TERAPIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Vista previa del material en texto

29
FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA
 ■ Definiciones
 ■ Vía final común de múltiples enfermedades cardiacas
 ■ Mecanismos fisiopatológicos
 ■ Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada
 ■ Estadificación de la insuficiencia cardiaca
 ■ Prevención y tratamiento
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA INSUFICIENCIA 
CARDIACA SISTÓLICA CRÓNICA (ETAPAS B Y C)
 ■ Principio de tratamiento I: modulación neurohumoral
 ■ Principio de tratamiento II: reducción de precarga
 ■ Principio de tratamiento III: reducción de la poscarga
 ■ Principio de tratamiento IV: aumento de la contractilidad cardiaca
 ■ Principio de tratamiento V: reducción de la frecuencia cardiaca
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE INSUFICIENCIA 
CARDIACA AGUDA DESCOMPENSADA
 ■ Diuréticos
 ■ Vasodilatadores
 ■ Agentes inotrópicos positivos
 ■ Sensibilizadores de miofilamentos de calcio (levosimendán, pimobendán)
 ■ Otros medicamentos utilizados en la insuficiencia cardiaca
 ■ Papel de la terapia de combinación estándar
LECCIONES DE DESARROLLO DE FÁRMACOS 
PARA LA INSUFICIENCIA CARDIACA
 ■ Lecciones de medicamentos fallidos
 ■ Lecciones del tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda
 ■ Desarrollos recientes; enfoques novedosos
Capítulo
Terapia de insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca es responsable de más de medio millón de 
muertes al año en Estados Unidos. Su prevalencia está aumentando en 
todo el mundo, probablemente debido a una mejor supervivencia de 
aquellos que han tenido un infarto agudo de miocardio y una población 
que está envejeciendo. Las tasas de supervivencia mediana después de la 
primera hospitalización asociada con insuficiencia cardiaca son peores 
que las de la mayoría de los cánceres, pero han mejorado en los últimos 
30 años (1.3-2.3 años en hombres y 1.3-1.7 años en mujeres) (Jhund et al., 
2009). Esta tendencia positiva se asoció con una tasa de prescripción de 
dos y tres veces mayor de ACEI y ARB, antagonistas del receptor β (β-blo-
queadores) y MRA, lo que sugiere que la terapia farmacológica mejorada 
ha contribuido a mejorar la supervivencia de la insuficiencia cardiaca.
Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca
Definiciones
La insuficiencia cardiaca es un estado en el que el corazón no puede 
bombear sangre a un ritmo acorde con los requisitos de los tejidos del 
cuerpo o puede hacerlo sólo a una presión de llenado elevada. Esto con-
duce a síntomas que definen clínicamente el síndrome de insuficiencia 
cardiaca. El bajo gasto (insuficiencia anterógrada) causa fatiga, mareos, 
debilidad muscular y dificultad para respirar, lo que se ve agravado por 
el ejercicio físico. El aumento de la presión de llenado conduce a la con-
gestión de los órganos corriente arriba al corazón (insuficiencia retrógra-
da), clínicamente evidente como edema periférico o pulmonar, mala 
digestión y ascitis.
La mayoría de los pacientes con insuficiencia cardiaca se diagnostica 
exclusivamente en función de los síntomas; es decir, su función cardiaca 
nunca se midió directamente (p. ej., mediante ecocardiografía). Bajo es-
tas circunstancias, no es posible diferenciar entre HFrEF (o insuficiencia 
cardiaca sistólica) y HFpEF (o insuficiencia cardiaca diastólica, consulte el 
análisis a continuación). Por tanto, otras enfermedades asociadas con 
síntomas similares pueden clasificarse erróneamente como insuficiencia 
cardiaca (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
Vía final común de múltiples enfermedades cardiacas
La insuficiencia cardiaca no es una sola enfermedad, sino un síndrome 
clínico que representa la vía final de múltiples enfermedades cardiacas. La 
razón más común para la insuficiencia cardiaca sistólica es la cardiopatía 
isquémica que causa una pérdida aguda (infarto de miocardio) o crónica 
de la masa viable del músculo cardiaco. Otras razones incluyen la hiper-
tensión arterial crónica y las enfermedades valvulares (la incidencia de 
ambas se debe a los mejores tratamientos), los defectos primarios del mús-
culo cardiaco determinados genéticamente (miocardiopatías), las infeccio-
nes virales (citomegalovirus y quizá parvovirus) y las toxinas. Lo último 
abarca el consumo excesivo de alcohol, cocaína, anfetaminas y medica-
mentos contra el cáncer, como la doxorrubicina o el trastuzumab, el anti-
cuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento 
Her-2/Erb-B2 (véase capítulo 67).
Mecanismos fisiopatológicos
La fisiopatología de la insuficiencia cardiaca sistólica es relativamente 
bien conocida. Los mecanismos de HFpEF son mucho menos claros, pero 
seguramente difieren y se analizarán más a fondo en este capítulo. La fi-
siopatología de la insuficiencia cardiaca es compleja e involucra cuatro 
sistemas principales interrelacionados (figura 29-1):
•	 El	corazón	en	sí.
•	 La	vasculatura.
•	 El	riñón.
•	 Circuitos	reguladores	neurohumorales.
El corazón en sí mismo: miocardiopatía de la sobrecarga
Cualquier sobrecarga del miocardio —pérdida de la masa muscular rele-
vante, que sobrecarga el miocardio sano restante; hipertensión crónica, o 
defectos valvulares— eventualmente llevarán a la falla del órgano para 
producir un gasto cardiaco suficiente. Este concepto puede extenderse a 
las miocardiopatías determinadas genéticamente en las que, esencial-
mente, cualquier defecto en los organelos de los miocitos cardiacos pue-
de conducir a la disfunción contráctil primaria de miocitos y luego, 
secundariamente, a la imagen comúnmente observada en la miocardio-
patía de la sobrecarga. No es sorprendente que las miocardiopatías más 
comunes (HCM, DCM) se deban a mutaciones en genes que codifican 
proteínas de la maquinaria contráctil, el sarcómero, las proteínas que 
unen el sarcómero a la membrana plasmática o las proteínas que median 
y mantienen el contacto célula a célula.
