TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION

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EPIDEMIOLOGÍA Y ALGORITMOS DE TRATAMIENTO
 ■ Principios de la terapia antihipertensiva
DIURÉTICOS
 ■ Benzotiadiazinas y compuestos relacionados
 ■ Otros agentes antihipertensivos diuréticos
 ■ Diuréticos ahorradores de K+
 ■ Interacciones de fármacos asociados a diuréticos
AGENTES SIMPATOLÍTICOS
 ■ β bloqueadores
 ■ Bloqueadores α1
 ■ Bloqueadores α1 y β combinados
 ■ Medicamentos simpaticolíticos de acción central
BLOQUEADORES DEL CANAL Ca2+
INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
 ■ Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
 ■ Antagonistas de receptores AT1
 ■ Inhibidores directos de la renina
VASODILATADORES
 ■ Hidralazina
 ■ Activadores canales KATP: minoxidil
 ■ Nitroprusiato sódico
 ■ Diazóxido
TERAPIA NO FARMACOLÓGICA DE LA HIPERTENSIÓN
SELECCIÓN DE FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS 
EN PACIENTES INDIVIDUALES
TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO AGUDO
HIPERTENSIÓN RESISTENTE
Capítulo
Tratamiento de la hipertensión
Epidemiología y algoritmos de tratamiento
La hipertensión es la enfermedad cardiovascular más común. La presión 
arterial elevada causa hipertrofia del ventrículo izquierdo y cambios pa-
tológicos en la vasculatura. Como consecuencia, la hipertensión es la cau-
sa principal del accidente cerebrovascular; un importante factor de riesgo 
para CAD y sus complicaciones concomitantes, infarto de miocardio y 
muerte súbita cardiaca y un importante contribuyente a la insuficiencia 
cardiaca, insuficiencia renal y el aneurisma disecante de la aorta. La pre-
valencia de hipertensión aumenta con la edad; por ejemplo, alrededor 
del 50% de las personas entre 60 y 69 años padecen hipertensión y la pre-
valencia aumenta más luego de los 70 años. De acuerdo a una encuesta 
realizada recientemente en Estados Unidos, 81.5% de las personas con 
hipertensión saben que la tiene, 74.9% están siendo tratados, pero sólo 
52.5% se consideran controlados (Go et al., 2014). El éxito de los progra-
mas de tratamiento de hipertensión, como uno organizado en un gran 
sistema integrado de atención de salud en Estados Unidos (Jaffe et al., 
2013), muestra que estas cifras pueden mejorarse sustancialmente me-
diante registros electrónicos de hipertensión que monitorean las tasas de 
control de la hipertensión, retroalimentación regular a proveedores, de-
sarrollo y actualización frecuente de una guía de tratamiento basada en la 
evidencia, promoción de terapias combinadas de una sola píldora y con-
troles de seguimiento de la presión arterial. Entre 2001 y 2009, este 
programa aumentó el número de los pacientes con un diagnóstico de 
hipertensión en un 78%, así como la proporción de sujetos que alcanza-
ron los blancos de presión arterial del 44% a más del 84% (Jaffe et al., 
2013).
La hipertensión se define como un aumento sostenido de la presión ar-
terial de 140/90 mm Hg o más, un criterio que caracteriza a un grupo de 
pacientes cuyo riesgo de enfermedad cardiovascular relacionada con la hi-
pertensión es lo suficientemente alto como para merecer atención médica. 
En realidad, el riesgo de enfermedad cardiovascular tanto mortal como no 
mortal en adultos es más bajo con presiones sistólicas menores de 120 mm 
Hg y presiones arteriales diastólicas menores de 80 mm Hg; estos riesgos 
aumentan gradualmente a medida que aumentan las presiones arteriales 
sistólica y diastólica. El reconocimiento del aumento continuo del riesgo 
impide una definición simple de hipertensión (Go et al., 2014) (tabla 28-1). 
Aunque muchos de los ensayos clínicos clasificaron la gravedad de la hi-
pertensión por la presión diastólica, las elevaciones progresivas de la pre-
sión sistólica son igualmente predecibles de los eventos cardiovasculares 
adversos; en todos los niveles de presión diastólica, los riesgos son mayores 
con niveles más altos de presión arterial sistólica. De hecho, en pacientes 
mayores de 50 años, las presiones arteriales sistólicas predicen resultados 
adversos mejor que las presiones diastólicas. La presión de pulso, definida 
como la diferencia entre presión sistólica y diastólica puede agregar valor 
predictivo adicional (Pastor-Barriuso et al., 2003). Esto puede deberse, al 
menos en parte, a una presión de pulso superior a la normal que indica una 
remodelación adversa de los vasos sanguíneos, que representa una dismi-
nución acelerada de la distensibilidad de los vasos sanguíneos normalmen-
te asociada con el envejecimiento y la aterosclerosis. La hipertensión 
sistólica aislada (a veces definida como presión arterial sistólica mayor de 
140-160 mm Hg con presión arterial diastólica menor de 90 mm Hg) se li-
mita en gran medida a personas mayores de 60 años.
La presencia de cambios patológicos en ciertos órganos blancos tiene 
un peor pronóstico que el mismo nivel de presión sanguínea en un pa-
ciente que carece de estos hallazgos. Por ejemplo, las hemorragias retinia-
nas, los exudados y el papiledema en los ojos indican un pronóstico 
mucho peor a corto plazo para un determinado nivel de presión arterial. 
La hipertrofia ventricular izquierda definida por electrocardiograma, o 
más sensiblemente por ecocardiografía o por resonancia magnética car-
diaca, se asocia con un resultado a largo plazo sustancialmente peor que 
incluye un mayor riesgo de muerte súbita cardiaca. El riesgo de enferme-
dad cardiovascular, discapacidad y muerte en pacientes hipertensos tam-
bién aumenta notablemente por el consumo concomitante de cigarrillos, 
diabetes o niveles elevados de LDL; la coexistencia de hipertensión con 
estos factores de riesgo aumenta la morbilidad y la mortalidad cardiovas-
cular de forma incrementada por cada factor de riesgo adicional. 
El objetivo del tratamiento de la hipertensión es disminuir el riesgo car-
diovascular; por tanto, pueden requerirse otras intervenciones dietéticas y 
farmacológicas para tratar estos factores de riesgo adicionales. El trata-
miento farmacológico eficaz para los hipertensos disminuye la morbilidad 
y la mortalidad por enfermedad cardiovascular, reduciendo el riesgo de 
accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardiaca y CAD (Rosendorff et 
al., 2015). La reducción del riesgo de MI puede ser menos significativa.
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Tabla 28-1 ■ Criterios de la asociación americana del Corazón 
para la hipertensión en adultos
ClaSIFICaCIÓN
PRESIÓN aRTERIal (mm Hg)
SISTÓlICa DIaSTÓlICa
Normal <120 y <80
Prehipertensión 120-139 o 80-89
Hipertensión, etapa 1 140-159 o 90-99
Hipertensión, etapa 2 ≥160 o ≥100
Crisis hipertensiva >180 o >110
Abreviaturas
ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de 
angiotensina
ACEI: (angiotensin-converting enzyme inhibitor) Inhibidor de la enzima 
convertidora de angiotensina 
Aldo:(aldosterone) Aldosterona
AngII: (angiotensin II) Angiotensina II
ANP: (atrial natriuretic peptide) Péptido natriurético auricular
ARB: (angiotensin receptor blocker) Antagonista del receptor de 
angiotensina
AT1: (type 1 receptor for angiotensin II) Receptor de la angiotensina II 
tipo 1
ATPasa: (adenosine triphosphatase) Trifosfato de adenosina
AV: (atrioventricular) Atrioventricular
BB: (β blocker) Bloqueador β adrenérgico
Blocker β: (β andrenergic receptor antagonist) Antagonista del receptor β 
adrenérgico
BNP: (brain natriuretic peptide) Péptido natriurético cerebral
BP: (blood pressure) Presión arterial
CAD: (coronary artery disease) Enfermedad de la arteria coronaria
CCB: (Ca2+ channel blocker) Bloqueador del canal de Ca2+
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
COX-2: (cyclooxygenase 2) Ciclooxigenasa 2
DOPA: (3,4-dihydroxyphenylalanine) 3.4-dihidroxifenilalanina
DRI: (direct renin inhibitor) Inhibidor directo de la renina
ENaC: (epithelial Na+ channel) Canal de Na+ epitelial
ESC: (European Society of Cardiology) Sociedad Europea de Cardiología
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
GFR: (glomerural filtration rate) Tasa de filtración glomerular
HDL: (high-density lipoprotein) Lipoproteínade alta densidad
HF: (heart failure) Insuficiencia cardiaca
HTN: (hypertension) Hipertensión arterial
ISA: (intrinsic symphathomimetic activity) Actividad simpaticomimética 
intrínseca
ISDN:(isosorbide dinitrate) Dinitrato de isosorbida
JNC8: (Eighth Joint National Committee) Octavo Comité Nacional 
Conjunto
MI: (myocardial infarction) Infarto de miocardio
MRA: (mineralocorticoid receptor antagonist) Antagonista del receptor 
mineralocorticoide
NCC: (NaCl cotransporter) Cotransportador de NaCl
NE: (norepinephrine) Norepinefrina
NO: (nitric oxide) Óxido nítrico 
NSAID: (nonsteroidal anti-inflamatory drug) Medicamento 
antiinflamatorio no esteroideo
RAAS: (renin-angiotensin-aldosterone system) Sistema de 
renina-angiotensina-aldosterona
RAS: (renin-angiotensin system) Sistema de renina-angiotensina
SA: (sinoatrial) Sinoatrial
SNS: (sympathetic nervous system) Sistema nervioso simpático
VMAT2: (vesicular cathecholamine transporter 2) Transportador vesicular 
de catecolaminas tipo 2 
Principios de la terapia antihipertensiva
La terapia no farmacológica o cambios relacionados con el estilo de vida 
es un componente importante del tratamiento de los pacientes con hiper-
tensión (James et al., 2014; Mancia et al., 2013). En algunos hipertensos 
de grado 1 (figura 28-1), la presión arterial puede controlarse adecuada-
mente mediante una combinación de pérdida de peso (en individuos con 
sobrepeso), restringir la ingesta de sodio (a 5-6 g/d), aumentar el ejercicio 
aeróbico (>30 min/d), moderando el consumo de alcohol (etanol/día ≤20-
30 g en hombres [dos bebidas], ≤10-20 g en mujeres [un trago]), dejar de 
fumar, aumentar el consumo de frutas, vegetales y productos lácteos ba-
jos en grasa.
