
mentos en el mismo inhalador se asegura que se entreguen simultánea-
mente a las mismas células en las vías respiratorias, permitiendo que se 
produzcan las interacciones moleculares beneficiosas entre los LABA y 
los corticosteroides. Los inhaladores combinados son ahora la terapia 
preferida para los pacientes con asma persistente. Estos inhaladores de 
combinación también son más efectivos en pacientes con COPD que un 
LABA y un ICS solos, pero los mecanismos que explican esta interacción 
beneficiosa son menos conocidos que en los pacientes con asma.
Agonistas β2 estereoselectivos. El albuterol es una mezcla racémica de 
isómeros R-activos y S-inactivos. Aunque el R-albuterol (levalbuterol) fue 
más potente que el R/S-albuterol racémico en algunos estudios, las res-
puestas de dosis cuidadosas no mostraron ninguna ventaja en términos 
de eficacia y ninguna evidencia de que el S-albuterol sea perjudicial en 
pacientes asmáticos (Lotvall et al., 2001). Debido a que el levalbuterol es, 
por lo general, más costoso que el albuterol racémico utilizado normal-
mente, esta terapia no tiene una clara ventaja clínica. El formoterol este-
reoselectivo (R,R-formoterol, arformoterol) se ha desarrollado ahora como 
una solución nebulizada, pero también parece no ofrecer ninguna venta-
ja clínica sobre el formoterol racémico en pacientes con COPD (Loh et al., 
2015).
Polimorfismos de los receptores β2. Se han descrito varios polimorfismos 
de un solo nucleótido y haplotipos de ADRβ2 humano, que afectan la 
estructura de los receptores β2. Las variantes comunes son Gly16Arg y 
Gln27Glu, que tienen efectos in vitro sobre la desensibilización de los re-
ceptores, pero los estudios clínicos han mostrado efectos inconsistentes 
en las respuestas broncodilatadoras a SABA y LABA (Hawkins et al., 
2008). Algunos estudios han demostrado que los pacientes con la varian-
te homocigota común Arg16Arg tienen efectos adversos más frecuentes y 
una peor respuesta a los SABA que los heterocigotos o los homocigotos 
Gly16Gly, pero, en términos generales, estas diferencias son pequeñas y 
no parece haber utilidad clínica en medir el genotipo ADRβ2. No se en-
contraron diferencias con las respuestas a LABA entre estos genotipos 
(Bleecker et al., 2007).
Efectos secundarios. Los efectos no deseados están relacionados con la 
dosis y se deben a la estimulación de los receptores β extrapulmonares 
(tabla 40-1 y capítulo 12). Los efectos secundarios no son comunes con el 
tratamiento inhalado, pero son bastante frecuentes con la administración 
oral o intravenosa.
•	 El temblor muscular debido a la estimulación de los receptores β2 en el 
músculo esquelético es el efecto secundario más común. Puede ser 
más problemático en pacientes de edad avanzada y, por tanto, es un 
problema más frecuente en personas con COPD.
•	 La taquicardia y las palpitaciones se deben a la estimulación cardiaca 
refleja secundaria a la vasodilatación periférica, por estimulación di-
recta de los receptores β2 auriculares (el corazón humano tiene una 
proporción relativamente alta de receptores β2, véase el capítulo 12) y 
posiblemente también de la estimulación de los receptores β1 miocár-
dicos cuando la dosis de agonistas β2 aumenta.
•	 La hipopotasemia es un efecto secundario potencialmente serio. Se 
debe a la estimulación de la entrada de potasio al interior del músculo 
estriado por los receptores β2, que puede ser secundaria a un aumento 
en la secreción de insulina. La hipopotasemia puede ser grave en pre-
sencia de hipoxia, como en el asma aguda, cuando puede haber una 
predisposición a arritmias cardiacas (capítulo 30). En la práctica, sin 
embargo, rara vez se observan arritmias significativas después de la 
administración de agonistas β2 nebulizados en pacientes con asma 
aguda o con COPD.
•	 La pérdida de la relación ventilación-perfusión V/Q es ocasionada por va-
sodilatación pulmonar en vasos sanguíneos previamente contraídos 
por la hipoxia, lo que provoca el cortocircuito de sangre hacia regiones 
mal ventiladas con reducción en la tensión arterial de oxígeno. Aun-
que en la práctica el efecto de los agonistas β2 en la Pao2 suele ser muy 
pequeño (reducción <5 mm Hg), en ocasiones, en casos de COPD gra-
ve puede ser grande, aunque es posible evitarlo mediante la adminis-
tración de oxígeno inspirado adicional.
•	 Los efectos metabólicos (aumento de ácidos grasos libres, insulina, glu-
cosa, piruvato y lactato) generalmente se observan sólo después de 
dosis sistémicas grandes.
Tolerancia. El tratamiento continuo con un agonista a menudo conduce 
a la tolerancia, que puede deberse a la regulación descendente de los re-
ceptores (capítulo 12). La tolerancia de la respuesta no respiratoria media-
da por receptores β2, tales como temblores y respuestas cardiovasculares y 
metabólicas, se inducen fácilmente en sujetos sanos y asmáticos. En pa-
cientes asmáticos, por lo común no se observa la tolerancia a los efectos 
broncodilatadores de los agonistas β2. Sin embargo, se desarrollatoleran-
cia a los efectos broncoprotectores de los agonistas β2, y esto es más nota-
ble con los broncoconstrictores indirectos que activan los mastocitos (p. 
ej., la adenosina, los alérgenos y el esfuerzo) que con los broncoconstric-
tores directos, como la histamina y la metacolina. La razón para esta re-
sistencia relativa de las respuestas β2 en el músculo liso de las vías 
respiratorias a la desensibilización sigue siendo incierta, pero puede re-
flejar la gran reserva de receptores: más de 90% de los receptores β2 pue-
den perderse sin ninguna reducción en la respuesta de relajación. El alto 
nivel de expresión de ADRβ2 en el músculo liso de las vías respiratorias en 
comparación con la periferia de los pulmones también puede contribuir 
a la resistencia a la tolerancia, porque es probable que haya una tasa ele-
vada de síntesis de receptores β. Además, la expresión de GRK2, que fos-
forila e inactiva receptores β2 ocupados, es muy baja en el músculo liso de 
las vías respiratorias (Penn et al., 1998). Por el contrario, no hay reserva 
de receptores en las células inflamatorias, la expresión de GRK2 es alta y 
la tolerancia a los agonistas β2 se desarrolla rápidamente en estos sitios.