La sobrecarga (o el defecto contráctil primario) conduce a alteraciones 
del corazón que pueden compensar parcialmente pero que tienen un pre-
cio. Debido a que los miocitos cardiacos esencialmente dejan de replicar-
se en el periodo posnatal temprano, la respuesta habitual a la sobrecarga 
no es la división de los miocitos, sino la hipertrofia, que aumenta de ta-
https://booksmedicos.org
https://booksmedicos.org
528
Terap
ia d
e in
suficien
cia card
iaca
CA
PÍTU
LO
 29
Abreviaturas
ACC: (American College of Cardiology) Colegio Americano de 
Cardiología
ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de 
angiotensina (ECA)
ACEI: (angiotensin-converting enzyme inhibitor) Inhibidor de la enzima 
convertidora de angiotensina (IECA)
ACh: (acetylcholine) Acetilcolina
ADH: (antidiuretic hormone [vasopressin]) Hormona antidiurética 
(vasopresina)
ADR: (adverse drug reaction) Reacción adversa al medicamento
AF: (atrial fibrillation) Fibrilación auricular
AHA: (American Heart Association) Asociación Estadounidense del 
Corazón
AngII: (angiotensin II) Angiotensina II
ANP: (atrial natriuretic peptide) Péptido natriurético auricular
ARB: (AT1 angiotensin receptor antagonist [blocker]) Antagonista del 
receptor de angiotensina AT1 (bloqueador) (ARA-II)
ARNI: (angiotensin receptor/neprilysin inhibitor) Inhibidor del receptor 
de angiotensina/neprilisina
AV: (atrioventricular) Atrioventricular
AVP: (arginine vasopressin) Arginina vasopresina
BB: (β blocker) β-bloqueador 
BNP: (brain-type natriuretic peptide) Péptido natriurético de tipo cerebral
CAD: (coronary artery disease) Enfermedad de la arteria coronaria
CCB: (calcium channel blocker) Bloqueador de canales de calcio
CG: (cardiac glycoside): Glucósido cardiaco
CHF: (congestive heart failure) Insuficiencia cardiaca congestiva
CM: (cardiomyopathy) Cardiomiopatía
CNP: (C-type natriuretic peptide) Péptido natriurético de tipo C
COX: (cyclooxygenase) Ciclooxigenasa
CPT1: (carnitine palmitoyltransferase 1) Carnitina palmitoiltransferasa 1
CRT: (cardiac resynchronization therapy) Terapia de resincronización 
cardiaca
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
DCM: (dilated cardiomyopathy) Miocardiopatía dilatada
DM: (diabetes mellitus)Diabetes mellitus
ECG: (electrocardiogram) Electrocardiograma
EF: (ejection fraction) Fracción de eyección
EMA: (European Medicines Agency) Agencia Europea de Medicamentos
eNOS: (endothelial nitric oxide synthase) Óxido nítrico sintetasa 
endotelial
EPI: (epinephrine) Epinefrina
ESC: (European Society of Cardiology) Sociedad Europea de Cardiología
ET: (endothelin) Endotelina
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Alimentos y 
Medicamentos
GC: (guanylyl cyclase) Guanilil ciclasa
GDMT: (guideline-directed medical therapy) Terapia médica dirigida por 
pautas
GFR: (glomerular filtration rate) Tasa de filtración glomerular
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
GPCR: (G protein-coupled receptor) Receptor acoplado a proteína G
GTN: (glycerol trinitrate) Trinitrato de glicerol
HCM: (hypertrophic cardiomyopathy) Miocardiopatía hipertrófica
HCN: (hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated cation channel) 
Canales iónicos regulados por nucleótidos y activados por 
hiperpolarización
HF: (heart failure) Insuficiencia cardiaca
HFpEF: (heart failure with preserved ejection fraction [diastolic heart 
failure]) Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada 
(insuficiencia cardiaca diastólica)
HFrEF: (heart failure with reduced ejection fraction [systolic heart failure]) 
Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (insuficiencia 
cardiaca sistólica)
HMG CoA: (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) 3-hidroxi-3-
metilglutaril coenzima A
HRQOL: (health-related quality of life) Calidad de vida relacionada con la 
salud
HTN: (hypertension) Hipertensión arterial
ICD: (implantable cardioverter-defibrillator) Desfibrilador automático 
implantable
ISDN: (isosorbide 2,5′-dinitrate) 2,5’-dinitrato de isosorbida
ISMN: (isosorbide 5′-mononitrate) 5’-mononitrato de isosorbida
LV: (left ventricular) Ventrículo izquierdo
LVH: (left ventricular hypertrophy) Hipertrofia ventricular izquierda
MCS: (mechanical circulatory support) Soporte circulatorio mecánico
MI: (myocardial infarction) Infarto de miocardio
maño y reúne más sarcómeros que pueden contribuir al desarrollo de la 
fuerza contráctil. Mientras que la hipertrofia es principalmente una res-
puesta normal a necesidades fisiológicas como crecimiento corporal, em-
barazo y ejercicio físico (“hipertrofia fisiológica”), la hipertrofia en 
respuesta a la sobrecarga crónica tiene características que la convierten 
en un factor de riesgo importante para el desarrollo de insuficiencia car-
diaca (“hipertrofia patológica”). Una consecuencia directa de la hipertro-
fia de miocitos cardiacos es una relación capilar/miocito reducida (es 
decir, menos suministro de O2 y nutrientes por miocito), lo que provoca 
un déficit de energía y una reprogramación metabólica. La expresión 
genética alterada de los canales iónicos, las proteínas que regulan el Ca2+ 
y las proteínas contráctiles se pueden interpretar como adaptaciones par-
cialmente beneficiosas y que ahorran energía; por otro lado, las adapta-
ciones también agravan la falla contráctil y favorecen las arritmias. Al 
mismo tiempo, los fibroblastos proliferan y depositan cantidades aumen-
tadas de matriz extracelular (p. ej., colágeno). Esta fibrosis en la insufi-
ciencia cardiaca también favorece las arritmias, aumenta la rigidez del 
corazón e interrumpe la comunicación miocito a miocito (conducción 
coordinada y transmisión de fuerza). Al final, la sobrecarga conduce a la 
muerte de miocitos cardiacos por apoptosis o necrosis. Colectivamente, 
estas adaptaciones adversas se llaman remodelación patológica.
Algunas de estas alteraciones son consecuencias directas, intrínsecas 
al corazón, de la sobrecarga (p. ej., hipertrofia, expresión génica altera-
da); otras son secundarias a la activación neurohumoral y, por tanto, son 
susceptibles a los agentes bloqueantes neurohumorales (véase la discu-
sión que sigue y la figura 29-1).
La vasculatura
Un parámetro crítico de la función cardiaca es la rigidez de la vasculatura. 
Esta rigidez determina la resistencia contra la cual el corazón debe expul-
sar la sangre y aumenta con el envejecimiento. La insuficiencia cardiaca 
puede ser la consecuencia del envejecimiento prematuro de la vasculatura 
(Strait y Lakatta, 2012). La pérdida de elasticidad inducida por el envejeci-
miento de los grandes vasos sanguíneos reduce su distensibilidad, es decir, 
la elasticidad que permite que los vasos se extiendan en la sístole y se con-
traigan en la diástole. Una buena distensibilidad reduce la presión sistólica 
máxima y aumenta la presión diastólica, lo que favorece la perfusión en la 
diástole. La distensibildad se correlaciona negativamente con la presión 
del pulso, es decir, la diferencia entre la presión arterial sistólica y diastóli-
ca, que es baja en los niños y alta en los ancianos. La hipertensión arterial 
y la diabetes mellitus son las razones principales de la rigidez prematura 
de los vasos sanguíneos, lo que impone una poscarga incrementada en el 
corazón y contribuye a la insuficiencia cardiaca. Teóricamente, la rigidez y 
la pérdida de elasticidad podrían abordarse directamente con medicamen-
tos (véase la sección Desarrollos recientes; enfoques novedosos).