La mayoría de los pacientes requieren terapia con medicamentos para 
un control adecuado de la presión arterial (figura 28-1). Los objetivos óp-
timos de la presión arterial para la terapia con medicamentos todavía se 
debaten, y las pautas actuales de las sociedades cardiovasculares difieren 
ligeramente (James et al., 2014). Recientemente, un gran estudio compa-
rativo en pacientes no diabéticos con riesgo cardiovascular aumentado se 
interrumpió prematuramente porque el grupo de pacientes tratados con 
antihipertensivos a un blanco de presión arterial sistólica de 120 mm Hg, 
con un promedio de 2.8 fármacos, experimentó una tasa de enfermeda-
des cardiovasculares de 25% menos y mortalidad en comparación con el 
grupo dirigido al blanco objetivo estándar actual de 140 mm Hg (SPRINT 
Research Group, 2015).
La tasa de efectos adversos, como la hipotensión y el empeoramiento 
de la función renal, fue mayor en el grupo de tratamiento intensificado, 
sin embargo, esto no se tradujo en una señal de daño real. Es probable 
que los datos conduzcan a una nueva evaluación de los actuales objetivos 
de presión arterial recomendados por la guía.
La presión arterial es el producto del gasto cardiaco y la resistencia 
vascular periférica (figura 28-2). Los medicamentos reducen la presión 
arterial mediante acciones sobre la resistencia periférica, el gasto cardia-
co o ambos. Los medicamentos pueden disminuir el gasto cardiaco al 
inhibir la contractilidad del miocardio o al disminuir la presión de llena-
do ventricular. La reducción de la presión de llenado ventricular se puede 
lograr mediante acciones sobre el tono venoso o sobre el volumen sanguí-
neo a través de los efectos renales. Los fármacos pueden disminuir la re-
sistencia periférica al actuar sobre el músculo liso para provocar la 
relajación de los vasos de resistencia o al interferir con la actividad de los 
sistemas que producen la constricción de los vasos de resistencia (p. ej., 
el sistema nervioso simpático, el RAS). En pacientes con hipertensión 
sistólica aislada, la compleja hemodinámica en un sistema arterial rígido 
contribuye al aumento de la presión sanguínea; los efectos de los medica-
mentos pueden estar mediados no sólo por los cambios en la resistencia 
periférica sino también por los efectos sobre la rigidez de las arterias 
grandes (Franklin, 2000).
Los fármacos antihipertensivos se pueden clasificar según sus lugares 
o mecanismos de acción (tabla 28-2, figura 28-2). Las consecuencias he-
modinámicas del tratamiento a largo plazo con agentes antihipertensivos 
(tabla 28-3) brindan una justificación para los posibles efectos comple-
mentarios del tratamiento concurrente con dos o más fármacos. El uso 
concurrente de medicamentos de diferentes clases es una estrategia para 
lograr un control efectivo de la presión arterial mientras se minimizan los 
efectos adversos relacionados con la dosis.
Por lo general, no es posible predecir las respuestas de las personas 
con hipertensión a ningún fármaco específico. Por ejemplo, para algunos 
medicamentos antihipertensivos, aproximadamente dos tercios de los 
pacientes tendrán una respuesta clínica significativa, mientras que cerca 
de un tercio de los pacientes no responderán al mismo medicamento. El 
origen racial y la edad pueden tener una modesta influencia sobre la pro-
babilidad de una respuesta favorable a una clase particular de fármacos. 
Se han identificado polimorfismos en genes implicados en el metabolis-
mo de fármacos antihipertensivos en los CYP (metabolismo de fase I) y 
en el metabolismo de fase II, como la catecol-O-metiltransferasa (véanse 
capítulos 6 y 7). Si bien estos polimorfismos pueden cambiar la farmaco-
cinética de fármacos específicos de manera bastante marcada (p. ej., 
concentraciones plasmáticas cinco veces mayores de metoprolol en 
metabolizadores lentos del CYP2D6), las diferencias en la eficacia 
son menores (Rau et al., 2009) y de relevancia clínica desconocida. Tam-
bién se han identificado polimorfismos que influyen en las respuestas 
farmacodinámicas a los fármacos antihipertensivos, incluidos los inhibi-
dores de la ACE y los diuréticos, pero la evidencia de diferencias clínica-
mente significativas en la respuesta al fármaco es escasa. La exploración 
ampliada del genoma ha identificado varias variantes genéticas asociadas 
con la hipertensión, pero los tamaños del efecto son mucho más pequeños 
que los factores de riesgo clínicamente establecidos, como el sobrepeso.
Diuréticos
Una estrategia temprana para el manejo de la hipertensión fue alterar el 
equilibrio de Na+ mediante la restricción de la sal en la dieta. La altera-
ción farmacológica del equilibrio de Na+ se volvió práctica con el desarro-
llo de los diuréticos tiazídicos activos por vía oral (véase capítulo 25). 
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Sistólica >160 o diastólica >100
(Hipertensión etapa 2) 
Modificaciones en el estilo de vida y
Tiazida y ACEI, ARB o CCB
O considere ACEI más CCB 
• Tiazida para la mayoría de los pacientes o 
ACEI, ARB, CCB o combinación
• Si actualmente está en medicación(es) de BP, 
ajuste la dosis y/o agregue medicamentos 
de diferente clase
• Promueva el automonitoreo y 
la adherencia a los medicamentos
• Aconseje al paciente consultar si 
nota elevación de la BP o 
efectos secundarios
• Continúe con las consultas según 
lo más clínicamente apropiado
Considere la remisión
al especialista en HTN
Vuelva a verificar y revise las 
mediciones en 3 meses
Vuelva a verificar y revise las
 mediciones en 2-4 semanas
Vuelva a verificar y revise las 
mediciones en 2-4 semanas
SíNo
No
Sí
• Optimice la dosis o agregue
 medicamentos 
• Evalúe la adherencia, asesore 
sobre la automonitorización y 
solicite mediciones desde el 
hogar y otros escenarios
• Considere causas secundarias
¿BP en el blanco?
•
•
•
•
•
Sistólica 140-159 o diastólica 90-99
 (Hipertensión etapa 1) 
Probar modificaciones en el estilo 
de vida
Considere agregar tiazida
¿BP en el blanco?
Estos y otros agentes diuréticos relacionados tienen efectos antihiperten-
sivos cuando se usan solos, y mejoran la eficacia de prácticamente todos 
los demás fármacos virtualmente antihipertensivos.
Por tanto, estaclase de medicamentos sigue siendo importante en el 
tratamiento de la hipertensión.
El mecanismo exacto para la reducción de la presión arterial mediante 
diuréticos no es claro. La acción inicial de los diuréticos tiazídicos dismi-
nuye el volumen extracelular al interactuar con un NCC sensible a tiazi-
das (SLC12A3) expresado en el túbulo contorneado distal en el riñón, que 
mejora la excreción de Na+ en la orina y conduce a una disminución del 
gasto cardiaco. Sin embargo, el efecto hipotensor se mantiene durante la 
terapia a largo plazo debido a la disminución de la resistencia vascular; el 
gasto cardiaco vuelve a los valores de pretratamiento y el volumen extra-
celular vuelve a ser casi normal debido a respuestas compensatorias tales 
como la activación del RAS. La explicación de la vasodilatación a largo 
plazo inducida por los diuréticos tiazídicos es desconocida. La hidrocloro-
tiazida puede abrir canales de K+ activados por Ca2+, lo que conduce a una 
hiperpolarización de las células del músculo liso vascular, lo que a su vez 
provoca el cierre de los canales de Ca2+ tipo L y una menor probabilidad 
de apertura, resultando en una disminución de la entrada de Ca2+ y vaso-
constricción reducida. La hidroclorotiazida también inhibe la anhidrasa 
carbónica vascular, lo que, hipotéticamente, podría alterar el pH de las 
células musculares lisas y, por tanto, causar la apertura de los canales de 
K+ activados con Ca2+ con las consecuencias indicadas previamente. La 
relevancia de estos hallazgos, ampliamente evaluados in vitro, para los 
efectos antihipertensivos observados de las tiazidas es especulativa. La 
acción principal de estos fármacos sobre SLC12A3, expresada predomi-
nantemente en los túbulos contorneados distales y no en el músculo liso 
vascular o el corazón, sugiere que estos fármacos disminuyen la resisten-
cia periférica como un efecto indirecto del equilibrio negativo de Na+. 
Que las tiazidas pierden eficacia en el tratamiento de la hipertensión en 
pacientes con insuficiencia renal coexistente es compatible con esta hipó-
tesis. Además, los portadores de mutaciones funcionales raras en SL-
C12A3 que disminuyen la reabsorción renal de Na+ tienen una presión 
sanguínea menor que los controles apropiados (Ji et al., 2008); en cierto 
sentido, éste es un experimento de la naturaleza que puede imitar el efec-
to terapéutico de las tiazidas. 
benzotiadiazinas y compuestos relacionados
Las benzotiadiazinas (“tiazidas”) y los diuréticos relacionados son los fár-
macos antihipertensivos de uso más frecuente en Estados Unidos. Tras el 
descubrimiento de la clorotiazida, se desarrollaron varios diuréticos orales 
que tienen una estructura de arilsulfonamida y bloquean el NCC. Algu-
nos de éstos no son benzotiadiazinas, pero tienen características estruc-
turales y funciones moleculares que resultan ser muy similares a los 
compuestos originales de benzotiadiazina; consecuentemente, se desig-
nan como miembros de la clase de diuréticos tiazídicos. Por ejemplo, la 
clortalidona, una de las no-benzotiadiazinas, es ampliamente utilizada en 
el tratamiento de la hipertensión, como lo es la indapamida. 
Régimen para la administración de los diuréticos de clase 
tiazida en la hipertensión
Debido a que los miembros de la clase de tiazida tienen efectos farmaco-
lógicos similares, en general se han considerado intercambiables con el 
Figura 28-1 Algoritmo de tratamiento para adultos con hipertensión. El algoritmo se basa en las recomendaciones de la Asociación Americana del Corazón y el Colegio 
Americano de Cardiología (Go et al., 2013).