Los estudios experimentales han demostrado que los corticosteroides 
previenen el desarrollo de tolerancia en el músculo liso de las vías respi-
ratorias y previenen e invierten la reducción en la densidad de los recep-
tores β pulmonares (Mak et al., 1995). Sin embargo, los ICS no evitan la 
tolerancia a los efectos broncoprotectores de los agonistas β2 inhalados, 
posiblemente porque no alcanzan el músculo liso de las vías respiratorias 
en una concentración lo suficientemente alta.
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TEOFILINA ADENOSINA AMP CÍCLICO 
Seguridad a largo plazo. Debido a una posible relación entre la terapia 
farmacológica adrenérgica y el aumento de las muertes por asma en va-
rios países durante la década de 1960, surgieron dudas sobre la seguridad 
a largo plazo de los agonistas β. Un agonista β2 particular, el fenoterol, se 
relacionó con el incremento de las muertes por asma en Nueva Zelanda 
a principios de la década de 1990, porque se observaron más casos de 
muertes cuando se prescribía fenoterol en comparación con un grupo 
testigo comparable (Beasley et al., 1999). Un estudio epidemiológico que 
examinó los vínculos entre los medicamentos recetados para el asma y la 
muerte o eventos cercanos a la muerte por ataques de asma encontró un 
marcado aumento en el riesgo de muerte con altas dosis de todos los ago-
nistas β2 inhalados. El riesgo fue mayor con fenoterol, pero cuando se 
ajustó la dosis a la dosis equivalente de albuterol, no hubo diferencia sig-
nificativa en el riesgo para estos dos fármacos.
El vínculo entre el uso de agonistas β2 en dosis altas y el aumento de la 
mortalidad por asma no demuestra una asociación causal, porque los pa-
cientes con asma más grave y mal controlada, que tenían mayor probabi-
lidad de riesgo elevado de ataques mortales, eran más propensos a usar 
dosis más elevadas de agonistas β2 inhalados y era menos probable que 
utilizaran un tratamiento antiinflamatorio eficaz. De hecho, en los pa-
cientes que usaron esteroides inhalados regulares, hubo una reducción 
significativa en el riesgo de muerte.
El uso regular de agonistas β2 inhalados también se ha relacionado con 
una mayor morbilidad por asma. El uso regular de fenoterol se asoció con un 
peor control del asma y un pequeño aumento en la hiperreactividad de 
las vías respiratorias en comparación con los pacientes que usaron feno-
terol “por razón necesaria” para el control de los síntomas durante un 
periodo de 6 meses (Sears, 2002). Sin embargo, esto no se encontró en 
un estudio con albuterol regular (Dennis et al., 2000). Existe cierta evidencia 
de que los agonistas β2 inhalados regularmente pueden aumentar el asma 
inducida por alérgenos y la eosinofilia del esputo (Gauvreau et al., 1997).
Los SABA sólo se deben usar bajo demanda para el control de los síntomas, 
y si se requieren con frecuencia (más de tres veces por semana), se necesita un 
ICS.
La seguridad de los LABA en el asma sigue siendo controvertida. Un 
estudio grande sobre la seguridad del salmeterol mostró un exceso de 
muertes por causa respiratoria y eventos cercanos a la muerte en pacien-
tes a quienes se les prescribió salmeterol, pero estas muertes se produje-
ron principalmente en afroamericanos que vivían en zonas urbanas 
deprimidas que no tomaban ICS (Nelson y Dorinsky, 2006). Datos simi-
lares también han aumentado las preocupaciones con respecto al formo-
terol. Sin embargo, el tratamiento concomitante con un ICS parece evitar 
ese riesgo, por lo que se recomienda que los LABA sólo se utilicen cuan-
do se prescriben ICS (de preferencia en forma de inhalador combinado 
para que los LABA nunca se administren sin los ICS) (Cates et al., 2014). 
Todos los LABA aprobados en Estados Unidos llevan una advertencia de 
recuadro negro contra el uso excesivo. Hay menos preocupaciones de se-
guridad con el uso de LABA en la COPD. No se han informado efectos 
adversos importantes en varios estudios grandes y prolongados y no hu-
bo evidencia de problemas cardiovasculares (Kew et al., 2013).
Desarrollo a futuro
Los agonistas β continuarán siendo los broncodilatadores de elección pa-
ra el asma, porque son efectivos en todos los pacientes y tienen pocos o 
ningún efecto secundario cuando se usan en dosis bajas. Cuando se utili-
zan según se requiera para el control de los síntomas, los agonistas β2 
inhalados parecen seguros. El uso de grandes dosis de agonistas β2 inha-
lados indica un control del asma inadecuado; tales pacientes deben ser 
evaluados y se deben usar medicamentos apropiados para el control. Los 
LABA son una opción útil para el control a largo plazo en el asma y la 
COPD. Probablemente en pacientes con asma, los LABA se deben usar 
únicamente en una combinación fija con un ICS, para prevenir el peligro 
potencial asociado con los LABA solos. Existen pocas ventajas de mejorar 
la selectividad de los receptores β2, porque la mayoría de los efectos se-
cundarios de estos agentes se deben a la estimulación de los receptores β2 
(temblor muscular, taquicardia, hipopotasemia). Los agonistas β2 inhala-
dos una vez al día son útiles en pacientes con COPD y pueden tener efec-
tos aditivos con los LAMA.