Otro aspecto fundamental de la función vascular es la capacidad de 
adaptar el diámetro del vaso a estímulos hemodinámicos y neurohumo-
MRA: (mineralocorticoid receptor antagonist) Antagonista del receptor 
mineralocorticoide
NCX: (Na+/Ca2+ exchanger) Intercambiador Na+/Ca2+
NE: (norepinephrine) Norepinefrina
NO: (nitric oxide) Óxido nítrico
NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Medicamento 
antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
NYHA: (New York Heart Association) Asociación del Corazón de Nueva 
York
PD: (pharmacodynamic) Farmacodinámica
PDE: (cyclic nucleotide phosphodiesterase): Fosfodiesterasa de nucleótidos 
cíclicos
PKA: (protein kinase A) Proteína cinasa A
PLB: (phospholamban) Fosfolamban
PLM: (phospholemman) Fosfoleman
RAAS: (renin-angiotensin-aldosterone system): Sistema 
renina-angiotensina-aldosterona
ROS: (reactive oxygen species) Especies reactivas de oxígeno
RyR: (ryanodine receptor): Receptor de rianodina
SERCA: (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase) Sarco/retículo 
endoplásmico Ca2+ ATPasa
sGC: (soluble guanylyl cyclase) Guanilil ciclasa soluble
SL: (sarcolemma) Sarcolema
SNS: (sympathetic nervous system) Sistema nervioso simpático
SR: (sarcoplasmic reticulum) Retículo sarcoplásmico
TnC: (troponin C) Troponina C
TNF: (tumor necrosis factor) Factor de necrosis tumoral
TnI: (inhibitory subunit of troponin) Subunidad inhibidora de troponina
https://booksmedicos.org
529
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
Glucósidos
cardiacos
Vasodilatadores
Diuréticos
Presión sanguínea 
Perfusión de órganos
Hipertrofia CM
Muerte celular
Fibrosis
Arritmias
ANP
BNP
ARNI
SNS
RAAS
Vasopresina
ACEI/ARB
β-bloqueadores
MRA
ARNI
ACEI/ARB
β-bloqueadores
MRA
ARNI
Gasto cardiaco
Frecuencia cardiaca 
Fuerza
Presión sanguínea
Perfusión renal
Natriuresis
Diuresis
Vasoconstricción
Poscarga
Precarga
+
–
rales, una función que se rige por la comunicación entre el endotelio lu-
minal y las células musculares lisas subyacentes (capítulo 28). La principal 
vía de señalización implica receptores que aumentan los niveles de Ca2+ 
intracelular en las células endoteliales, lo que activa la eNOS para produ-
cir NO. Este transmisor gaseoso se difunde a las células del músculo liso 
y activa la sGC para producir cGMP, que provoca la relajación del múscu-
lo liso vascular. La insuficiencia cardiaca siempre está acompañada por 
una disfunción endotelial, que es un equilibrio alterado entre el NO vaso-
dilatador y las ROS proconstrictores. Las ROS, al desactivar las dos enzi-
mas críticas, eNOS y sGC, y convertir NO en peroxinitrito, una fuerte 
ROS, favorece la vasoconstricción. Varios fármacos cardiovasculares co-
munes (ACEI/ARB, MRA, estatinas) mejoran la función endotelial al 
reducir la producción de ROS. Los inhibidoresde la PDE5 tienen conse-
cuencias similares al inhibir la degradación de cGMP en células de múscu-
lo liso y, por tanto, promover la relajación.
El riñón
El riñón regula la excreción de Na+ y H2O y, por tanto, el volumen intra-
vascular. En condiciones normales, los mecanismos autorreguladores y 
neurohumorales aseguran una adecuada GFR y diuresis en un amplio 
rango de presiones de perfusión renal. Los mecanismos prominentes 
con relevancia para la insuficiencia cardiaca son 1) la regulación media-
da por AngII de la tasa de filtración mediante la regulación del diámetro 
de la arteriola glomerular eferente; 2) la regulación de la perfusión renal 
mediante un equilibrio entre los efectos estimuladores del constrictor de 
AngII (a través de los receptores AT1) y vasopresina (AVP, a través de los 
receptores V1) y la influencia vasodilatadora de las prostaglandinas (de 
ahí los efectos nocivos de los NSAID); 3) la regulación mediada por al-
dosterona de la reabsorción de Na+ en el túbulo distal, y 4) el transporte 
de agua regulada por AVP en los conductos colectores (a través de los 
receptores V2). En la insuficiencia cardiaca, todos los mecanismos están 
desregulados y constituyen objetivos terapéuticos de ACEI/ARB, 
MRA, y diuréticos. Los agentes más nuevos, como los antagonistas 
de los receptores de adenosina A1 y los antagonistas de los receptores de 
AVP, no han logrado ejercer un beneficio terapéutico en los estudios clí-
nicos.
Regulación neurohumoral y HFrEF
La disminución del gasto cardiaco en la insuficiencia cardiaca conduce a 
la activación del SNS y al RAAS y aumenta los niveles plasmáticos de 
AVP y ET (figura 29-1). Esta respuesta concertada asegura la perfusión de 
órganos centralmente importantes como el cerebro y el corazón (a expen-
sas de la perfusión de riñón, hígado y músculo esquelético) en situacio-
nes de pérdida aguda de sangre. Estas respuestas son componentes de la 
“respuesta de lucha o huida” y brindan respuestas fisiológicas útiles a 
corto plazo ante la alarma y el peligro. Sin embargo, crónicamente, la ac-
tivación neurohumoral ejerce efectos nocivos que constituyen un círculo 
vicioso en la insuficiencia cardiaca. La vasoconstricción inicialmente no 
sólo estabiliza la presión sanguínea, sino que también aumenta la poscar-
ga, que es la resistencia contra la que funciona el corazón para expulsar 
sangre (véanse figuras 29-4 y 27-1). Debido a la disminución de la reserva 
contráctil, el corazón que falla es particularmente sensible a los aumentos 
en la poscarga (véase la figura 29-4); tales aumentos disminuyen aún más 
el gasto cardiaco. La disminución de la perfusión renal y el aumento de la 
producción de aldosterona reducen la diuresis y promueven la sobrecar-
ga de volumen, lo que aumenta la precarga cardiaca, la dilatación y el 
estrés de la pared ventricular, un importante determinante del consumo 
de O2 cardiaco. Las acciones inotrópicas taquicárdicas y positivas de las 
catecolaminas no sólo aumentan de forma aguda el gasto cardiaco, sino 
que también promueven las arritmias y aumentan el consumo de O2 en 
un corazón con insuficiencia de energía. Las sustancias AngII, NE y ET 
aceleran la remodelación cardiaca patológica (hipertrofia, fibrosis y 
muerte celular). La aldosterona tiene acciones profibróticas prominentes. 
Este espectro de consecuencias adversas de la activación neurohumoral 
crónica explica por qué los inhibidores de estos sistemas (ACEI/ARB/
BRA, β-bloqueadores y MRA) ejercen efectos a largo plazo que prolongan 
la vida en la insuficiencia cardiaca y son las piedras angulares de la tera-
pia actual.
Inesperadamente, los antagonistas del receptor ET y AVP no propor-
cionan ningún efecto beneficioso en pacientes con insuficiencia cardiaca, 
a pesar de resultados prometedores en estudios preclínicos. Los ensayos 
clínicos sugirieron que la activación neurohumoral en respuesta a la fun-
ción cardiaca alterada puede inhibirse suficientemente con la terapia de 
combinación estándar, sin dejar lugar a mejoras con la adición de antago-
nistas de ET y AVP; sin embargo, datos recientes indican que se puede 
obtener un beneficio adicional a través de otra ruta terapéutica: una com-
binación de medicamentos llamada ARNI. La FDA ha aprobado una 
combinación de dosis fija del valsartán ARB con el inhibidor de neprilisi-
na sacubitril. El valsartán bloquea los receptores AT1, reduciendo los 
efectos nocivos de AngII.