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Fármacos
simpaticolíticos
centrales
� bloqueadores
Inhibidores 
de neprilisina
CCB
ARB
Bloqueadores α1
Hidralazina 
Minoxidilo
ANP/BNP
IG: ingesta 
de sal y agua
Resistencia 
periférica (arteriolas)
Riñones: excreción
de sal y agua
Ang II
 Aldo
Ang ll
SNS
NE
NE
RASS
Corazón: 
gasto cardiaco
ACEI
ARB
MRA
Diuréticos
ajuste apropiado de la dosis (véase capítulo 25). Sin embargo, la farmaco-
cinética y la farmacodinámica de estos medicamentos difieren, por lo que 
no necesariamente tienen la misma eficacia clínica en el tratamiento de 
la hipertensión. En una comparación directa, la eficacia antihipertensiva 
de la clortalidona fue mayor que la de la hidroclorotiazida, particular-
mente durante la noche (Ernst et al., 2006), lo que sugiere una t1/2 mucho 
más prolongada de clortalidona (>24 h) en comparación con la hidroclo-
rotiazida (varias horas) que dio reducciones más estables de la presión 
arterial. A la luz de los considerables datos arrojados por ensayos clínicos 
que respaldan la capacidad de la clortalidona para disminuir los eventos 
cardiovasculares adversos, en comparación con la disponible para dosis 
bajas de hidroclorotiazida, actualmente utilizadas, existe una creciente 
preocupación de que la clortalidona pueda ser un fármaco subutilizado 
en pacientes hipertensos que requieren un diurético.
Los efectos antihipertensivos se pueden lograr en muchos pacientes 
con tan sólo 12.5 mg al día de clortalidona o hidroclorotiazida. Además, 
cuando se usa como monoterapia, la dosis diaria máxima de diuréticos de 
clase tiazida generalmente no debe superar los 25 mg de hidroclorotiazi-
da o clortalidona (o equivalente). Aunque se puede lograr una mayor diu-
resis con dosis más altas, algunas evidencias sugieren que las dosis más 
altas no son generalmente más eficaces para reducir la presión arterial en 
pacientes con función renal normal. Dosis bajas de cualquiera de las tia-
zidas reducen el riesgo de efectos adversos, como la pérdida de K+ y la 
inhibición de la excreción de ácido úrico, lo que indica una relación ries-
go-beneficio mejorada a dosis bajas de una tiazida. Sin embargo, otros 
estudios sugirieron que las dosis bajas de hidroclorotiazida tienen efectos 
inadecuados sobre la presión sanguínea cuando se monitorizan de mane-
ra detallada (Lacourciere et al., 1995). 
Los ensayos clínicos de terapia antihipertensiva en los ancianos de-
mostraron los mejores resultados para la morbilidad y mortalidad cardio-
vascular cuando 25 mg de hidroclorotiazida o clortalidona fue la dosis 
máxima administrada; si esta dosis no alcanzó la reducción de la presión 
arterial objetivo, se inició un segundo fármaco (Dahlof et al., 1991). Un 
estudio de casos y controles encontró un aumento dependiente de la do-
sis en la ocurrencia de muerte súbita a dosis de hidroclorotiazida mayo-
res a 25 mg al día (Siscovick et al., 1994), lo que apoya la hipótesis de que 
dosis de diuréticos más altas se asocian con un aumento de la mortalidad 
cardiovascular siempre que la hipocalemia no se corrija. Por tanto, si no 
se logra una reducción adecuada de la presión arterial con la dosis diaria 
de 25 mg de hidroclorotiazida o clortalidona, se indica la adición de un 
segundo fármaco en lugar de un aumento en la dosis de diurético. 
La pérdida urinaria de K+ puede ser un problema con las tiazidas. Los 
inhibidores de la ACE y los ARB atenuarán la pérdida de K+ inducida por 
diuréticos, y esto es una consideración si se necesita un segundo fármaco 
para lograr una mayor reducción de la presión arterial más allá de la al-
canzada con el diurético solo. Debido a que los efectos diuréticos e hipo-
tensores de estos fármacos aumentan mucho cuando se administran en 
combinación, se debe tener cuidado de iniciar la terapia de combinación 
con dosis bajas de cada uno de estos medicamentos (Vlasses et al., 1983). 
La administración de inhibidores de la ACE o ARB junto con otros agen-
tes ahorradores de K+ o con suplementos de K+ requiere mucha precau-
ción; la combinación de agentes ahorradores de K+ entre sí o con 
Figura 28-2 Principios de regulación de la presión arterial y su modificación por fármacos. El gasto cardiaco y la resistencia arteriolar periférica, los principales determi-
nantes de la presión arterial, están regulados por innumerables mecanismos, incluidoel SNS (neurotransmisor periférico principal NE), el equilibrio entre la 
ingesta de sal por el intestino (GI) y la excreción de sal por los riñones, el RAAS (agonistas principales AngII y Aldo) y péptidos natriuréticos producidos en el 
corazón (ANP y BNP). Los sensores (círculos verdes) proporcionan información aferente sobre la presión en el corazón y los grandes vasos y sobre las concen-
traciones de sal en el riñón. Tenga en cuenta la retroalimentación positiva entre el SNS y RAAS a través de la liberación de renina estimulada por β1 y la libe-
ración de NE estimulada por AngII. Los tipos de medicamentos se indican en negrita en su sitio de acción principal. Las flechas indican efectos de aumento de 
la presión sanguínea (rojo) y de disminución (verde). Los inhibidores de neprilisina (p. ej., sacubitril) están en ensayos clínicos para la hipertensión y se han 
aprobado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (en combinación con un ARB).
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Tabla 28-2 ■ Clases de medicamentos antihipertensivos 
Diuréticos (véase capítulo 25)
• �Tiazidas y agentes relacionados: clorotiazida, clortalidona, hidroclorotia-
zida, indapamida
• Diuréticos de asa: bumetanida, furosemida, torsemida 
• �Diuréticos ahorradores de K+: amilorida, triamtereno, MRA como 
espironolactona
Simpaticolíticos (capítulo 12) 
• �β bloqueadores: atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nadolol, 
nebivolol, propranolol, timolol
• �Bloqueadores α: prazosina, terazosina, doxazosina, 
fenoxibenzamina
• α/β bloqueadores mixtos: labetalol, carvedilol
• �Agentes simpaticolíticos de acción central: clonidina, guanabenz, 
guanfacina, metildopa, moxonidina, reserpina
Bloqueadores de los canales Ca2+ (capítulo 27): amlodipina, clevidi-
pina, diltiazem, felodipina, isradipina, lercanidipina, nicardipina, 
nifedipina,a nisoldipina, verapamilo
Antagonistas de la renina-angiotensina (capítulo 26)
• �Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: benazepril, cap-
topril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, qui- 
napril, ramipril, trandolapril
• �Bloqueadores del receptor AngII: candesartán, eprosartán, irbesartán, 
losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán
• Inhibidor directo de la renina: aliskireno
Vasodilatadores (capítulos 27 y 28) 
• Arterial: diazóxido, fenoldopam, hidralazina, minoxidil 
• Arterial y venoso: nitroprusiato 
a Sólo la nifedipina de liberación prolongada está aprobada para la hipertensión.
Tabla 28-3 ■ los efectos hemodinámicos de la administración a largo plazo de agentes antihipertensivos
FRECUENCIa 
CaRDIaCa GaSTO CaRDIaCO 
RESISTENCIa TOTal 
PERIFéRICa
VOlUMEN 
PlaSMÁTICO
aCTIVIDaD DE 
RENINa PlaSMÁTICa
Diuréticos ↔ ↔ ↓ –↓ ↑
Agentes simpatolíticos
Actuando centralmente – ↓ –↓ ↓ – ↑ –↓
Bloqueadores α1 –↑ –↑ ↓ –↑ ↔
β bloqueadores
 No ISA ↓ ↓ –↓ –↑ ↓
 ISAa ↓↑ ↔ ↓ –↑ –↓
Vasodilatores arteriolares ↑ ↑ ↓ ↑ ↑
Bloqueadores del canal Ca2+ ↓ o ↑ ↓ o ↑ ↓ –↑ –↑
ACEI ↔ ↔ ↓ ↔ ↑
Antagonistas del receptor de 
angiotensina II
↔ ↔ ↓ ↔ ↑
Inhibidor de renina ↔ ↔ ↓ ↔ ↓ (pero renina ↑)
↑: aumentado; ↓: disminuido; –↑: aumentado o sin cambio; –↓: disminuido o sin cambio; ↔: sin cambio. 
a La frecuencia cardiaca puede aumentar en reposo y disminuir durante el ejercicio como resultado de ISA. En reposo, ISA puede aumentar el ritmo cardiaco en 
descanso; durante el ejercicio, el antagonismo adrenérgico β predomina, atenuando la aceleración de la frecuencia cardiaca mediante NE. 
so simpático o los fármacos vasodilatadores porque estos fármacos en-
gendran un estado en el que la presión arterial depende en gran medida 
del volumen. Por tanto, es apropiado considerar el uso de diuréticos de 
clase tiazida en dosis de 50 mg de hidroclorotiazida equivalente cuando 
el tratamiento con combinaciones apropiadas y dosis de tres o más fár-
macos no produzca un control adecuado de la presión arterial. Alternati-
vamente, puede ser necesario utilizar diuréticos de mayor capacidad 
como furosemida, especialmente si la función renal no es normal. La 
efectividad de las tiazidas como diuréticos o antihipertensivos disminuye 
progresivamente cuando la tasa de filtración glomerular cae por debajo 
de 30 mL/min. Una excepción es la metolazona, que conserva la eficacia 
en pacientes con este grado de insuficiencia renal. La mayoría de los pa-
cientes responderán a los diuréticos tiazídicos con una reducción de la 
presión arterial dentro de aproximadamente 4-6 semanas. Por tanto, las 
dosis no se deben aumentar más a menudo que cada 4-6 semanas. No 
hay forma de predecir la respuesta antihipertensiva a partir de la dura-
ción o la gravedad de la hipertensión en un paciente determinado, aun-
que es poco probable que los diuréticos sean eficaces como única terapia 
en pacientes con hipertensión en estadio 2 (tabla 28-1).