Metilxantinas
Las metilxantinas, como la teofilina, que están relacionadas con la cafeí-
na, se han usado en el tratamiento del asma desde 1930, y la teofilina 
todavía se usa ampliamente en los países en desarrollo porque es barata. 
La teofilina se volvió más útil con la introducción de preparaciones de 
liberación lenta confiables. Sin embargo, los agonistas β2 inhalados son 
mucho más efectivos como broncodilatadores y los ICS tienen un mayor 
Química
La teofilina es una metilxantina de estructura similar a las xantinas dieté-
ticas comunes: cafeína y teobromina. Se han sintetizado varios derivados 
sustituidos, pero sólo dos parecen tener alguna ventaja sobre la teofilina: 
la enprofilina, que es un broncodilatador más potente y puede tener me-
nos efectos tóxicos, porque no antagoniza los receptores de adenosina; la 
doxofilina, una nueva metilxantina disponible en algunos países, que tie-
ne un efecto inhibidor sobre las PDE similar al de la teofilina, pero que es 
menos activa como antagonista de la adenosina y tiene un perfil de efec-
tos secundarios más favorable (Akram et al., 2012). Muchas sales de teo-
filina también se han comercializado; la más común es la aminofilina. 
Otras sales no tienen ninguna ventaja. La teofilina sigue siendo la princi-
pal metilxantina en uso clínico.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la teofilina es aún incierto. Además de su ac-
ción broncodilatadora, la teofilina tiene muchos efectos no broncodilata-
dores que pueden ser relevantes para sus efectos en el asma y la COPD 
(figura40-5). Se han propuesto varios mecanismos moleculares de acción:
•	 Inhibición de PDE. La teofilina es un inhibidor de PDE no selectivo, 
pero el grado de inhibición es relativamente mínimo a concentracio-
nes de teofilina que se encuentran dentro del rango terapéutico. La 
inhibición de PDE y la elevación concomitante de cAMP celular y 
GMP cíclico probablemente expliquen la acción broncodilatadora de 
la teofilina. Ahora se han reconocido varias familias de isoenzimas 
de PDE, y aquellas que son importantes en la relajación del músculo 
liso incluyen PDE3, PDE4 y PDE5.
•	 Antagonismo de los receptores de adenosina. La teofilina antagoniza los 
receptores de adenosina a concentraciones terapéuticas. La adenosina 
causa broncoconstricción en las vías respiratorias de pacientes asmáti-
cos al liberar histamina y LT. El antagonismo de los receptores A1 puede 
ser responsable de efectos secundarios graves, que incluyen arritmias 
cardiacas y convulsiones.
•	 Liberación de interleucina 10. La IL-10 tiene un amplio espectro de efec-
tos antiinflamatorios, y hay evidencia de que su secreción se reduce en 
el asma. La liberación de IL-10 aumenta con la teofilina, y este efecto 
puede estar mediado a través de la inhibición de las actividades de 
PDE, aunque esto no se ha visto con las dosis bajas que son efectivas 
en el asma.
•	 Efectos en la transcripción de genes. La teofilina previene la translocación 
del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB en el núcleo, redu-
ciendo potencialmente la expresión de genes inflamatorios en el asma 
y la COPD (Ichiyama et al., 2001). Sin embargo, estos efectos se obser-
van a altas concentraciones y pueden estar mediados por la inhibición 
de la PDE.
•	 Efectos en la apoptosis. La supervivencia prolongada de los granulocitos 
debida a una reducción en la apoptosis puede ser importante para 
perpetuar la inflamación crónica en el asma (eosinófilos) y la COPD 
(neutrófilos). La teofilina promueve la apoptosis en los eosinófilos y 
neutrófilos in vitro. Esto se asocia con una reducción en la proteína 
antiapoptósica Bcl-2 (Chung et al., 2000). Este efecto no está mediado 
por la inhibición de PDE, pero en los neutrófilos puede estar media- 
do por el antagonismo de los receptores A2A de adenosina (Yasui et al., 
2000). La teofilina también induce la apoptosis en los linfocitos T a 
través de la inhibición de PDE.
•	 Activación de la histona desacetilasa. El reclutamiento de HDAC2 por 
parte de los receptores GRS desactiva los genes inflamatorios. En con-
centraciones terapéuticas, la teofilina activa HDAC, con lo que se in-
crementan los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides (Cosio 
et al., 2004). Este mecanismo parece estar mediado por la inhibición de 
la PI-cinasa-δ, que se activa por la tensión oxidativa (To et al., 2010).
efecto antiinflamatorio. En pacientes con asma grave y COPD, sigue sien-
do un medicamento eficaz como terapia complementaria (Barnes, 2013c).
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Efectos no broncodilatadores
La teofilina tiene un beneficio clínico en el asma y en la COPD a concen-
traciones plasmáticas de menos de 10 mg/L, lo suficientemente bajas de 
tal manera que estos efectos son poco probables y se explican por la ac-
ción broncodilatadora de la teofilina. Hay evidencia creciente de que la 
teofilina tiene efectos antiinflamatorios en el asma (Barnes, 2013c). En 
los pacientes con asma leve, el tratamiento oral crónico con teofilina in-
hibe la respuesta tardía a los alérgenos inhalados y reduce la infiltración 
de eosinófilos y linfocitos CD4+ en las vías respiratorias después de la ex-
posición al alérgeno (Lim et al., 2001). En los pacientes con COPD, la teo-
filina reduce el número total y la proporción de los neutrófilos en el 
esputo inducido, la concentración de IL-8 y la respuesta quimiotáctica de 
los neutrófilos (Culpitt et al., 2002). La retirada de la teofilina en pacientes 
con COPD provoca un empeoramiento de la enfermedad. Con la teofili-
na in vitro es posible aumentar la sensibilidad a los corticosteroides y re-
vertir la resistencia a corticosteroides en las células de sujetos con COPD 
(Cosio et al., 2004).