Figura 29-1 Mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia cardiaca sistólica (HFrEF) e intervenciones terapéuticas. Cualquier disminución importante en la función contrác-
til cardiaca conduce a la activación de sistemas neurohumorales, incluidos el SNS, el RAAS y la secreción de vasopresina (ADH), que estabilizan agudamente 
la presión arterial y la perfusión de órganos estimulando el gasto cardiaco, constriñendo vasos de resistencia, disminuyendo la perfusión renal y aumentando la 
retención de Na+ y H2O. Infortunadamente, estas respuestas son desadaptativas, causan una sobrecarga crónica y una sobreestimulación del corazón que falla. 
Efectos directos hipertróficos, proapoptóticos, fibróticos y arritmogénicos de NE y AngII aceleran aún más el proceso perjudicial. Tenga en cuenta que la acti-
vación concomitante del sistema ANP/BNP es la consecuencia del estiramiento y el aumento del estrés de la pared en el corazón y tiene efectos contrarios y 
beneficiosos. Véase la lista de abreviaturas al principio del capítulo.
https://booksmedicos.org
530
Terap
ia d
e in
suficien
cia card
iaca
CA
PÍTU
LO
 29
Hipertensión Diabetes Obesidad
SobrecargaIsquemia
diseminada
Estrés oxidativo
Activación de RAGE
Hipertro�a de cardiomiocitos
Rigidez de los cardiomiocitos (titina)
Fibrosis intersticial y perivascular
Defecto de relajación diastólica
Reserva regulatoria reducida
Congestión pulmonar
Congestión periférica
Disminución del gasto
Diuréticos
MRA
Inhibidores
de PDE5
Activadores GC
ARNI
Sobrecarga
ACEI/ARB
CCB 
Diuréticos
β-bloqueadores 
MRA
Microvasos
CAD
El sacubitril inhibe la degradación de los péptidos natriuréticos ANP y 
BNP. La combinación de valsartán y sacubitril parece superior al ena-
lapril de ACEI, reduciendo las tasas de hospitalización y muerte por múl-
tiples causas cardiovasculares en pacientes con HFrEF (Hubers y Brown, 
2016).
Este hallazgo refleja el hecho de que la activación neurohumoral en la 
insuficiencia cardiaca incluye un sistema que ejerce efectos beneficiosos: 
los péptidos natriuréticos. Normalmente, ANP y BNP se expresan en las 
aurículas y se liberan al aumentar la precarga (estiramiento). Durante la 
insuficiencia cardiaca, los ventrículos también producen ANP y BNP, de 
forma que los niveles plasmáticos son elevados. De hecho, BNP se usa 
como un biomarcador de insuficiencia cardiaca. ANP y BNP estimulan la 
guanilil ciclasa de la membrana plasmática. En el riñón, el cGMP elevado 
tiene efectos diuréticos. El cGMP celular elevado media la vasodilatación 
en la vasculatura y en el corazón, los efectos antihipertróficos, antifibró-
ticos y de aumento de la compatibilidad, relacionados con la fosforilación 
de la titina. La mejora de estos efectos mediante la inhibición de la degra-
dación de ANP/BNP probablemente explica los beneficios clínicos de sa-
cubitril-valsartán.
Insuficiencia cardiaca con 
fracción de eyección preservada
La determinación ecocardiográfica sistemática de la EF ventricular iz-
quierda en miles de pacientes con insuficiencia cardiaca reveló que apro-
ximadamente 50% no tuvo reducción; es decir, exhibieron valores de EF 
mayores a 50%. Aun así, los pacientes tenían síntomas típicos de insufi-
ciencia cardiaca, incluida la descompensación aguda con edema pulmo-
nar y un pronóstico de supervivencia no mucho mejor o incluso idéntico 
a los pacientes con FE reducida (insuficiencia cardiaca sistólica o insufi-
ciencia cardiaca congestiva). Estos datos apuntan a una fisiopatología di-
ferente en la que prevalecen las anomalías del componente diastólico y 
no del componentesistólico de la función cardiaca. Debido a las dificul-
tades para definir la función diastólica mediante técnicas estándar, el tér-
mino HFpEF se ha introducido y se aplica a pacientes con síntomas 
típicos de insuficiencia cardiaca y EF “normal” (>50%) o sólo levemente 
reducida.
Incluso más que HFrEF, HFpEF es una enfermedad multifactorial (figu-
ra 29-2). La HFpEF se asocia típicamente con hipertensión arterial, cardio-
patía isquémica, diabetes mellitus y obesidad (síndrome metabólico); es 
más frecuente en mujeres que en hombres y muestra un fuerte aumento 
en la prevalencia con la edad. Los corazones de los pacientes con HFpEF 
no están generalmente dilatados, el grosor de la pared tiene un tamaño 
aumentado (hipertrofia) y el tamaño de la aurícula izquierda se agranda a 
menudo como un signo de presión diastólica final crónicamente elevada. 
El eje de la fisiopatología de HFpEF es, presumiblemente, la relajación 
diastólica comprometida del ventrículo izquierdo, lo que causa congestión 
del pulmón, dificultad para respirar o edema pulmonar. La descompensa-
ción clínica a menudo se asocia con una presión arterial muy elevada.
Las alteraciones moleculares incluyen aumento de la fibrosis miocárdi-
ca (que causa un déficit permanente de relajación) así como cambios más 
dinámicos, como una fosforilación reducida de la titina, la proteína sarco-
mérica que abarca la amplia región desde la banda Z hasta la M. La titina 
contiene varios dominios moleculares de resorte cuyo componente elás-
tico determina la tensión pasiva de los cardiomiocitos, particularmente a 
niveles de estiramiento de bajo a medio. En niveles más altos de estira-
miento, se involucra la matriz extracelular. La rigidez de la titina está de-
terminada por sus isoformas y por la fosforilación dependiente de cGMP, 
lo que sugiere que los agentes que aumentan la cGMP celular podrían ser 
beneficiosos en la HFpEF. Sin embargo, el inhibidor de PDE5, el sildena-
fil, que preserva y eleva el cGMP celular en algunas células (véanse capí-
tulos 3, 31 y 45), no logró mostrar el beneficio (Redfield et al., 2013). Esta 
falta de eficacia es, desafortunadamente, también válida para todas las 
demás intervenciones farmacológicas en HFpEF, que incluyen ACEI, 
ARB y espironolactona. El entrenamiento físico es actualmente la única 
intervención que aumenta significativamente la actividad física máxima 
en pacientes con HFpEF. En ausencia de datos de ensayos clínicos basa-
dos en la evidencia, las recomendaciones de la terapia actual se concen-
tran en el tratamiento óptimo de las enfermedades subyacentes, como la 
hipertensión, la diabetes y la obesidad.