Debido a que el efecto de los diuréticos tiazídicos es aditivo con el de 
otros fármacos antihipertensivos, los regímenes de combinación que in-
cluyen estos diuréticos son comunes y racionales. Para este fin se comer-
cializa una amplia gama de productos de combinación a dosis fijas que 
contienen una tiazida. Los diuréticos también tienen la ventaja de mini-
mizar la retención de sal y agua comúnmente causada por los vasodilatado-
res y algunos fármacos simpaticolíticos. Omitir o subutilizar un diurético 
es una causa frecuente de “hipertensión resistente”. 
Efectos adversos y precauciones
Los efectos adversos de los diuréticos se analizan en el capítulo 25. Algu-
nos de éstos determinan si un paciente puede tolerar y seguir un trata-
miento diurético. La depleción de K+ producida por los diuréticos de la 
clase tiazida depende de la dosis y es variable entre los individuos, de 
modo que un subconjunto de pacientes puede volverse sustancialmente 
carente de K+ con el uso de diuréticos. Ofrecidos de manera crónica, in-
cluso pequeñas dosis conducen a un poco de depleción de K+, que es un 
factor de riesgo bien conocido para las arritmias ventriculares al reducir 
la reserva de la repolarización cardiaca.
La última ha sido utilizada recientemente para explicar que alteracio-
nes en una corriente de repolarización particular no necesariamente re-
sultan en la prolongación del intervalo QT, la principal medida clínica de 
la repolarización (véase capítulo 30). La hipocalemia reduce directamen-
te la reserva de repolarización al disminuir varias corrientes de K+ (recti-
ficadora de entrada IK1, rectificadora retardada IKr y la corriente transitoria 
de salida) y aumenta la unión de fármacos inhibidores de IKr, como la 
dofetilida (Yang y Roden, 1996). La hipocalemia también reduce la activi-
dad de la ATPasa-Na+,K+ (el bombeo de Na+), causando la acumulación 
suplementos de K+ puede causar hipercaliemia potencialmente peligrosa 
en algunos pacientes. 
En contraste con la limitación de la dosis de diuréticos de clase tiazida 
utilizada como monoterapia, el tratamiento de la hipertensión grave que 
no responde a tres o más fármacos puede requerir dosis mayores de los 
diuréticos de clase tiazida. De hecho, los pacientes hipertensos pueden 
volverse refractarios a los medicamentos que bloquean el sistema nervio-
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intracelular de Na+ y Ca2+, aumentando aún más el riesgo de posdespo- 
larizaciones (Pezhouman et al., 2015). En consecuencia, la hipocalemia 
aumenta el riesgo de taquicardia ventricular polimórfica inducida por 
fármacos (véase capítulo 30) y el riesgo de fibrilación ventricular isquémi-
ca, la principal causa de muerte súbita cardiaca y un importante contri-
buyente a la mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos tratados. 
Existe una correlación positiva entre la dosis de diuréticos y la muerte 
súbita cardiaca y una correlación inversa entre el uso de agentes ahorra-
dores de K+ complementarios y la muerte súbita cardiaca (Siscovick et al.,1994). Por tanto, la hipocalemia debe evitarse, por ejemplo, combinando 
una tiazida con inhibidores del RAS o con un diurético ahorrador de K+.
Las tiazidas tienen actividad inhibidora de la anhidrasa carbónica resi-
dual, lo que reduce la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal. La incre-
mentada presentación de Na+ en la mácula densa reduce la tasa de 
filtración glomerular a través de retroalimentación tubuloglomerular. Si 
bien este efecto es clínicamente poco significativo en pacientes con fun-
ción renal normal, se sabe que reduce la eficacia diurética y puede ganar 
importancia en pacientes con función renal reducida. Los inhibidores de 
RAS y los bloqueadores de los canales de Ca2+ interfieren con la retroali-
mentación tubuloglomerular, proporcionando una explicación para el 
efecto sinérgico sobre la presión sanguínea. La disfunción eréctil es 
un efecto adverso problemático de los diuréticos de clase tiazida, y los 
médicos deben preguntar específicamente sobre su aparición durante el 
tratamiento con estos medicamentos. La gota puede ser una consecuen-
cia de la hiperuricemia inducida por estos diuréticos. La aparición de 
cualquiera de estos efectos adversos es una razón para considerar enfo-
ques alternativos a la terapia. Sin embargo, la precipitación de la gota agu-
da es relativamente poco frecuente con dosis bajas de diuréticos. La 
hidroclorotiazida puede causar hiponatremia grave que se desarrolla rápi-
damente en algunos pacientes. Las tiazidas inhiben la excreción renal de 
Ca2+, lo que ocasionalmente conduce a hipercalcemia; aunque general-
mente es leve, esto puede ser más grave en pacientes en riesgo de hiper-
calcemia, como en los individuos con hiperparatiroidismo primario. La 
disminución de la excreción de Ca2+ inducida por la tiazida se puede usar 
terapéuticamente en pacientes con osteoporosis o hipercalciuria.
Los diuréticos tiazídicos también se han asociado con cambios en los 
lípidos plasmáticos y tolerancia a la glucosa que han causado cierta preo-
cupación. La importancia clínica de los cambios ha sido discutida debido 
a que los estudios clínicos demostraron una eficacia de la tiazida diuréti-
ca clortalidona en la reducción del riesgo cardiovascular (ALLHAT Offi-
cers, 2002).
Todos los fármacos similares a las tiazidas cruzan la placenta. Si bien 
no tienen efectos adversos directos en el feto, la administración de una 
tiazida durante el embarazo aumenta el riesgo de disminución transitoria 
de volumen que puede provocar hipoperfusión placentaria. Debido a que 
las tiazidas aparecen en la leche materna, las madres que amamantan de-
ben evitarlas.
Otros agentes antihipertensivos diuréticos
Los diuréticos tiazídicos son agentes antihipertensivos más eficaces que 
los diuréticos de asa como la furosemida y la bumetanida, en pacientes 
que tienen una función renal normal. Este efecto diferencial probable-
mente esté relacionado con la corta duración de la acción de los diuréti-
cos de asa. De hecho, una sola dosis diaria de diuréticos de asa no causa 
una pérdida neta significativa de Na+ durante un periodo completo de 
24 h porque el fuerte efecto diurético inicial es seguido por un rebote me-
diado por la activación del RAS. Desafortunadamente, los diuréticos de 
asa se recetan con frecuencia y de manera inapropiada como un medica-
mento que se toma una vez al día en el tratamiento no sólo de la hiper-
tensión, sino también de la insuficiencia cardiaca congestiva y la ascitis. 
La alta eficacia de los diuréticos de asa para producir una natriuresis rá-
pida y profunda puede ser perjudicial para el tratamiento de la hiperten-
sión. Cuando se administra un diurético de asa dos veces al día, la 
diuresis aguda puede ser excesiva y provocar más efectos secundarios 
que los que se producen con un diurético tipo tiazida más suave y de ac-
ción más lenta. Los diuréticos de asa pueden ser particularmente útiles 
en pacientes con azotemia o con edema grave asociado a un vasodilata-
dor como el minoxidil.
Diuréticos ahorradores de K+
La amilorida y el triamtereno son diuréticos ahorradores de K+ que tie-
nen poco valor como monoterapia antihipertensiva, pero son importan-
tes en combinación con tiazidas para antagonizar la pérdida urinaria de 
K+ y el riesgo concomitante de arritmias ventriculares. Actúan inhibien-
do reversiblemente el ENaC en la membrana del túbulo distal, el trans-
portador responsable de la reabsorción de Na+ en intercambio con K+. La 
importancia de ENaC para la hipertensión se ilustra por el hecho de que 
una forma hereditaria de hipertensión, el síndrome de Liddle, se debe 
a la hiperactividad de ENaC. La expresión génica de ENaC es sensible a 
mineralocorticoides, lo que explica el efecto antihipertensivo y ahorrador 
de K+ de otra clase de diuréticos ahorradores de K+, los MRA espironolac-
tona y eplerenona. En contraste con la inhibición inmediata y de corto 
plazo de ENaC por la amilorida y el triamtereno, la acción de los MRA se 
retrasa durante aproximadamente 3 días y es de larga duración porque 
los MRA regulan la densidad de la proteína del canal en la membrana del 
túbulo. 
Los MRA tienen un papel particular en la hipertensión y la insuficien-
cia cardiaca (véase capítulo 27) porque las dosis pequeñas de espironolac-
tona a menudo son altamente efectivas en pacientes con “hipertensión 
resistente”. Descrito por primera vez hace décadas (Ramsay et al., 1980), 
el concepto recientemente se validó en un ensayo prospectivo controlado 
con placebo que comparó espironolactona (25-50 mg) con bisoprolol o 
doxazosina como complementos en pacientes con hipertensión no con-
trolada a pesar del tratamiento antihipertensivo estándar triple (Williams 
et al., 2015). La espironolactona tuvo un efecto reductor de la presión ar-
terial aproximadamente dos veces mayor (8.7 frente a 4.8 y 4 mm Hg, 
respectivamente). La eficacia del MRA espironolactona en la hiperten-
sión resistente apoya un papel principal de la retención de Na+ en esta 
condición. Parte del efecto puede estar relacionado con el llamado fenó-
meno de escape de aldosterona, o un retorno a los niveles previos al inhi-
bidor de RAS de la aldosterona en plasma con el tratamiento de largo 
tiempo, observado bajo tratamiento con inhibidores de RAS. El hiperal-
dosteronismo primario se produce en una fracción significativa de pa-
cientes con hipertensión resistente (Calhoun et al., 2002). 
La espironolactona tiene algunos efectos adversos significativos, espe-
cialmente en hombres (p. ej., disfunción eréctil, ginecomastia, hiperpla-
sia prostática benigna). La eplerenona es MRA más específico, aunque 
menos potente, con efectos secundarios reducidos. 
Todos los diuréticos ahorradores de K+ deben usarse con precaución, 
con mediciones frecuentes de las concentraciones plasmáticas de K+ en 
pacientes predispuestos a hipercaliemia. Se debe advertir a los pacientes 
sobre la posibilidad de que el uso simultáneo de sustitutos de sal que con-
tengan K+ pueda producir hipercaliemia. La insuficiencia renal es una 
contraindicación relativa para el uso de diuréticos ahorradores de K+. El 
uso concomitante de un inhibidor de la ACE o un ARB aumenta el riesgo 
de hipercaliemia con estos agentes. 