Farmacocinética y metabolismo
La teofilina tiene efectos antiasmáticos diferentes a la broncodilatación 
con cifras inferiores a 10 mg/L, de forma que el intervalo terapéutico con-
siderado hoy en día es de 5-15 mg/L. La dosis de teofilina que debe admi-
nistrarse para proporcionar estas concentraciones terapéuticas varía 
entre los sujetos, fundamentalmente debido a las diferencias en la elimi-
nación del medicamento. Además, puede haber diferencias en la res-
puesta broncodilatadora a la teofilina; con broncoconstricción aguda, 
pueden requerirse concentraciones más altas para producir broncodilata-
ción. La teofilina se absorbe rápidamente y por completo, pero existen 
grandes variaciones interindividuales en la eliminación debido a las dife-
rencias en el metabolismo hepático. La teofilina se metaboliza en el híga-
do, principalmente por CYP1A2; innumerables factores influyen en el 
metabolismo hepático y la eliminación de la teofilina (véase la tabla 40-2).
Debido a estas variaciones en la eliminación, es necesario individuali-
zar la dosis de teofilina, y las concentraciones plasmáticas deberán ser 
medidas 4 h después de la última dosis con preparaciones de liberación 
lenta, una vez que se ha logrado el estado de equilibrio. No hay ninguna 
variación circadiana significativa en el metabolismo de la teofilina, aun-
que puede retrasarse la absorción por la noche, lo que parece estar rela-
cionado con la postura supina.
Preparaciones y vías de administración
La aminofilina intravenosa, un éster de etileno diamina de teofilina que 
es soluble en agua, se ha utilizado durante muchos años en el tratamien-
to del asma aguda grave. La dosis recomendada es de 6 mg/kg por vía 
intravenosa durante 20-30 min, seguida de una dosis de mantenimiento 
de 0.5 mg/kg por hora. Si el paciente ya está tomando teofilina, o existe 
algún factor que disminuya su eliminación, las dosis deben reducirse a la 
mitad y las concentraciones plasmáticas deben ser comprobadas con 
más frecuencia. Hoy en día se prefieren los agonistas β2 nebulizados so-
bre la aminofilina intravenosa para las exacerbaciones agudas del asma y 
la COPD.
Las tabletas de teofilina de liberación intermedia de administración 
oral o los elíxires, que se absorben rápidamente, proporcionan amplias 
fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas y no se recomiendan. 
En la actualidad están disponibles varias preparaciones de liberación sos-
tenida que son absorbidas a una velocidad constante y proporcionan con-
centraciones plasmáticas estables durante un periodo de 12-24 h. Tanto 
la aminofilina como la teofilina de liberación lenta están disponibles y 
son igualmente efectivas (aunque el componente etilendiamina de la 
aminofilina ha sido implicado en reacciones alérgicas). Para el tratamien-
to continuo, se necesita terapia dos veces al día (∼8 mg/kg dos veces al 
día). Para el asma nocturna, una sola dosis de teofilina de liberación lenta 
en la noche a menudo es eficaz. Una vez que la dosis óptima se haya de-
terminado, no es necesario, por lo general, el control rutinario de las con-
centraciones en plasma, a menos que se sospeche un cambio en la 
eliminación o surja una evidencia de toxicidad.
Uso clínico
En pacientes con asma aguda, la aminofilina intravenosa es menos efec-
tiva que los agonistas β2 nebulizados y, por tanto, debe reservarse para 
los pacientes que no responden a los agonistas β o no los toleran. La teofi-
lina no se debe agregar de forma rutinaria a los agonistas β2 nebulizados, 
porque no aumenta la respuesta broncodilatadora y puede incrementar 
sus efectos secundarios. La teofilina se ha utilizado como un controlador 
en el tratamiento del asma leve persistente, aunque, por lo común, es me-
nos efectiva que las dosis bajas de ICS. La adición de teofilina en dosisbajas a un ICS, en pacientes que no están controlados adecuadamente, 
proporciona un mejor control de los síntomas y de la función pulmonar 
que duplicar la dosis de esteroides inhalados (Lim et al., 2001). Los LABA 
son más efectivos como terapia complementaria, pero la teofilina es con-
siderablemente menos costosa y puede ser el único tratamiento auxiliar 
CÉLULAS INFLAMATORIAS
Número de células
( apoptosis)
Broncodilatación
Fuga
Eosinófilos
CÉLULAS ESTRUCTURALES
Músculo liso de las 
vías respiratorias
Célula endotelial
Músculos esqueléticos 
respiratorios
Citocinas, 
tráfico
Linfocito T
Mediadores
Mastocito
¿Fuerza?
Citocinas
Macrófago
TEOFILINA
Figura 40-5 Efectos de la teofilina en múltiples tipos celulares en las vías respiratorias.
TABLA 40-2 ■ Factores que afectan la eliminación de la teofilina
Aumento de la eliminación 
• 	Inducción	enzimática	(principalmente	de	CYP1A2)	por	la	adminis-
tración simultánea de fármacos (p. ej., rifampicina, barbitúricos, 
etanol)
• Fumar	(tabaco,	marihuana)	a	través	de	la	inducción	de	CYP1A2
• Dieta	rica	en	proteínas	y	baja	en	carbohidratos
• Carne	en	barbacoa
• Infancia	
Disminución de la eliminación
• 	Inhibición	de	CYP	(cimetidina,	eritromicina,	ciprofloxacina,	alopu-
rinol, fluvoxamina, zileutón, zafirlukast)
• Insuficiencia	cardiaca	congestiva
• Hepatopatía
• Neumonía
• Infección	viral	y	vacunación
• Dieta	rica	en	carbohidratos
• Edad	avanzada
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disponible cuando los costos por los medicamentos son un factor limitan-
te.