Estadificación dela insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca fue una de las primeras enfermedades para las 
cuales las guías de manejo describían terapias específicas para cada etapa 
de la enfermedad. Una clasificación temprana de las etapas de la insufi-
ciencia cardiaca fue la de la NYHA, una clasificación todavía en uso: clase 
I (disfunción ventricular izquierda, sin síntomas); clase II (síntomas a ni-
veles de medio a alto de ejercicio físico); clase III (síntomas a bajos niveles 
Figura 29-2 Mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia cardiaca diastólica HFpEF y posibles intervenciones terapéuticas. A diferencia del caso con HFrEF, no se ha demos-
trado que los agentes farmacológicos mostrados tengan eficacia clínica frente a HFpEF, aunque estos agentes pueden ayudar a controlar enfermedades subya-
centes, como la hipertensión, la diabetes y la obesidad. Sólo el entrenamiento físico ha demostrado ser efectivo para aumentar la capacidad máxima de 
ejercicio. RAGE (receptor for advanced glycosylation end-products), receptor para productos finales de glucosilación avanzada.
https://booksmedicos.org
531
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
Enfermedad estructural
del corazón, pero sin
signos o síntomas
de HF
En riesgo de insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca
Etapa DEtapa C
Etapa B
Etapa A
HF refractariaEnfermedad estructural
del corazón con
síntomas previos
o actuales de HF
En riesgo de HF, pero sin 
enfermedad estructural 
del corazón o síntomas
de HF
Pacientes con:
- hipertensión
- enfermedad
arteriosclerótica
- diabetes mellitus 
- obesidad
- síndrome metabólico
Pacientes con:
- Síntomas recurrentes
de HF notable durante
el descanso
- Hospitalización 
recurrente a pesar
de la terapia médica 
orientada a las pautas
Pacientes con:
- Enfermedad
estructural del corazón
- Signos y síntomas
de HF
Pacientes con:
- MI previo
- Remodelado del 
VI incluyendo 
hipertrofia de VI 
y baja fracción 
de eyección
- Enfermedad valvular
asintomática
Pacientes:
-que usan fármacos 
cardiotóxicos
-con historial familiar o
cardiomiopatía
Objetivos
- Control de los síntomas
- Prevenir la hospitalización
- Prevenir la mortalidad
Fármacos para uso en 
pacientes con EF preservada
- Diuréticos
- Tratar comorbilidades
(HTN, AF, CAD, DM)
Fármacos para uso de rutina
en pacientes con EF reducida
- Diuréticos
- ACEI o ARB
- ARNI
- β-bloqueador
- Antagonista de aldosterona
- Ivabradina
Fármaco para el uso en 
pacientes selectos con 
EF reducida
- Hidralazina/ISDN
- ACEI y ARB
- Glucósido cardiaco
En pacientes selectos
- CRT
- ICD
- Revascularización o 
cirugía valvular 
TERAPIA
Objetivos
- Prevenir los síntomas 
de HF
- Prevenir un mayor 
remodelamiento 
cardiaco 
Fármacos
- ACEI o ARB en 
pacientes adecuados
- β bloqueadores en
pacientes adecuados
En pacientes 
seleccionados
- Desfibrilador
automático
implantable (ICD)
- Revascularización o
cirugía valvular según
sea apropiado
TERAPIA
Fármacos
- ACEI o ARB en 
pacientes adecuados 
para enfermedad 
vascular o DM
- Estatinas según 
sea apropiado
Objetivos
- Estilo de vida saludable 
para el corazón
- Prevenir enfermedad
vascular coronaria
- Prevenir anomalías
estructurales del VI
TERAPIA
Objetivos
- Control de los síntomas
- HRQOL mejorada
- Reducir reingresos 
al hospital
- Establecer objetivos para 
el final de la vida
Opciones
- Medidas de cuidado
avanzado
- Trasplante de corazón
- Inotrópicos
crónicos/nesiritida
- Soporte mecánico
temporal o permanente
- Fármacos o cirugía
experimental
- Cuidados paliativos
y hospicio
- Desactivación de ICD
TERAPIA
o
de ejercicio físico), y clase IV (síntomas en reposo o actividades físicas de 
la vida diaria como cepillarse los dientes). Las pautas más recientes de la 
AHA y el ACC extendieron esta clasificación teniendo en cuenta que:
•	 La	insuficiencia	cardiaca	es	parte	del	continuo	cardiovascular	con	fac-
tores de riesgo prevenibles (etapa A).
•	 Existe	una	etapa	asintomática	que	requiere	tratamiento	para	retrasar	
la transición a la insuficiencia cardiaca sintomática (etapa B).
•	 Los	pacientes	oscilan	entre	diferentes	grados	de	síntomas	y,	por	tanto,	
entre las clases II y III (clase C, que generalmente incluye pacientes 
clase NYHA II/III).
•	 Una	etapa	final	de	la	enfermedad	requiere	un	tratamiento	diferente	y	
consideraciones especiales, como el trasplante de corazón y la implan-
tación del dispositivo de asistencia ventricular izquierda (etapa D).
Este capítulo utiliza la clasificación AHA/ACC (Yancey et al., 2013) pe-
ro también considera las directrices recientes de la Sociedad Europea de 
Cardiología (Ponikowski et al., 2016)., que proporcionan algoritmos de 
tratamiento más específicos, y la actualización AHA/ACC 2016 (Yancy et 
al., 2016). Las pautas de tratamiento se resumen en la figura 29-3.
Prevención y tratamiento
La cardiopatía isquémica, la hipertensión y las enfermedades valvulares 
son las causas más frecuentes de insuficiencia cardiaca. Por tanto, las per-
sonas en alto riesgo (estadio A) deben ser tratadas con medicamentos 
con un efecto establecido en el curso natural de estas enfermedades, jun-
to con los cambios de estilo de vida apropiados. Estudios en miles de pa-
cientes han demostrado de forma reproducible que la disminución de la 
presión arterial en pacientes hipertensos y la disminuciónde lípidos con 
estatinas en pacientes con dislipidemia reducen no sólo la incidencia de 
infarto de miocardio y muerte, sino también la incidencia de insuficien-
cia cardiaca. Los datos son más débiles para los fármacos antidiabéticos, 
pero existe consenso en que la glucemia debe controlarse con una meta 
de hemoglobina A1C de 7-7.5%.