Interacciones de fármacos asociados a diuréticos
Debido a que los efectos antihipertensivos de los diuréticos son aditivos 
con los de otros agentes antihipertensivos, comúnmente se usa un diuré-
tico en combinación con otros fármacos. Las depleciones de K+ y Mg2+ 
causadas por las tiazidas y los diuréticos de asa pueden potenciar las 
arritmias que surgen de la toxicidad de la digital. Los corticosteroides 
pueden amplificar la hipocalemia producida por los diuréticos. Los 
NSAID (véase capítulo 38) que inhiben la síntesis de prostaglandinas re-
ducen los efectos antihipertensivos de los diuréticos y de todos los otros 
antihipertensivos. Los efectos renales de los inhibidores selectivos de la 
COX-2 son similares a los de los NSAID tradicionales. Los NSAID y los 
inhibidores de RAS reducen las concentracionesplasmáticas de aldoste-
rona y pueden potenciar los efectos hipercaliémicos de un diurético aho-
rrador de K+. Todos los diuréticos pueden disminuir la depuración de Li+, 
lo que resulta en un aumento de las concentraciones plasmáticas de Li+ y 
de su potencial toxicidad. 
Agentes simpaticolíticos 
Con la demostración, en 1940, de que la escisión bilateral de la cadena 
simpática torácica podía reducir la presión arterial, se buscó la eficacia de 
agentes simpaticolíticos químicos. Muchos de los primeros fármacos sim-
paticolíticos fueron mal tolerados y tuvieron efectos secundarios adversos 
limitantes, particularmente en el estado de ánimo. Actualmente, se usan 
varios agentes simpaticolíticos (tabla 28-2). Los antagonistas de los recep-
tores adrenérgicos α y β han sido los pilares de la terapia antihipertensiva. 
β bloqueadores
No se esperaba que los antagonistas del receptor adrenérgico β (β blo-
queadores) tuvieran efectos antihipertensivos cuando se investigaron por 
primera vez en pacientes con angina, su indicación principal. Sin embar-
go, se descubrió que el pronetalol, un fármaco que nunca se comerciali-
zó, reducia la presión arterial en pacientes hipertensos con angina de 
pecho. Este efecto antihipertensivo se demostró posteriormente para el 
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propranolol y todos los otros β bloqueadores. La farmacología básica de 
estos medicamentos se analiza en el capítulo 12; las características rele-
vantes para su uso en la hipertensión se describen aquí. 
Mecanismo de acción
El antagonismo de los receptores adrenérgicos β afecta la regulación de la 
circulación a través de una serie de mecanismos, que incluyen una reduc-
ción en la contractilidad miocárdica y la frecuencia cardiaca (es decir, 
gasto cardiaco, véase figura 27-1). El antagonismo de los receptores β1 del 
complejo yuxtaglomerular reduce la secreción de renina y la actividad de 
RAS. Esta acción probablemente contribuya a la acción antihipertensiva. 
Algunos miembros de esta clase de fármacos amplia y heterogénea tie-
nen efectos adicionales no relacionados con su capacidad de unirse a los 
receptores adrenérgicos β. Por ejemplo, el labetalol y el carvedilol tam-
bién son bloqueadores α1, y el nebivolol promueve la vasodilatación de-
pendiente de células endoteliales a través de la activación de la producción 
de NO (Pedersen y Cockcroft, 2006) (véase figura 12-4). 
Diferencias farmacodinámicas
Los β bloqueadores varían en su selectividad para el subtipo de recep-
tor β1, la presencia de actividad agonista parcial o simpaticomimética 
intrínseca y la capacidad vasodilatadora. Mientras que todos los 
β bloqueadores son efectivos como agentes antihipertensivos, estas dife-
rencias influyen en la farmacología clínica y en el espectro de los efectos 
adversos de los diversos fármacos. El efecto antihipertensivo reside en el 
antagonismo del receptor β1, mientras que los efectos no deseados prin-
cipales resultan del antagonismo de los receptores β2 (p. ej., vasoconstric-
ción periférica, broncoconstricción, hipoglucemia). Las terapias estándar 
son bloqueadores β1 sin actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., 
atenolol, bisoprolol, metoprolol). Ellos producen una reducción inicial en 
el gasto cardiaco (principalmente β1) y un aumento reflejo de la resisten-
cia periférica, con poco o ningún cambio agudo en la presión arterial. En 
pacientes que responden con una reducción en la presión arterial, la re-
sistencia periférica regresa gradualmente a los valores de pretratamiento 
o menores. Generalmente, la reducción persistente del gasto cardiaco y 
la posible disminución de la resistencia periférica explican la reducción 
de la presión arterial. Los β bloqueadores no selectivos (p. ej., proprano-
lol) tienen efectos adversos más fuertes sobre la resistencia vascular peri-
férica bloqueando también los receptores β2 que normalmente median la 
vasodilatación. Los β bloqueadores vasodilatadores (p. ej., carvedilol, ne-
bivolol) pueden ser preferidos en pacientes con enfermedad arterial peri-
férica. Los fármacos con actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., 
pindolol, xamoterol) no se recomiendan para el tratamiento de la hiper-
tensión o cualquier otra enfermedad cardiovascular porque realmente 
aumentan la frecuencia cardiaca media nocturna debido a su actividad 
agonística parcial directa. 
Diferencias farmacocinéticas
Los β bloqueadores lipofílicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, propra-
nolol) parecen tener una mayor eficacia antiarrítmica que los compuestos 
hidrófilos (atenolol, nadolol, labetalol), posiblemente relacionados con 
un modo central de acción. Muchos β bloqueadores tienen vidas medias 
plasmáticas relativamente cortas y requieren más de una dosis diaria 
(metoprolol, propranolol, carvedilol) una desventaja significativa en el 
tratamiento de la hipertensión. Por lo general, deben recetarse en formas de 
liberación sostenida. El bisoprolol y el nebivolol tienen valores de t1/2 
de 10-12 h y, por tanto, alcanzan niveles mínimos suficientes con dosis de 
una vez al día. El metabolismo hepático de metoprolol, carvedilol y nebi-
volol depende de CYP2D6. La relevancia es probablemente mayor en el 
caso del metoprolol, para el cual los metabolizadores lentos del CYP2D6 
(∼7% de la población caucásica) muestran una exposición al fármaco cin-
co veces mayor y disminuciones de la frecuencia cardiaca dos veces ma-
yores que la mayoría de los metabolizadores extensos (Rau et al., 2009). 
Eficacia en la hipertensión
Los metaanálisis han sugerido que los β bloqueadores reducen la in-
cidencia de MI similar a otros antihipertensivos, pero sólo son apro-
ximadamente la mitad de efectivos en la prevención del accidente 
cerebrovascular (Lindholm et al., 2005). Esto ha llevado a la degradación 
de esta clase de medicamentos en ciertas guías nacionales (p. ej., normas 
U.K.); sin embargo, muchos de los estudios que respaldan esta conclu-
sión se llevaron a cabo con atenolol, que puede no ser el bloqueador β 
ideal. El atenolol puede no reducir la presión arterial central (aórtica) tan 
efectivamente como aparece cuando se mide convencionalmente en la 
arteria braquial usando un manguito estándar para el brazo (Williams et 
al., 2006). De hecho, el atenolol, a diferencia del bisoprolol, carvedilol, 
metoprolol o nebivolol, no se ha evaluado positivamente en ensayos de 
insuficiencia cardiaca. Los estudios prospectivos de agentes hipertensi-
vos no han comparado diferentes β bloqueadores de frente a frente; por 
tanto, la relevancia clínica de las diferencias farmacológicas en esta clase 
de fármacos heterogéneos sigue sin estar clara. Los resultados de un me-
taanálisis detallado de 147 ensayos aleatorios de reducción de la presión 
arterial mostraron que, independientemente de la presión arterial antes 
del tratamiento, la reducción de la presión arterial sistólica en 10 mm Hg 
o la presión arterial diastólica en 5 mm Hg con cualquiera de las princi-
pales clases de fármacos antihipertensivos redujo significativamente 
eventos coronarios y accidentes cerebrovasculares sin aumento de la 
mortalidad no vascular (Law et al., 2009). 
Efectos adversos y precauciones
Los efectos adversos de los β bloqueadores se analizan en el capítulo 12. 
Estos fármacos deben evitarse en pacientes con enfermedad reactiva de 
las vías respiratorias (p. ej., asma) o con disfunción nodal SA o AV o en 
combinación con otros fármacos que inhiben la conducción AV como el 
verapamilo. El riesgo de reacciones hipoglucémicas puede aumentar en 
los diabéticos que toman insulina, pero la diabetes tipo 2 no es una con-
traindicación. Los β bloqueadores aumentan las concentraciones de tri-
glicéridos en el plasma y disminuyen las del colesterol HDL sin cambiar 
las concentraciones de colesterol total. Las consecuencias a largo plazo 
de estos efectos son desconocidas. La interrupción repentina de los β blo-
queadores puedeproducir un síndrome de abstinencia que probable-
mente se deba a la regulación al alza de los receptores β durante el 
bloqueo, lo que provoca una mayor sensibilidad tisular a las catecolami-
nas endógenas, lo que puede exacerbar los síntomas de CAD. El resulta-
do, especialmente en pacientes activos, puede ser hipertensión de rebote. 
Por tanto, los β bloqueadores no deben suspenderse bruscamente, excep-
to bajo una atenta observación; la dosis debe reducirse gradualmente du-
rante 10 a 14 días antes de la interrupción.
La epinefrina puede producir hipertensión extrema y bradicardia cuan-
do está presente un β bloqueador no selectivo. La hipertensión se debe a 
la estimulación no opuesta de los receptores α adrenérgicos cuando los 
receptores β2 vasculares están bloqueados. La bradicardia es el resultado 
de la estimulación vagal refleja. Tales respuestas hipertensivas paradóji-
cas a los β bloqueadores se han observado en pacientes con hipoglucemia 
o feocromocitoma, durante la retirada de clonidina, después de la admi-
nistración de epinefrina como agente terapéutico, o en asociación con el 
uso ilícito de cocaína. 