La teofilina todavía se usa como broncodilatador en la COPD, pero se 
prefieren los anticolinérgicos y agonistas β2 inhalados. La teofilina tiende 
a añadirse a estos broncodilatadores inhalados en pacientes con enferme-
dad más grave y se ha demostrado que brinda mejoría clínica adicional 
cuando se agrega a un LABA.
Efectos secundarios
Los efectos no deseados de la teofilina generalmente están relacionados 
con la concentración plasmática y tienden a ocurrir a una Cp mayor de 15 
mg/L. Los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza, náu-
seas y vómitos (debido a la inhibición de PDE4), molestias abdominales e 
inquietud (tabla 40-3). También puede haber una mayor secreción de áci-
do gástrico (debido a la inhibición de la PDE) y diuresis (debida a la inhi-
bición de los receptores de adenosina A1). La teofilina puede provocar 
trastornos del comportamiento y dificultades de aprendizaje en niños en 
edad escolar. A concentraciones elevadas, pueden producirse arritmias 
cardiacas como consecuencia de la inhibición de PDE3 cardiaca y del an-
tagonismo de los receptores cardiacos A1. En concentraciones muy altas, 
pueden producirse convulsiones debido al antagonismo de los receptores 
centrales A1. El uso de dosis bajas de teofilina para lograr concentracio-
nes plasmáticas de 5-10 mg/L, evita, en gran medida, los efectos secunda-
rios y las interacciones medicamentosas.
Resumen y desarrollo a futuro
El uso de teofilina ha ido disminuyendo, en parte debido a los problemas 
con los efectos secundarios, pero principalmente porque se ha introduci-
do una terapia más efectiva con agonistas β2 e ICS. La teofilina oral sigue 
siendo un tratamiento complementario útil en algunos pacientes con as-
ma difícil de controlar y parece tener efectos más allá de los proporciona-
dos por los esteroides. Las preparaciones de teofilina de liberación rápida 
son el único medicamento antiasmático asequible en algunos países en 
desarrollo. Cada vez hay más pruebas de que la teofilina tiene algún efec-
to antiasmático en dosis inferiores a las necesarias para la broncodilata-
ción, y se recomiendan concentraciones plasmáticas de 5-15 mg/L.
Antagonistas colinérgicos muscarínicos
La farmacología básica de los agentes antimuscarínicos se presenta en el 
capítulo 9.
Modo de acción
Como antagonistas competitivos de la ACh endógena en los receptores 
muscarínicos, estos agentes inhiben el efecto directo del constrictor sobre 
el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+ (véanse 
capítulos 3 y 9). La eficacia se deriva del papel desempeñado por el siste-
ma nervioso parasimpático en la regulación del tono broncomotor. Los 
efectos de ACh en el sistema respiratorio incluyen broncoconstricción y 
secreción de moco traqueobronquial. Por tanto, los fármacos antimusca-
rínicos antagonizan estos efectos de ACh, lo que resulta en broncodilata-
ción y secreción de moco reducida.
La acetilcolina también se puede liberar de otras células de las vías res-
piratorias, incluidas las células epiteliales (Wessler y Kirkpatrick, 2008). 
La síntesis de ACh en las células epiteliales se ve aumentada por estímu-
los inflamatorios (como TNF-α), que aumentan la expresión de colina 
acetiltransferasa, lo que podría contribuir a los efectos colinérgicos en las 
enfermedades de las vías respiratorias. Los receptores muscarínicos se 
expresan en el músculo liso de las vías respiratorias de pequeño calibre 
que no parecen recibir inervación significativa de los nervios colinérgi-
cos; estos receptores pueden ser un mecanismo de estrechamiento coli-
nérgico en las vías respiratorias periféricas que podría ser relevante en la 
COPD, en respuesta a la ACh no neuronal sintetizada localmente.
Múltiples estímulos mecánicos, químicos e inmunológicos provocan 
broncoconstricción a través de vías vagales, y las vías colinérgicas pueden 
desempeñar un papel importante en la regulación de las respuestas bron-
comotoras agudas en los animales. Los fármacos anticolinérgicos sólo in-
hibirán la broncoconstricción refleja mediada por ACh y no tendrán 
efecto bloqueador sobre los efectos directos de los mediadores inflamato-
rios, como la histamina y los LT, en el músculo liso bronquial. Además, 
los antagonistas colinérgicos probablemente tienen poco o ningún efecto 
sobre los mastocitos, la fuga microvascular o la respuesta inflamatoria 
crónica.
Uso clínico
En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efecti-
vos como broncodilatadores que los agonistas β2 y ofrecen una protec-
ción menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales. 
Los anticolinérgicos se usan actualmente como un broncodilatador adi-
cional en pacientes asmáticos no controlados con LABA. Los fármacos 
anticolinérgicos nebulizados son efectivos en el asma aguda grave, pero 
menos efectivos que los agonistas β2. En el tratamiento agudo y crónico 
del asma, los fármacos anticolinérgicos pueden tener un efecto aditivo 
con los agonistas β2 y, por tanto, deben considerarse cuando el control 
del asma no es adecuado. Se debe considerar el empleo de antagonistas 
muscarínicos cuando hay problemas con la teofilina o cuando los agonis-
tas β2 inhalados causan un temblor problemático en personas de edad 
avanzada.
En la COPD, los fármacos anticolinérgicos pueden ser tan eficaces co-
mo, o incluso superiores a, los agonistas β2. Su efecto relativamente ma-
yor en la COPD que en el asma puede explicarse por un efecto inhibidor 
sobre el tono vagal, el cual no necesariamente está incrementado en la 
COPD, pero puede ser el único elemento reversible de la obstrucción de 
las vías aéreas y eso se exagera por factores geométricos en las vías respi-
ratorias estrechas de pacientes con COPD (figura 40-6). Los fármacos an-
ticolinérgicos reducen el atrapamiento de aire y mejoran la tolerancia al 
esfuerzo en pacientes con COPD.