El tratamiento de la insuficiencia cardiaca ha experimentado un cam-
bio dramático en las últimas décadas. Hasta finales de la década de 1980, 
los fármacos y su dosificación se orientaron a los síntomas y se basaron 
en consideraciones fisiopatológicas de la insuficiencia cardiaca sistólica 
aguda. El tratamiento se dirigió principalmente al alivio de los síntomas y 
la mejoría a corto plazo de la función hemodinámica. Con la era de los 
Figura 29-3 Guía de tratamiento de la insuficiencia cardiaca AHA/ACC 2013: etapas del desarrollo de HF y etapas de la terapia recomendada (véase Yancy et al., 2013 y 2016, para 
detalles).
https://booksmedicos.org
532
Terap
ia d
e in
suficien
cia card
iaca
CA
PÍTU
LO
 29
TABLA 29-1 ■ Estudios de referencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida
EsTuDIo 
(como se cita en la bibliogafía) EsTuDIo DE PoBLAcIón
nÚM. DE 
sujETos 
MEDIcAMEnTos DE BAsE 
(% de pacientes en cada uno)
EFEcTo FArMAcoLógIco 
(sobre todas las causas de mortalidad)
Cohn et al., 1986 Hombres, función cardiaca 
y capacidad para el 
ejercicio debilitadas
642 CG, D ISDN/hidralazina ↓ 34%
Prazosina +/– vs. placebo
CONSENSUS Trial Study 
Group, 1987
HF intensa, NYHA clase 
IV
253 D 100, CG 93, BB 2, 
espironolactona 52, 
vasodilatadores ∼50 
Enalapril ↓ 40% vs. placebo
SOLVD Investigators, 1991 NYHA II-III, EF izquierda 
<35%
2 569 D 86, CG 67, BB 7.5, 
vasodilatadores 51
Enalapril ↓ 16% vs. placebo
SOLVD Investigators, 1992 NYHA I, EF izquierda 
<35%
4 228 Vasodilatadores 46, D 17, 
CG 13
Enalapril ↓ 8% (n.s.) vs. placebo 
(desarrollo de la insuficiencia 
cardiaca ↓ 20%)
Digitalis Investigation Group, 
1997
NYHA II-III 6 800 D 81, ACE 95, nitratos 43 Digoxina +/–(hospitalizaciones 
por HF ↓ 27%)
RALES (Pitt et al., 1999) HF intensa, EF izquierda 
<35%
1 663 D 100, ACEI 94, CG 72, BB 10 Espironolactona ↓ 30% vs. placebo
MERIT-HF Investigators, 1999 NHYA II-IV 3 991 ACEI/ARB 95, D 90, CG 63 Metoprolol CR/XL ↓ 34% vs. placebo
PARADIGM-HF 
(McMurray et al., 2014)
NHYA II-IV 8 442 BB 93, MRA 56, CG 30, ICD 
15, CRT 7, D 80
Sacubitril/valsartán ↓ 16% vs. 
enalapril
D (diuretics): diuréticos; n.s. (nonsignifcant): no significativo; NYHA: indica clasificación de HF de acuerdo con la NYHA.
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Una serie de estudios históricos durante más de tres décadas ha estable-
cido el razonamiento actual sobre el tratamiento de pacientes con HFrEF 
crónica. Estos estudios no se revisan aquí, pero los lectores interesados 
pueden consultar la evidencia que respalda las terapias actuales. Estos 
estudios, con frecuencia indicados mediante un acrónimo, se resumen en 
la tabla 29-1.
ensayos clínicos aleatorizados, que probaron principalmente los efectos 
de los medicamentos sobre la morbilidad a largo plazo (hospitalizacio-
nes) y la mortalidad, muchas de las creencias anteriores han demostrado 
ser erróneas. Por ejemplo, los fármacos inotrópicos positivos (simpatico-
miméticos e inhibidores de la PDE) que ejercen un beneficio sintomático 
agudo reducen la esperanza de vida cuando se administran crónicamen-
te. Por el contrario, los β-bloqueadores disminuyen el gasto cardiaco de 
forma aguda y pueden hacer que las personas se sientan débiles al co-
mienzo de la terapia, pero prolongan la esperanza de vida cuando se 
administran en dosis crecientes durante periodos prolongados. Los 
vasodilatadores alguna vez parecieron una opción lógica para la insufi-
ciencia cardiaca, pero los vasodilatadores puros como el antagonista del 
receptor α1 prazosina o el nitrato ISDN, en combinación con el vasodila-
tador hidralazina, no afectan positivamente el pronóstico en caucásicos 
(véase discusión adicional). Por tanto, los ensayos clínicos han estableci-
do importantes principios para evaluar la eficacia de las terapias para la 
insuficiencia cardiaca:
1. Los medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca cró-
nica deben reducir la morbilidad y la mortalidad del paciente.
2. Los efectos de los medicamentos a corto plazo predicen pobremente el 
resultado de los ensayos clínicos aleatorizados y las terapias óptimas 
para la insuficiencia cardiaca.
3. Las consideraciones de la etapa de la enfermedad son fundamentales.
4. Los nuevos medicamentos para la insuficiencia cardiaca deben compa-
rarse con la terapia combinada actual más efectiva, un principio que a 
menudo se ignora en el trabajo preclínico con animales.
5. Las opciones de tratamiento no farmacológico, como los dispositivos 
de resincronización cardiaca y los desfibriladores/cardioversores in-
tracardiacos, son importantes para su efecto de salvar vidas documen-
tado en poblaciones de pacientes seleccionados.
La atención a estos principios para evaluar la eficacia a largo plazo de 
las terapias de insuficiencia cardiaca ha proporcionado principios de tra-
tamiento basados en la evidencia.
Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca 
sistólica crónica (etapas B y C)
Principio de tratamiento I: modulación neurohumoral
La piedra angular de la terapia de insuficiencia cardiaca es atenuar la ac-
tivación neurohumoral y sus consecuencias perjudiciales sobre el cora-
zón, los vasos sanguíneos y el riñón. La terapia consiste en ACEI/ARB, 
β-bloqueadores y MRA. La activación adicional del sistema del péptido 
natriurético es beneficiosa (figura 29-1). Una discusión sistemática de los 
fármacos se encuentra en los capítulos 12, 25, 26, 27 y 28.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
La angiotensina II, el péptido de angiotensina más activo, se deriva en 
gran parte del angiotensinógeno en dos etapas proteolíticas. Primero, la 
renina, una enzima liberada de los riñones, escinde el decapéptido AngI 
del extremo amino del angiotensinógeno (sustrato de la renina). Luego, la 
ACE elimina un dipéptido carboxi terminal (His9-Leu10) de AngI, produ-
ciendo el octapéptido activo, AngII (figura 26-1). Por tanto, los ACEI 
reducen los niveles circulantes de AngII. Todos los pacientes con in-
suficiencia cardiaca (etapas B y C, NYHA I-IV) deben recibir un ACEI.
Mecanismo de acción. La AngII interactúa con dos GPCR heptahelicoi-
dales, AT1 y AT2, y tiene cuatro acciones cardiovasculares principales que 
están mediadas por el receptor AT1:
•	 Vasoconstricción.
•	 Estimulación	de	 la	 liberación	de	aldosterona	desde	 las	glándulas	su-
prarrenales.
•	 Efectos	directos	hipertróficos	y	proliferativos	en	cardiomiocitos	y	 fi-
broblastos, respectivamente.
•	 Estimulación	de	la	liberación	de	NE	a	partir	de	las	terminaciones	ner-
viosas simpáticas y la médula suprarrenal.
Efectos fisiológicos. Los ACEI reducen el nivel circulante de AngII y, por 
tanto, reducen sus efectos nocivos. De este modo, los ACEI no sólo ac-
túan como vasodilatadores, sino que también reducen los niveles de la 
aldosterona y actúan como un diurético indirecto, tienen efectos antirre-
modeladores directos en el corazón y producen efectos simpaticolíticos 
(moderando así la taquicardia refleja que acompaña a la vasodilatación y 
la disminución de presión arterial).