Usos terapéuticos
Los β bloqueadores proporcionan una terapia eficaz para todos los grados 
de hipertensión. Las diferencias marcadas en sus propiedades farmacoci-
néticas deben ser consideradas; se prefiere la dosificación una vez al día 
para un mejor cumplimiento. Las poblaciones que tienden a tener una 
menor respuesta antihipertensiva a los β bloqueadores incluyen a los an-
cianos y los afroamericanos. Sin embargo, las diferencias intraindividua-
les en la eficacia antihipertensiva son en general mucho mayores que la 
evidencia estadística de diferencias entre grupos raciales o relacionados 
con la edad. En consecuencia, estas observaciones no deben desalentar el 
uso de estos medicamentos en pacientes individuales de aquellos grupos 
en los que se reportan menores respuestas. Los β bloqueadores usualmen-
te no causan la retención de sal y agua, y la administración de un diurético 
no es necesaria para evitar el edema o el desarrollo de tolerancia. Sin em-
bargo, los diuréticos tienen efectos antihipertensivos aditivos cuando se 
combinan con β bloqueadores. La combinación de un β bloqueador, un 
diurético y un vasodilatador es efectiva para pacientes que requieren un 
tercer fármaco antihipertensivo. Los β bloqueadores (es decir, bisoprolol, 
carvedilol, metoprolol o nebivolol) son fármacos muy preferidos para pa-
cientes hipertensos con afecciones como infarto de miocardio, cardiopatía 
isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva, y pueden ser preferidos para 
pacientes más jóvenes con signos de aumento de la capacidad simpática. 
Sin embargo, para otros pacientes hipertensos, particularmente pacientes 
mayores con un alto riesgo de accidente cerebrovascular, el entusiasmo por 
su uso temprano en el tratamiento ha disminuido. 
bloqueadores α1 
La disponibilidad de fármacos que bloquean selectivamente los recepto-
res α1 adrenérgicos sin afectar los receptores α2 adrenérgicos agrega otro 
grupo de agentes antihipertensivos. La farmacología de estos fármacos se 
trata en detalle en el capítulo 12. La prazosina, terazosina y doxazosina 
son los agentes disponibles para el tratamiento de la hipertensión. La fe-
noxibenzamina, un bloqueador α irreversible (α1 > α2), se usa en el trata-
miento de tumores productores de catecolaminas (feocromocitoma).
Efectos farmacológicos
Inicialmente, los bloqueadores α1 reducen la resistencia arteriolar y au-
mentan la capacitancia venosa; esto provoca un incremento del reflejo 
mediado simpáticamente en la frecuencia cardiaca y la actividad de la 
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renina plasmática. Durante la terapia a largo plazo, la vasodilatación per-
siste, pero el gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca y la actividad de la 
renina plasmática vuelven a la normalidad. El flujo sanguíneo renal no 
cambia durante la terapia con un bloqueador α1. Los bloqueadores α1 
causan una cantidad variable de hipotensión postural, dependiendo del 
volumen plasmático. La retención de sal y agua ocurre en muchos pa-
cientes durante la administración continua, y esto atenúa la hipotensión 
postural. Los bloqueadores α1 reducen las concentraciones plasmáticas 
de triglicéridos y el colesterol LDL total y aumentan el colesterol HDL. 
Estos efectos potencialmente favorables sobre los lípidos persisten cuan-
do se administra un diurético de tipo tiazida al mismo tiempo. Se descono-
cen las consecuencias a largo plazo de estos pequeños cambios inducidos 
por fármacos en los lípidos.
Usos terapéuticos
Los bloqueadores α1 no se recomiendan como monoterapia para pacien-
tes hipertensos, principalmente como consecuencia del estudio ALLHAT 
(véase análisis adicional). En consecuencia, se usan principalmente junto 
con diuréticos, β bloqueadores y otros agentes antihipertensivos. Los β 
bloqueadores mejoran la eficacia de los bloqueadores α1. Los bloqueado-
res α1 no son los fármacos de elección en pacientes con feocromocitoma 
debido a que una respuesta vasoconstrictora a la epinefrina puede seguir 
siendo el resultado de la activación de los receptores α2 adrenérgicos vas-
culares no bloqueados. Los bloqueadores α1 son fármacos atractivos para 
pacientes hipertensos con hiperplasia prostática benigna porque tam-
bién mejoran los síntomas urinarios.
Efectos adversos
El uso de doxazosina como monoterapia para la hipertensión aumenta el 
riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (ALLHAT Offi-
cers, 2002). Esto puede ser un efecto de clase que representa un efecto 
adverso de todos los bloqueadores α1 y ha llevado a recomendaciones de 
no usar esta clase de medicamentos en pacientes con insuficiencia car-
diaca. 
La interpretación del resultado del estudio ALLHAT es controvertida, 
pero la creencia generalizada de que la mayor tasa de desarrollo de insu-
ficiencia cardiaca aparente en los grupos de pacientes tratados con un no 
diurético fue causada por la retirada de diuréticos preestudio no se ha 
corroborado (Davis et al., 2006).
Una precaución importante con respecto al uso de los bloqueadores α1 
para la hipertensión es el llamado fenómeno de primera dosis, en el cual 
la hipotensión ortostática sintomática ocurre dentro de 30-90 minutos (o 
más) de la dosis inicial del medicamento o después de un aumento de la 
dosis. Este efecto puede ocurrir en hasta 50% de los pacientes, especial-
mente en pacientes que ya están recibiendo un diurético. Después de las 
primeras dosis, los pacientes desarrollan una tolerancia a esta marcada 
respuesta hipotensora.
bloqueadores α1 y β combinados
El carvedilol (véase capítulo 12) es un bloqueador β no selectivo con acti-
vidad antagonista α1. El carvedilol está aprobado para el tratamiento de 
la hipertensión y la insuficiencia cardiaca sintomática. La relación de po-
tencia antagonista α1 a β para el carvedilol es aproximadamente 1:10. La 
droga se disocia lentamente de su receptor, explicando por qué la dura-
ción de la acción es más larga que la corta t1/2 (2.2 h) y por qué su efecto 
difícilmente puede ser superado por las catecolaminas. El carvedilol sufre 
metabolismo oxidativo y glucuronidación en el hígado; el metabolismo 
oxidativo se produce a través de CYP2D6. Al igual que con el labetalol, la 
eficacia a largo plazo y los efectos secundarios del carvedilol en la hiper-
tensión son predecibles en función de sus propiedades como bloqueador 
α1 y β. El carvedilol reduce la mortalidad en pacientes con insuficiencia 
cardiaca congestiva (véase capítulo 29). Debido al efecto vasodilatador, 
es un bloqueador β de elección en pacientes con enfermedad arterial pe-
riférica.
El labetalol (véase capítulo 12) es una mezcla equimolar de cuatro es-
tereoisómeros. Un isómero es un bloqueador α1, otro es un β bloqueador 
no selectivo con actividad agonista parcial, y los otros dos isómeros están 
inactivos. El labetalol tiene eficacia y efectos adversosque se esperarían 
con cualquier combinación de un bloqueador α1 y un β bloqueador. Tiene 
las desventajas que son inherentes a los productos de combinación de 
dosis fijas: la extensión del bloqueo α1-β es algo impredecible y varía de 
paciente a paciente. El labetalol está aprobado por la FDA para la eclamp-
sia, la preeclampsia, la hipertensión y las emergencias hipertensivas. La 
principal indicación de labetalol es la hipertensión en el embarazo, para 
la cual es uno de los pocos compuestos que se sabe que es seguro (Magee 
et al., 2016).
Medicamentos simpaticolíticos de acción central
Metildopa
La metildopa, un agente antihipertensivo de acción central, es un profár-
maco que ejerce su acción antihipertensiva a través de un metabolito ac-
tivo. Aunque se usó con frecuencia como un agente antihipertensivo en 
el pasado, el perfil de efectos adversos de la metildopa limita su uso ac-
tual principalmente al tratamiento de la hipertensión en el embarazo, 
donde tiene un registro de seguridad.
Metildopa (α-metil-3,4-dihidroxi-l-fenilalanina), un análogo de DOPA, 
es metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos l-aromáticos en 
neuronas adrenérgicas a la α-metildopamina, que luego se convierte 
en α-metilnorepinefrina, el metabolito farmacológicamente activo. La 
α-metilnorepinefrina se almacena en las vesículas secretoras de las neuro-
nas adrenérgicas, sustituyendo NE, de modo que la neurona adrenérgica 
estimulada ahora descarga α-metilnorepinefrina en lugar de NE. La 
α-metilnorepinefrina actúa en el CNS para inhibir el flujo neuronal adre-
nérgico del tronco encefálico, probablemente actuando como agonista de 
los receptores α2 adrenérgicos presinápticos en el tronco encefálico, ate-
nuando la liberación de NE y reduciendo así la producción de señales adre-
nérgicas vasoconstrictoras al sistema nervioso simpático periférico. 
ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción). Debido a que la 
metildopa es un profármaco que se metaboliza en el cerebro a la forma 
activa, su Cp tiene menos relevancia para sus efectos que para muchos 
otros medicamentos. El Cpmáx ocurre 2-3 h después de una dosis oral. El 
medicamento se elimina con una t1/2 de aproximadamente 2 h. La metil-
dopa se excreta en la orina principalmente como el conjugado de sulfato 
(50-70%) y como fármaco original (25%). Otros metabolitos menores in-
cluyen metildopamina, metilnorepinefrina y sus productos metilados-O. 
La t1/2 de metildopa se prolonga a 4-6 h en pacientes con insuficiencia 
renal. A pesar de su rápida absorción y corta t1/2, el efecto máximo de me-
tildopa se retrasa durante 6-8 h, incluso después de la administración in-
travenosa, y la duración de acción de una dosis única es generalmente de 
aproximadamente 24 h; esto permite una dosificación de una o dos veces 
al día. La discrepancia entre los efectos de la metildopa y las concentracio-
nes medidas del fármaco en el plasma probablemente se relaciona con el 
tiempo requerido para el transporte al CNS, la conversión al metabolito 
activo de almacenamiento de α-metilo NE, y su posterior liberación 
en las proximidades de receptores α2 relevantes en el CNS. La metil-
dopa es un buen ejemplo de una relación compleja entre la farmacoci-
nética de un fármaco y su farmacodinamia. Los pacientes con insuficiencia 
renal son más sensibles al efecto antihipertensivo de la metildopa, pero no 
se sabe si esto se debe a la alteración en la excreción del fármaco o a un au-
mento en el transporte al CNS. 