Opciones terapéuticas
El SAMA bromuro de ipratropio está disponible como un pMDI y como 
una preparación nebulizada. El inicio de la broncodilatación es relativa-
mente lento y, por lo común, alcanza su máximo en 30-60 min después 
de la inhalación, pero puede persistir durante 6-8 h. Por lo general, se 
administra con MDI tres o cuatro veces al día de forma regular, en lugar 
de intermitentemente, para aliviar los síntomas, en vista de su lento ini-
cio de acción, pero ahora ha sido reemplazado por LAMA, como el bro-
murode tiotropio.
Antagonistas muscarínicos de acción prolongada
Varios LAMA ahora se han desarrollado a partir del tratamiento de la 
COPD y, más recientemente, del asma grave. El bromuro de tiotropio es un 
fármaco anticolinérgico de acción prolongada que es adecuado para una 
dosis diaria como DPI (spiriva) o a través de un dispositivo mininebuliza-
dor de partícula pequeña, y fue más eficaz que el ipratropio administrado 
cuatro veces al día en varios estudios; también reduce significativamente 
las exacerbaciones (Cheyne et al., 2015). El tiotropio se une a todos los sub-
tipos de receptores muscarínicos, pero se disocia lentamente de los recep-
tores M3 y M1, lo que le da un grado de selectividad cinética para estos 
receptores en comparación con los receptores M2, de los cuales se disocia 
con mayor rapidez. Así, en comparación con el ipratropio, es menos pro-
TABLA 40-3 ■ Efectos secundarios de la teofilina y su mecanismo
EFECTO SECUNDARIO MECANISMO PROPUESTO
Náuseas y vómitos Inhibición de PDE4
Dolores de cabeza Inhibición de PDE4
Malestar gástrico Inhibición de PDE4
Diuresis Antagonismo de los receptores A1
Trastornos del comportamiento 
(?)
?
Arritmia cardiaca Inhibición de PDE3, antagonismo 
de los receptores A1
Ataques de epilepsia Antagonismo de los receptores A1
A, adenosina.
HISTORIA
El estramonio y especies relacionadas de la familia de las solanáceas con-
tienen una mezcla de antagonistas muscarínicos (atropina, hiosciamina, 
escopolamina) y se fumaron para aliviar el asma hace dos siglos. Posterior-
mente, se introdujo el alcaloide vegetal purificado, atropina, para tratar el 
asma. Debido a los importantes efectos secundarios de la atropina, parti-
cularmente la resequedad de las secreciones, se han desarrollado com-
puestos cuaternarios menos solubles, tales como metilnitrato de atropina 
y bromuro de ipratropio. Estos compuestos son tópicamente activos y no 
se absorben de manera significativa en el tubo digestivo o en el aparato 
respiratorio. 
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bable que el tiotropio antagonice la inhibición mediada por M2 de la libe-
ración de ACh (el aumento resultante de la ACh podría contrarrestar el 
antagonismo de la broncoconstricción mediada por los receptores M3) 
(capítulo 9). Durante un periodo de 4 años, el tiotropio mejoró la función 
pulmonar y el estado de salud, y redujo las exacerbaciones y 
la mortalidad por todas las causas, aunque no hubo ningún efecto sobre la 
progresión de la enfermedad (Tashkin et al., 2008).
El bromuro de glicopirronio y el bromuro de umeclidinio también son LAMA 
de una dosis diaria con efectos clínicos muy similares al tiotropio, mien-
tras que el bromuro de aclidinio debe administrarse dos veces al día (Cazzo-
la et al., 2013a). Los LAMA se están convirtiendo en el presente en los 
broncodilatadores de elección para pacientes con COPD. Los LAMA tam-
bién son efectivos como broncodilatadores adicionales en pacientes con 
asma que no se controlan adecuadamente con la terapia ICS/LABA máxi-
ma, aunque no todos los pacientes responden (Kerstjens et al., 2015).
Inhaladores combinados
Existen efectos broncodilatadores aditivos entre anticolinérgicos y ago-
nistas β2 en pacientes con COPD, lo que ha llevado al desarrollo de com-
binaciones de dosis fijas. Las combinaciones de SABA/SAMA, como 
albuterol/ipratropio, son populares. Varios estudios han demostrado los 
efectos aditivos de estos dos fármacos, lo que proporciona una ventaja 
sobre el aumento de la dosis de agonista β2 en pacientes que tienen efec-
tos secundarios.
También se han desarrollado inhaladores combinados LABA/LAMA, 
que incluyen indacaterol/glicopirronio, vilanterol/bromuro de umeclidinio, 
olodaterol/bromuro de tiotropio (todos de dosis diaria) y formoterol/bromuro 
de glicopirronio, formoterol/bromuro de aclidinio (dos veces al día) y todos 
producen mejores beneficios sobre la función pulmonar en comparación 
con el uso no combinado de LABA o LAMA, aunque pueden no ser cla-
ramente beneficiosos en términos de reducción de las exacerbaciones 
(Calzetta et al., 2016).
Efectos adversos
Los fármacos anticolinérgicos inhalados son generalmente bien tolera-
dos. Al interrumpir la administración de anticolinérgicos inhalados, se 
ha descrito un pequeño aumento de rebote en la capacidad de respuesta 
de las vías respiratorias. Los efectos secundarios sistémicos después de la 
administración de un SAMA o un LAMA son poco comunes durante el 
uso clínico habitual, porque hay poca absorción sistémica. Debido a que 
los agonistas colinérgicos pueden estimular la secreción de moco, existe la 
preocupación de que los anticolinérgicos reduzcan la secreción y conduz-
can a un moco más viscoso. Sin embargo, el bromuro de ipratropio y el 
bromuro de tiotropio, incluso en dosis altas, no tienen efecto detectable 
en la depuración mucociliar en sujetos sanos o en pacientes con enferme-
dad de las vías respiratorias. Un efecto no deseado significativo es el des-
agradable sabor amargo del ipratropio inhalado, que puede contribuir a 
fallas en el apego terapéutico. El bromuro de ipratropio nebulizado pue-
de precipitar glaucoma en pacientes ancianos, debido a un efecto directo 
del medicamento nebulizado sobre los ojos. Esto se puede prevenir me-
diante la colocación de una boquilla, en lugar de una máscara facial, para 
la nebulización.