Los ACEI tienen importantes efectos renales. Cuando se reduce la 
presión de perfusión renal, la AngII contrae las arteriolas eferentes rena-
les, y esto sirve para mantener la presión de filtración glomerular y la 
GFR. Por tanto, bajo circunstancias en las que la presión de perfusión 
renal se ve comprometida, la inhibición del RAAS puede inducir una 
https://booksmedicos.org
533
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
TABLA 29-2 ■ Propiedades y dosis terapéuticas diarias de AcEI y ArB aprobadas yclínicamente evaluadas para la terapia de HFrEFª
cLAsE/ 
Fármaco
VIDA MEDIA 
(h)
DosIs 
InIcIAL (mg)
DosIs oBjE-
TIVo (mg)
IMPorTAnTEs EFEcTos sEcunDArIos, InTErAccIonEs 
y conTrAInDIcAcIonEs
Inhibidores de AcE
Captopril 1.7 3 × 6.25 3 × 50 Efectos adversos: tos (∼5%), ↑ creatinina sérica (<25% es normal, si es 
>50%, posibilidad de estenosis de la arteria renal), hipercaliemia, hipoten-
sión, angioedema
Interacciones: aumento de la tasa de hipercaliemia en combinación con 
diuréticos ahorradores de K+, suplementos de K+, ciclosporina, NSAID 
(PD), eficacia reducida en combinación con NSAID (PD), ↑ [Li+] en suero 
(PK), ↑ riesgo de hipoglucemia en combinación con insulina o antidiabéti-
cos orales; aumento de efecto en insuficiencia renal (PK)
Contraindicaciones: estenosis bilateral de la arteria renal
Enalapril 11 2 × 2.5 2 × 20
Lisinopril 13 1 × 2.5-5 1 × 20-35
Ramipril 13-17 1 × 2.5 1 × 10
Trandolapril 15-23 1 × 0.5 1 × 4
receptores bloqueadores de angiotensina
Candesartán 9 1 × 4-8 1 × 32 Efectos adversos: similares a ACE, pero sin tos
Interacciones y contraindicaciones: como ACEILosartán 6-9 1 × 50 1 × 150
Valsartán 6 2 × 40 2 × 160
ª Las vidas medias en plasma se aplican parcialmente a los metabolitos activos (p. ej., losartán). PD (pharmacodynamic): farmacodinámica; PK (pharmacokinetic): 
farmacocinética.
disminución repentina y marcada de la GFR. Por esta razón, los ACEI 
están contraindicados en la estenosis bilateral de la arteria renal. Del 
mismo modo, debido a que los pacientes con insuficiencia cardiaca a 
menudo tienen bajas presiones de perfusión renal, el tratamiento agre-
sivo con ACEI puede inducir insuficiencia renal aguda. Con el objetivo 
de evitar esto, para los pacientes con insuficiencia cardiaca, los ACEI 
deben iniciarse a dosis muy bajas; la presión arterial, la creatinina en 
sangre y los niveles de K+ deben ser monitorizados, y la dosis de ACEI se 
debe aumentar lentamente durante semanas hacia los niveles objetivo 
(para los agentes que se han evaluado cuidadosamente en ensayos clíni-
cos; tabla 29-2). Los efectos agudos potencialmente peligrosos se vuel-
ven beneficiosos con el uso a largo plazo de ACEI porque la disminución 
crónica (pequeña) de las presiones glomerulares protege al glomérulo de 
la degeneración fibrótica.
La disminución de los niveles de aldosterona inducida por ACEI pro-
voca una reducción en la expresión del canal de Na+ epitelial dependien-
te de aldosterona (ENaC, epithelial Na+ cannel) en el túbulo distal (véase la 
figura 25-6). Este blanco de los diuréticos ahorradores de K+ (véase discu-
sión a continuación) normalmente media la reabsorción de Na+ y la ex-
creción de K+. Los niveles más bajos de ENaC conducen a una menor 
absorción de Na+ y una menor excreción de K+. Por tanto, los ACEI favo-
recen la hipercaliemia, que puede ser nociva en pacientes con insuficien-
cia renal, pero normalmente es beneficiosa para los pacientes con insufi-
ciencia cardiaca que con mayor frecuencia presentan hipocalemia, una 
afección que promueve arritmias cardiacas. Los ACEI modifican el equi-
librio del tono del músculo liso vascular hacia la vasodilatación y, por 
tanto, aumentan el flujo sanguíneo renal, otra razón de sus efectos pro-
tectores crónicos sobre el riñón. Este efecto también explica por qué los 
NSAID, que reducen la producción de prostaglandinas vasodilatadoras, 
antagonizan los efectos de los ACEI y deben evitarse en pacientes con 
insuficiencia cardiaca.
Otras acciones, buenas y adversas. La enzima convertidora de angioten-
sina tiene otras acciones, incluida la inactivación de la bradicinina y sus-
tancia P. Los ACEI aumentan los niveles de bradicinina y sustancia P, con 
dos consecuencias importantes: tos, la ADR más frecuente (∼5%); y an-
gioedema, una condición rara (∼0.7%), pero potencialmente mortal que 
se presenta con hinchazón de la piel y las membranas mucosas de la gar-
ganta y asfixia (tres veces más común entre los afroamericanos). La evi-
dencia experimental sugiere que los aumentos en bradicinina contribuyen 
a la eficacia terapéutica de los ACEI y pueden explicar por qué los ARB, 
que no aumentan la bradicinina (y por tanto no causan tos), no se han 
asociado de forma consistente con una mejor supervivencia en pacientes 
con insuficiencia cardiaca congestiva (Ponikowski et al., 2016).
En general, los ACEI son bien tolerados en la mayoría de los pacientes. 
Las ADR importantes son las siguientes:
•	 Tos	seca,	que	requiere	un	cambio	a	ARB.
•	 Aumento	de	la	concentración	plasmática	de	creatinina	(<20%,	normal;	
20-50%: observación cuidadosa y reducción de la dosis de ACEI; >50%, 
suspender ACEI y consultar al especialista para el diagnóstico de la 
arteria renal).
•	 Hipercaliemia	(aumento	pequeño	normal,	pero	requiere	una	observa-
ción cuidadosa en pacientes con diabetes, insuficiencia renal o come-
dicación con MRA, diuréticos ahorradores de K+ o NSAID).
•	 Angioedema	(suspender	el	medicamento	de	inmediato,	tratar	con	an-
tihistamínicos, corticosteroides o, en caso grave, EPI); y reacciones 
alérgicas de la piel.
Antagonistas del receptor de angiotensina
Los ARB se analizan sistemáticamente en el capítulo 26. Son antagonis-
tas altamente selectivos y competitivos del receptor AT1, que interviene 
en los principales efectos de AngII. Son alternativas terapéuticas a los 
ACEI y de segunda elección en todas las etapas de la insuficiencia car-
diaca en pacientes que no toleran los ACEI. Dado el papel central del 
receptor AT1 para las acciones de AngII, no es sorprendente que los 
ARB muestren el mismo perfil farmacológico que los ACEI, con la excep-
ción de no inducir la tos. La actividad sin oposición de las vías del recep-
tor AT2 en presencia de bloqueo de AT1 por un ARB parece no conferir 
ninguna ventaja terapéutica a los ARB sobre los ACEI. Además, la adi-
ción de un ARB a la terapia con un ACEI no afecta el pronóstico de los 
pacientes con insuficiencia cardiaca, pero sí aumenta la hipotensión, la 
hipercaliemia y la disfunción renal. Una interacción negativa entre los 
ACEI y los ARB parece extenderse a los pacientes con mayor riesgo re-
nal. Por tanto, no hay una indicación de rutina para esta combinación.