Usos terapéuticos. La metildopa es un fármaco preferido para el trata-
miento de la hipertensión durante el embarazo en función de su efectivi-
dad y seguridad tanto para la madre como para el feto (Magee et al., 
2016). La dosis inicial habitual de metildopa es de 250 mg dos veces al 
día; hay poco efecto adicional con dosis mayores a 2 g/d. La administra-
ción de una sola dosis diaria de metildopa a la hora de acostarse minimi-
za los efectos sedantes, pero se requiere la administración dos veces al día 
para algunos pacientes. 
Efectos adversos y precauciones. La metildopa produce sedación que es 
en gran medida transitoria. Una disminución en la energía psíquica pue-
de persistir en algunos pacientes, y la depresión ocurre ocasionalmente. 
La metildopa puede producir sequedad en la boca. Otros efectos adver-
sos incluyen disminución de la libido, signos parkinsonianos e hiperpro-
lactinemia que pueden ser lo suficientemente pronunciados como para 
causar ginecomastia y galactorrea. La metildopa puede precipitar bradi-
cardia intensa y paro sinusal. La metildopa también produce algunos 
efectos adversos que no están relacionados con su acción terapéutica en el 
CNS. La hepatotoxicidad, a veces asociada con fiebre, es un efecto tóxico 
poco frecuente pero potencialmente grave de la metildopa. Al menos 20% 
de los pacientes que reciben metildopa durante un año desarrollan una 
prueba de Coombs positiva (prueba de antiglobulina) que se debe a au-
toanticuerpos dirigidos contra el antígeno Rh en los eritrocitos. El desa-
rrollo de una prueba de Coombs positiva no es necesariamente una 
indicación para detener el tratamiento con metildopa; sin embargo, 1-5% 
de estos pacientes desarrollarán una anemia hemolítica que requiere la 
interrupción inmediata del medicamento. La prueba de Coombs puede 
permanecer positiva durante un año después de la interrupción de la me-
tildopa, pero la anemia hemolítica generalmente se resuelve en cuestión 
de semanas. La hemólisis grave puede atenuarse mediante el tratamiento 
con glucocorticoides. Los efectos adversos que son incluso más raros in-
cluyen leucopenia, trombocitopenia, aplasia de glóbulos rojos, síndrome 
tipo lupus eritematoso, erupciones liquenoides y granulomatosas de la 
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piel, miocarditis, fibrosis retroperitoneal, pancreatitis, diarrea y malab-
sorción. 
Clonidina y moxonidina
La farmacología detallada de los agonistas adrenérgicos α2, clonidina y 
moxonidina, se analiza en el capítulo 12. Estos fármacos estimulan los 
receptores α2A adrenérgicos en el tronco encefálico, lo que produce una 
reducción del flujo simpático del CNS (MacMillan et al., 1996). El efecto 
hipotensor se correlaciona directamente con la disminución de las con-
centraciones plasmáticas de NE. Los pacientes que han tenido una sec-
ción transversal de la médula espinal por encima del nivel de los tractos 
simpáticos de salida no muestran una respuesta hipotensora a la clonidi-
na. A dosis superiores a las requeridas para estimular los receptores α2A 
centrales, estos fármacos pueden activar los receptores α2B en las células 
musculares lisas vasculares (MacMillan et al., 1996). Este efecto explica la 
vasoconstricción inicial que se aprecia cuando se toman sobredosis de 
estos medicamentos y pueden ser responsables de la pérdida del efecto 
terapéutico que se observa con dosis altas. Una limitación importante en 
el uso de estos medicamentos es la escasez de información sobre su efica-
cia para reducir el riesgo de consecuencias cardiovasculares de la hiper-
tensión.
Efectos farmacológicos. Los agonistas adrenérgicos α2 reducen la pre-
sión arterial por los efectos sobre el gasto cardiaco y la resistencia perifé-
rica. En la posición supina, cuando el tono simpático de la vasculatura es 
bajo, el efecto principal es una reducción en la frecuencia cardiaca y el 
volumen sistólico; sin embargo, en la posición vertical, cuando el flujo 
simpático hacia la vasculatura normalmente aumenta, estos medicamen-
tos reducen la resistencia vascular. Esta acción puede conducir a hipoten-
sión postural. La disminución en el tono simpático cardiaco conduce a 
una reducción en la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardiaca 
que podría promover la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes 
susceptibles.
Usos terapéuticos. Los efectos sobre el CNS son tales que esta clase de 
medicamentos no es una opción líder parala monoterapia de la hiperten-
sión. De hecho, no existe un lugar fijo para estos medicamentos en el 
tratamiento de la hipertensión. Reducen eficazmente la presión arterial 
en algunos pacientes que no han respondido adecuadamente a las com-
binaciones de otros agentes. La mayor experiencia clínica existe con la 
clonidina. Un estudio reciente con moxonidina en pacientes con hiper-
tensión y fibrilación auricular paroxística indicó que el fármaco reducía la 
incidencia de fibrilación auricular (Giannopoulos et al., 2014). La clonidi-
na puede ser efectiva para reducir la hipertensión en las primeras horas 
de la mañana en pacientes tratados con antihipertensivos estándar. En 
general, el entusiasmo por los antagonistas del receptor α2 se ve dismi-
nuido por la relativa ausencia de evidencia que demuestre una reducción 
en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares.
La clonidina se ha utilizado en pacientes hipertensos para el diagnós-
tico de feocromocitoma. El hecho de que la clonidina no suprima la con-
centración plasmática de NE a menos de 500 pg/mL 3 h después de una 
dosis oral de 0.3 mg de clonidina sugiere la presencia de dicho tumor. 
Una modificación de esta prueba, en la que se mide la excreción urinaria 
nocturna de NE y epinefrina después de la administración de una dosis 
de 0.3 mg de clonidina al acostarse, puede ser útil cuando los resultados 
basados en las concentraciones de NE en plasma son equívocos.
Efectos adversos y precauciones. Muchos pacientes experimentan efec-
tos adversos persistentes y a veces intolerables con estos medicamentos. 
La sedación y la xerostomía son efectos adversos prominentes. La xe-
rostomía puede ir acompañada de mucosa nasal seca, ojos secos e hin-
chazón y dolor de la glándula parótida. La hipotensión postural y la 
disfunción eréctil pueden ser prominentes en algunos pacientes. La clo-
nidina puede producir una menor incidencia de sequedad bucal y seda-
ción cuando se administra por vía transdérmica, tal vez porque se evitan 
altas concentraciones de pico. La moxonidina tiene actividad adicional 
en los receptores centrales de imidazolina y puede producir menos seda-
ción que la clonidina, pero faltan comparaciones directas. Los efectos 
secundarios del CNS menos comunes incluyen trastornos del sueño con 
sueños vívidos o pesadillas, inquietud y depresión. Los efectos cardiacos 
relacionados con la acción simpaticolítica de estos fármacos incluyen bra-
dicardia sintomática y paro sinusal en pacientes con disfunción del nódu-
lo SA y bloqueo AV en pacientes con enfermedad del nodo AV o en 
pacientes que toman otros fármacos que deprimen la conducción AV. 
Entre el 15-20% de los pacientes que reciben clonidina transdérmica pue-
den desarrollar dermatitis de contacto.
La interrupción repentina de la clonidina y los agonistas adrenérgicos 
α2 relacionados pueden causar un síndrome de abstinencia que consiste 
en dolor de cabeza, aprensión, temblores, dolor abdominal, sudoración y 
taquicardia. La presión sanguínea arterial puede elevarse a niveles supe-
riores a los presentes antes del tratamiento, pero el síndrome de absti-
nencia puede ocurrir en ausencia de un aumento en la presión. Los 
síntomas generalmente ocurren 18-36 h después de que se suspende el 
fármaco y se asocian con un aumento de la descarga simpática, como lo 
demuestran las concentraciones de plasma y orina de catecolaminas y 
metabolitos elevándolos. Se desconoce la frecuencia de ocurrencia del 
síndrome de abstinencia, pero los síntomas de abstinencia probablemen-
te estén relacionados con la dosis y sean más peligrosos en pacientes con 
hipertensión mal controlada. La hipertensión de rebote también se ha 
observado después de la interrupción de la administración transdérmica 
de clonidina (Metz et al., 1987).
El tratamiento del síndrome de abstinencia depende de la urgencia de 
reducir la presión arterial. En ausencia de daño a órganos diana que pon-
ga en peligro la vida, los pacientes pueden tratarse restaurando el uso de 
clonidina. Si se requiere un efecto más rápido, es apropiado el nitropru-
siato de sodio o una combinación de un bloqueador α y un β bloqueador. 
Los β bloqueadores no deben usarse solos en este contexto porque pue-
den acentuar la hipertensión al permitir la vasoconstricción α adrenérgi-
ca sin oposición causada por la activación del sistema nervioso simpático 
y las catecolaminas circulantes elevadas.
Debido a que la hipertensión perioperatoria se ha descrito en pacientes 
en quienes se retiró la clonidina la noche anterior a la cirugía, los pacien-
tes quirúrgicos que están siendo tratados con un agonista adrenérgico α2 
deben cambiarse a otro medicamento antes de la cirugía electiva o deben 
recibir su dosis matutina o clonidina transdérmica antes del procedi-
miento. Todos los pacientes que reciben uno de estos medicamentos de-
ben ser advertidos del peligro potencial de discontinuar el fármaco 
abruptamente, y los pacientes sospechosos de no cumplir con los medi-
camentos no deben recibir agonistas adrenérgicos α2 para la hiperten-
sión. Las interacciones medicamentosas adversas con los agonistas 
adrenérgicos α2 son raras. Los diuréticos potencian el efecto hipotensor 
de estos fármacos. Los antidepresivos tricíclicos pueden inhibir el efecto 
antihipertensivo de la clonidina, pero se desconoce el mecanismo de esta 
interacción. 
Reserpina
La reserpina es un alcaloide extraído de la raíz de Rauwolfia serpentina, 
un arbusto trepador originario de la India. Las antiguas escrituras ayur-
védicas hindúes describen los usos medicinales de la planta; Sen y Bose 
describieron su uso en la literatura biomédica india. Sin embargo, los al-
caloides de la rauwolfia no se usaron en la medicina occidental hasta me-
diados de la década de 1950. La reserpina fue la primera droga que se 
encontró que interfería con la función del sistema nervioso simpático en 
los humanos, y su uso comenzó la era moderna de la farmacoterapia efec-
tiva de la hipertensión. 