Los informes de broncoconstricción paradójica con bromuro de ipratro-
pio, en particular cuando se administró con nebulizador, se explicaron en 
gran parte por los efectos de soluciones nebulizadoras hipotónicas y por 
aditivos antibacterianos, como el cloruro de benzalconio y el EDTA. Este 
problema no se ha descrito con bromuro de tiotropio u otros LAMA. 
Ocasionalmente, puede producirse broncoconstricción con bromuro de 
ipratropio administrado por MDI. Es posible que esto se deba al antago-
nismo presináptico de los receptores M2 en los nervios colinérgicos de las 
vías respiratorias que normalmente inhiben la liberación de ACh.
Los LAMA causan resequedad de la boca en 10-15% de los pacientes, 
pero esto generalmente desaparece durante la terapia continua. La reten-
ción urinaria se observa ocasionalmente en pacientes ancianos.
Desarrollo a futuro 
Es probable que los inhaladores de combinación fija LABA/LAMA se 
conviertan en los broncodilatadores de elección en pacientes con COPD, 
y los LAMA se agregan a las combinaciones de ICS/LABA en el asma 
grave. Algunos inhaladores triples que tienen la combinación ICS/LABA/
LAMA, como budesonida/formoterol/glicopirronio, mometasona/indacate-
rol/glicopirronio y furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol, están en de-
sarrollo para su uso en pacientes con asma severa y superposición de 
asma-COPD. Los fármacos de acción dual que son tanto antagonistas 
muscarínicos como agonistas β2 también están en desarrollo clínico, pero 
ha resultado difícil equilibrar el agonista β y las actividades anticolinérgi-
cas (Ray y Alcaraz, 2009).
Nuevas clases de broncodilatadores
Actualmente, los broncodilatadores más efectivos son los LABA para el 
asma y LAMA para la COPD. Ha sido difícil inventar nuevas clases de 
broncodilatadores; varios fármacos han tenido problemas con efectos se-
cundarios de vasodilatación porque relajan el músculo liso vascular con 
mayor intensidad que el músculo liso de las vías respiratorias. No obstan-
te, hay varias clases de broncodilatadores en desarrollo, como se describe 
a continuación.
Sulfato de magnesio
El sulfato de magnesio (MgSO4) es útil como broncodilatador adicional 
en niños y adultos con asma aguda grave. El MgSO4 intravenoso o nebu-
lizado beneficia a adultos y a niños con exacerbaciones graves (FEV1 
<30% del valor previsto), mejora la función pulmonar cuando se agrega al 
agonista β2 nebulizado y reduce los ingresos hospitalarios (Kew et al., 
2014). El tratamiento es barato y bien tolerado, aunque el beneficio clíni-
co parece pequeño. Los efectos secundarios incluyen enrojecimiento ynáuseas, pero generalmente son leves. El sulfato de magnesio parece ac-
tuar como un broncodilatador y puede reducir las concentraciones cito-
sólicas de Ca2+ en las células del músculo liso de las vías respiratorias. La 
concentración de magnesio es menor en suero y eritrocitos en pacientes 
asmáticos que en testigos sanos y se correlaciona con hiperreactividad de 
las vías respiratorias, aunque la mejoría en el asma aguda severa después 
del magnesio no se correlaciona con las concentraciones plasmáticas. Los 
efectos del MgSO4 intravenoso en la COPD son mínimos, y hay muy po-
cos estudios como para afirmar cualquier recomendación (Shivanthan y 
Rajapakse, 2014).
Fármacos que abren los canales de K+
Los fármacos que abren los canales de K+ como el cromakalim o el levcro-
makalim (la forma isomérica levo de cromakalim) abren los canales de K+ 
dependiente de ATP en el músculo liso, lo que conduce a la hiperpolari-
zación de la membrana y la relajación del músculo liso de las vías respira-
torias. Esto sugiere que los activadores del canal de K+ pueden ser útiles 
como broncodilatadores (Pelaia et al., 2002). Los estudios clínicos en asma, 
sin embargo, han sido decepcionantes, pues no se ha observado bronco-
dilatación o protección contra la exposición a agentes que producen 
broncoconstricción. Los efectos secundarios cardiovasculares de estos 
medicamentos (hipotensión postural, rubor) limitan la dosis oral; ade-
más, las preparaciones inhaladas son problemáticas. Los nuevos desarro-
llos incluyen fármacos que abren los canales de K+ que también abren 
canales de K+ de gran conductancia activados por Ca2+ (maxicanales de 
K) que también se abren por agonistas β2; estos medicamentos pueden 
ACh
Nervio
 vago
Constricción 
intensa
Constricción 
menos intensa
Control del tono vagal
NORMAL
ACh
COPD
Nervio
vago
+ Antagonista
muscarínico
Resistencia 1
 r4
Figura 40-6 Fármacos anticolinérgicos que inhiben el tono de las vías respiratorias 
mediadas por el nervio vago, con lo que se produce broncodilatación. Este efecto es 
pequeño en las vías respiratorias normales, pero es mayor en las vías respira-
torias de los pacientes con COPD, que se estrechan estructuralmente y tienen 
mayor resistencia al flujo de aire, porque la resistencia de las vías respirato-
rias está inversamente relacionada con la cuarta potencia del radio r.