Mecanismo de acción. La reserpina se une fuertemente a las vesículas de 
almacenamiento adrenérgico en las neuronas adrenérgicas centrales y 
periféricas y permanece unida durante periodos prolongados. La interac-
ción inhibe el transportador de catecolamina vesicular VMAT2, de modo 
que las terminaciones nerviosas pierden su capacidad de concentrar y 
almacenar NE y dopamina. Las catecolaminas se filtran al citoplasma, 
donde se metabolizan. En consecuencia, poco o nada de transmisor acti-
vo se libera de las terminaciones nerviosas, lo que resulta en una simpa-
tectomía farmacológica. La recuperación de la función simpática requiere 
la síntesis de nuevas vesículas de almacenamiento, lo que lleva días o se-
manas después de la interrupción del medicamento. Debido a que la 
reserpina reduce las aminas tanto en el CNS como en la neurona 
adrenérgica periférica, es probable que sus efectos antihipertensivos 
estén relacionados con acciones tanto centrales como periféricas. 
Efectos farmacológicos. Tanto el gasto cardiaco como la resistencia vas-
cular periférica se reducen durante el tratamiento a largo plazo con reser-
pina. 
ADME. Pocos datos están disponibles sobre las propiedades farmacociné-
ticas de la reserpina debido a la falta de un ensayo capaz de detectar bajas 
concentraciones del fármaco o sus metabolitos. La reserpina que está 
unida a las vesículas de almacenamiento aisladas no puede eliminarse 
por diálisis, lo que indica que la unión no está en equilibrio con el medio 
circundante. Debido a la naturaleza irreversible de la unión de reserpina, 
es improbable que la cantidad de fármaco en el plasma tenga una rela-
ción constante con la concentración del fármaco en el sitio de acción. La 
reserpina libre se metaboliza por completo; por tanto, ninguno de los 
medicamentos originales se excreta sin cambios. 
Toxicidad y precauciones. La mayoría de los efectos adversos de la reser-
pina se deben a su efecto sobre el CNS. La sedación y la incapacidad para 
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concentrarse o realizar tareas complejas son los efectos adversos más co-
munes. Más grave es la depresión psicótica ocasional que puede conducir 
al suicidio. La depresión generalmente aparece de manera insidiosa du-
rante muchas semanas o meses y no puede atribuirse a la droga debido a 
la aparición retardada y gradual de los síntomas. La reserpina debe sus-
penderse al primer signo de depresión. La depresión inducida por reser-
pina puede durar varios meses después de suspender el medicamento. El 
riesgo de depresión probablemente esté relacionado con la dosis. La de-
presión es poco común, pero no desconocida, con dosis de 0.25 mg/d o 
menos. El medicamento nunca debe administrarse a pacientes con ante-
cedentes de depresión. Otros efectos adversos incluyen la congestión na-
sal y la exacerbación de la úlcera péptica, que es poco común con dosis 
orales pequeñas. 
Usos terapéuticos. La reserpina en dosis bajas, en combinación con diu-
réticos, es efectiva en el tratamiento de la hipertensión, especialmente en 
los ancianos. Se necesitan varias semanas para lograr el máximo efecto. 
En pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada, se usó reserpina 
(a 0.05 mg/d) como alternativa al atenolol junto con un diurético (Perry 
et al., 2000; SHEP Cooperative Research Group, 1991).
Sin embargo, con la disponibilidad de nuevos medicamentos que han 
demostrado tener efectos de prolongación de la vida y son bien tolerados, 
el uso de reserpina ha disminuido en gran medida y ya no se recomienda 
para el tratamiento de la hipertensión (Mancia et al., 2013). 
bloqueadores del canal de Ca2+
Los agentes bloqueadores del canal de Ca2+ son un grupo importante de 
medicamentos para el tratamiento de la hipertensión. La farmacología 
general de estos fármacos se presenta en el capítulo 27. La base de su uso 
en la hipertensión proviene del entendimiento de que la hipertensión ge-
neralmente es el resultado de una mayor resistencia vascular periférica. 
Porque la contracción del músculo liso vascular depende de la concentra-
ción intracelular libre de Ca2+, la inhibición del movimiento transmem-
brana de Ca2+ a través de los canales de Ca2+ sensibles al voltaje puede 
disminuir la cantidad total de Ca2+ que alcanza los sitios intracelulares. 
De hecho, todos los bloqueadores de los canales de Ca2+ reducen la pre-
sión sanguínea al relajar el músculo liso arteriolar y disminuir la resisten-
cia vascular periférica. Como consecuencia de una disminución de la 
resistencia vascular periférica, los bloqueadores de los canales de Ca2+ 
provocan una descarga simpática mediada por un reflejo barorreceptor. 
En el caso de las dihidropiridinas, puede producirse taquicardia a partir 
de la estimulación adrenérgica del nodo SA; esta respuesta es general-
mente bastante modesta excepto cuando el medicamento se administra 
rápidamente. La taquicardia es típicamente mínima o inexistente con ve-
rapamilo y diltiazem debido al efecto cronotrópico negativo directo de 
estos dos fármacos. De hecho, el uso concomitante de un β bloqueador 
puede aumentar los efectos cronotrópicos negativos de estos fármacos o 
causar bloqueo cardiaco en pacientes susceptibles. En consecuencia, de-
be evitarse el uso concurrente de β bloqueadores con verapamilo o dil-
tiazem. 
Los bloqueadores de los canales de Ca2+ se encuentran entre los fár-
macos preferidos para el tratamiento de la hipertensión, tanto en mono-
terapia como en combinación con otros antihipertensivos, porque tienen 
un efecto bien documentado sobre los desenlaces cardiovasculares y la 
mortalidad total. La combinación de amlodipino y el inhibidor de la ACE 
perindopril demostró ser superior a la combinación del bloqueador β ate-
nolol e hidroclorotiazida (Dahlof et al., 2005), y el amlodipino fue supe-
rior a la hidroclorotiazida como pareja en la combinación con benazepril 
ACEI (Jamerson et al., 2008). 
Los bloqueadores de los canales de Ca2+ más estudiados y utilizados 
para el tratamiento de la hipertensión son las dihidropiridinas de acción 
prolongada con suficiente eficacia de 24 horas a la dosis diaria única (p. 
ej., amilodipina, felodipina, lercanidipina y formulaciones de liberación 
sostenida de otras). El edema periférico (edema del tobillo) son los prin-
cipales efectos no deseados. Menos pacientes parecen experimentar este 
efecto secundario inofensivo, pero posiblemente perturbador, con com-
puestos más nuevos como lercanidipina (Makarounas-Kirchmann et al., 
2009), pero la combinación comúnmente utilizada con inhibidores del 
RAS tiene el mismo efecto (Messerli et al., 2000). La nifedipina de libera-
ción inmediata y otras dihidropiridinas de acción corta no tienen cabida 
en el tratamiento de la hipertensión. El verapamilo y el diltiazem también 
tienen vidas medias cortas, más efectos secundarios cardiacos y un alto 
potencial de interacción con medicamentos (verapamilo>diltiazem) y, 
por tanto, no son antihipertensivos de primera línea. En comparación 
con otras clases de agentes antihipertensivos, puede haber una mayor 
frecuencia de lograr el control de la presión arterial con bloqueadores de 
los canales de Ca2+ como monoterapia en sujetos ancianos y en afroame-
ricanos, grupos de población en los que el estado de renina baja es más 
prevalente. Sin embargo, la variabilidad intrasujeto es más importante 
que las diferencias relativamente pequeñas entre los grupos de pobla-
ción. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ son eficaces para disminuir 
la presión arterial y disminuir los eventos cardiovasculares en los ancia-
nos con hipertensión sistólica aislada (Staessen et al., 1997) y pueden ser 
un tratamiento preferido en estos pacientes. 
Inhibidores del sistema renina-angiotensina
La angiotensina II es un importante regulador de la función cardiovascu-
lar (véase capítulo 26). La capacidad de reducir los efectos de AngII con 
agentes farmacológicos ha sido un avance importante en el tratamiento 
de la hipertensión y sus secuelas. El capítulo 26 presenta la fisiología bá-
sica del RAS y la farmacología de los inhibidores del RAS. La tabla 26-2 
resume los efectos de una variedad de agentes antihipertensivos sobre los 
componentes del RAS y merece un estudio cuidadoso.
Inhibidores de la enzima convertidora 
de angiotensina
La capacidad de reducir los niveles de AngII con inhibidores de la ACE 
eficaces por vía oral representa un avance importante en el tratamiento 
de la hipertensión. El captopril fue el primer agente de este tipo desarro-
llado para el tratamiento de la hipertensión. Desde entonces, enalapril, 
lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, moexipril, fosinopril, trando-
lapril y perindopril están disponibles. Estos fármacos son útiles para el 
tratamiento de la hipertensión debido a su eficacia y a un perfil favorable 
de efectos adversos que mejora la adherencia del paciente. El capítulo 26 
presenta la farmacología de los inhibidores de la ACE en detalle.
Los inhibidores de la ACE parecen conferir una ventaja especial en el 
tratamiento de pacientes con diabetes, enlenteciendo el desarrollo y la 
progresión de la glomerulopatía diabética. También son efectivos para 
desacelerar la progresión de otras formas de enfermedad renal crónica, 
como la glomeruloesclerosis, que coexiste con la hipertensión en muchos 
pacientes. Un inhibidor de la ACE es el agente inicial preferido en estos 
pacientes. Los pacientes con hipertensión y cardiopatía isquémica son 
candidatos para el tratamiento con inhibidores de la ACE. Se ha demos-
trado que la administración de inhibidores de la ACE en el periodo inme-
diato posterior al IM mejora la función ventricular y reduce la morbilidad 
y la mortalidad (véase capítulo 27).
Las consecuencias endocrinas de la inhibición de la biosíntesis de la 
AngII son importantes en una serie de facetas del tratamiento de la hi-
pertensión. Debido a que los inhibidores de la ACE detienen el aumento 
de las concentraciones de aldosterona en respuesta