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ser mejor tolerados. Los maxicanales de K también inhiben la secreción 
de moco y la tos, y pueden ser de particular valor en el tratamiento de la 
COPD. Hasta el momento, ninguno de estos medicamentos ha sido estu-
diado en pacientes con enfermedad de las vías respiratorias.
Análogos de polipéptidos intestinales vasoactivos
El polipéptido intestinal vasoactivo es un péptido de 28 aminoácidos que 
se une a dos GPCRs, VPAC1 y VPAC2, los cuales se unen principalmente 
a Gs para estimular la vía de adenililciclasa-cAMP-PKA que conduce a la 
relajación del músculo liso. El VIP es un potente dilatador del músculo liso 
de las vías respiratorias humanas in vitro, pero no es eficaz en los pacien-
tes, porque se metaboliza rápidamente (t1/2 en plasma ∼2 min); además, el 
VIP provoca efectos secundarios vasodilatadores. Se han sintetizado aná-
logos más estables de VIP, tales como Ro 25-1533, que estimula selectiva-
mente los receptores VIP en el músculo liso de las vías respiratorias (a 
través de VPAC2). El Ro 25-1533 inhalado tiene un rápido efecto bronco-
dilatador en pacientes asmáticos, pero no es tan prolongado como el del 
formoterol (Linden et al., 2003).
Agonistas del receptor del gusto amargo
Los receptores de sabor amargo (TAS2R) son GPCR que se expresan en el 
músculo liso de las vías respiratorias y median la broncodilatación en res-
puesta a agonistas, como la quinina y la cloroquina, incluso después de la 
desensibilización del receptor β2 (An et al., 2012). Sin embargo, estos ago-
nistas son débiles, por lo que se necesitan medicamentos más potentes.
Otros inhibidores de la contracción del músculo liso
También se encuentran en desarrollo agentes que inhiben los mecanis-
mos contráctiles en el músculo liso de las vías respiratorias, incluidos los 
inhibidores de rho cinasa, los inhibidores de la cinasa de cadena ligera de 
miosina y los inhibidores de miosina. Debido a que estos agentes tam-
bién causan vasodilatación, será necesario administrarlos por inhalación.
Corticosteroides
La introducción de ICS, como una forma de reducir la necesidad y los efec-
tos secundarios de los esteroides orales, ha revolucionado el tratamiento 
del asma crónica (Barnes et al., 1998b). Debido a que el asma es una enfer-
medad inflamatoria crónica, los corticosteroides inhalados se consideran 
una terapia de primera línea en todos los pacientes, excepto en aquellos 
con las formas más leves de la enfermedad. En marcado contraste, los ICS 
son mucho menos efectivos en la COPD y sólo deben usarse en pacientes 
con enfermedad grave que tienen exacerbaciones frecuentes. Los corticos-
teroides orales siguen siendo la base del tratamiento de otras enfermeda-
des pulmonares, como la sarcoidosis, las enfermedades pulmonares 
intersticiales y los síndromes pulmonares eosinofílicos. La farmacología 
general de los corticosteroides se presenta en el capítulo 46.
Mecanismo de acción
Los corticosteroides entran en las células blanco y se unen a los GR en el 
citoplasma (capítulo 46). Sólo hay un tipo de GR que se une a los corticos-
teroides y no existen pruebas de la existencia de subtipos que puedan 
mediar en diferentes aspectos de la acción de los corticosteroides (Bar-
nes, 2011a). El complejo de esteroides-GR se desplaza hacia el núcleo, 
donde se une a secuencias específicas en los elementos reguladores 
aguas arriba de ciertos genes blanco, dando como resultado una trans-
cripción aumentada (o, raramente, disminuida) del gen, con posterior 
aumento (o disminución) de la síntesis de los productos génicos.
Los GR también pueden interactuar con los factores de transcripción 
de proteínas y las moléculas coactivadoras en el núcleo y, por tanto, in-
fluir en la síntesis de ciertas proteínas, independientemente de cualquier 
interacción directa con el DNA. La represión de los factores de transcrip-
ción, como AP-1 y NF-κB, es probable que explique muchos de los efectos 
antiinflamatorios de los esteroides en el asma. En particular, los corticos-
teroides revierten el efecto activador de estos factores de transcripción 
proinflamatorios sobre la acetilación de histona mediante el reclutamien-
to de HDAC2 a genes inflamatorios que se han activado a través de la 
acetilación de histonas asociadas (figura 40-7). Los GR sufren acetilación 
cuando los corticosteroides se unen y se fijan al DNA en este estado ace-
tilado en la forma de dímeros, mientras que el GR acetilado ha sufrido 
desacetilación por acción de HDAC2 a fin de interactuar con genes infla-
matorios y NF-κB (Ito et al., 2006).
Puede haber mecanismos adicionales que también son importantes en 
las acciones antiinflamatorias de los corticosteroides. Los corticosteroides 
tienen potentes efectos inhibidores sobre las vías de señalización de MAP 
cinasa mediante la inducción de MAP cinasa fosfatasa 1, que puede inhi-
bir la expresión de múltiples genes inflamatorios (Clark, 2003).
–
Estímulo inflamatorio
p. ej., IL-1β, TNF-α
Corticosteroide
Transcripción
 génica
Citoplasma
Núcleo
Desacetilación
GR
GR
IKKβ
NF-kB
kB
p65
p50
p65
HDAC2
HAT
CBP
p50
Acetilación
Genes inflamatorios,
 citocinas, quimiocinas,
 moléculas de adhesión,
 receptores inflamatorios,
enzimas, proteínas
 Represión
génica
Figura 40-7 Mecanismo de la acción antiinflamatoria de los corticosteroides en el asma. Los estímulos inflamatorios (IL-1β, TNF-α, etc.) activan IKKβ, que activa el factor 
de transcripción NF-κB. Un dímero de las proteínas p50 y p65 NF-κB se transloca al núcleo y se une a sitios de reconocimiento κB específicos