Antagonistas del receptor adrenérgico β
Efectos principales de los antagonistas β adrenérgicos. Los neurotrans-
misores simpáticos NE (liberados en las várices nerviosas adrenérgicas) y 
EPI (secretada por la médula suprarrenal) son fuertes estímulos de la fun-
ción cardiaca. Aumentan la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico po-
sitivo) y la fuerza de la contracción (efecto inotrópico positivo) y de ese 
modo aumentan el gasto cardiaco. Aceleran la tasa de desarrollo de la 
fuerza (aumento +dP/dt, clinotropía positiva) y aceleran la relajación del 
músculo cardiaco (mayor ‒dP/dt, efecto lusitrópico positivo), que ayuda 
al llenado ventricular durante la diástole. La aceleración de la tasa de con-
ducción auriculoventricular (efecto dromotrópico positivo) acorta el ciclo 
cardiaco y permite mayores tasas de latidos. Las catecolaminas aumentan 
la automaticidad del miocito cardiaco y reducen el umbral de arritmias 
(efecto batmotrópico positivo). Todos estos efectos agudos están media-
dos por los receptores β1 y, en menor medida, por los receptores β2. Los 
efectos extracardiacos incluyen broncodilatación (β2), vasodilatación (β2) 
https://booksmedicos.org
534
Terap
ia d
e in
suficien
cia card
iaca
CA
PÍTU
LO
 29
TABLA 29-3 ■ Propiedades y dosis terapéuticas de β-bloqueadores aprobadas como terapia de HFrEF
β-BLoquEADor β1 sELEcTIVo VAsoDILATAcIón VIDA MEDIA (h) DosIs InIcIAL (mg) DosIs oBjETIVo (mg) METABoLIsMo Por cyPª
Bisoprolol Sí No 10-12 1 × 1.25 1 × 10 Ninguno
Carvedilol No Sí 6-10 2 × 3.125 2 × 25 CYP2D6
Succinato de 
metoprololª
Sí No >12b 1 × 12.5a 1 × 200 CYP2D6
Nebivolol Sí Sí 10 1 × 1.25 1 × 10 CYP2D6
ª CYP2D6 indica dependencia del metabolismo por la polimórfica CYP2D6, probablemente menos relevante para el nebivolol porque el primer metabolito esactivo.
b Los estudios clínicos en insuficiencia cardiaca han utilizado principalmente succinato de metoprolol en una formulación de liberación lenta (cinética de orden cero); 
el metoprolol, en sí mismo, tiene una t1/2 de 3-5 h.
así como vasoconstricción (receptores α1, que dominan a concentracio-
nes más altas de catecolaminas), estimulación del metabolismo del glucó-
geno hepático y gluconeogénesis (β2), y, sobre todo, estimulación de 
renina liberada de la mácula densa (β1). Por tanto, la activación del SNS 
coactiva el RAAS y, como se indicó anteriormente, la activación de RAAS 
activa el SNS mediante la estimulación de la liberación NE (véanse los 
capítulos 12 y 26).
Los β-bloqueadores reducen competitivamente las acciones de las ca-
tecolaminas mediadas por receptores β y, según el nivel de activación del 
SNS, reducen la frecuencia cardiaca y la fuerza, disminuyen la relajación, 
disminuyen la conducción AV, suprimen las arritmias, disminuyen los 
niveles de renina y, dependiendo de su selectividad para el receptor β1, 
permiten más o menos broncoconstricción, vasoconstricción y disminu-
ción de la producción de glucosa hepática.
¿Por qué usar β-bloqueadores en la insuficiencia cardiaca? A la luz de las 
acciones anteriores, la eficacia de los β-bloqueadores en la insuficiencia 
cardiaca fue una sorpresa y tuvo que superar la resistencia de la comuni-
dad médica. ¿Cómo puede un fármaco con acciones cardiodepresoras en 
la función cardiaca ser beneficioso en una situación clínica en la que el 
corazón ya es disfuncional y depende de las catecolaminas para mante-
ner el gasto cardiaco? La primera aplicación terapéutica de β-bloqueado-
res a dosis bajas fue a una cohorte sueca de pacientes que presentaban 
insuficiencia cardiaca con descompensación cardiaca y frecuencia cardia-
ca mayor de 120 latidos/min; el objetivo era reducir la frecuencia cardiaca 
y el consumo de energía cardiaca (Waagstein et al., 1975). El éxito del ex-
perimento condujo a grandes ensayos clínicos que mostraron una impre-
sionante prolongación de 35% de la esperanza de vida en pacientes 
tratados con β-bloqueadores (tabla 29-1), adicional a los efectos de los 
ACEI, los diuréticos y la digoxina.
La clave para la comprensión del éxito de los β-bloqueadores en la in-
suficiencia cardiaca fueron dos lecciones. En primer lugar, la terapia debe 
iniciarse en una condición clínicamente estable y en dosis muy bajas (1/8 
del objetivo), y la escalada de dosis requiere tiempo (p. ej., duplicar cada 
4 semanas en entornos ambulatorios; “comenzar bajo, ir lento”). En estas 
condiciones, el corazón tiene tiempo para adaptarse a la estimulación de-
creciente de las catecolaminas y para encontrar un nuevo equilibrio a un 
impulso adrenérgico inferior. Es importante destacar que los β-bloquea-
dores no bloquean completamente los receptores; más bien, son antago-
nistas competitivos que cambian la curva de concentración-respuesta de 
las catecolaminas hacia la derecha (consulte la figura 3-4).
En segundo lugar, aunque los efectos agudos de las catecolaminas pue-
den salvar vidas, ese nivel de estimulación β adrenérgica aplicada de for-
ma crónica, como lo hace el SNS en respuesta a la insuficiencia cardiaca, 
es perjudicial. Los efectos positivos cronotrópicos, inotrópicos y lusitró-
picos se producen a costa de un aumento desproporcionado en el consu-
mo de energía. Esto es irrelevante en situaciones de pérdida de sangre 
aguda u otras tensiones, pero resulta crítico si persiste. El corazón reac-
ciona a la estimulación simpática crónica mediante un programa génico 
específico para la insuficiencia cardiaca (p. ej., disminución de la densi-
dad del receptor β adrenérgico; incremento de las proteínas G inhibito-
rias; y las disminuciones de la Ca2+ ATPasa del SR, la isoforma rápida de 
la cadena pesada de miosina y las corrientes de K+ repolarizadoras), cam-
bios que se producen a costa de un rango dinámico reducido y una mayor 
propensión a las arritmias. La reversión del programa del gen de insufi-
ciencia cardiaca por los β-bloqueadores (Lowes et al., 2002) probablemen-
te contribuye al aumento paradójico de la EF ventricular izquierda 
después de 3-6 meses de tratamiento y a la disminución en la tasa de 
muerte cardiaca súbita arritmogénica observada en grandes estudios. En 
una visión simple, los β-bloqueadores protegen al corazón de las conse-
cuencias adversas a largo plazo de la sobreestimulación adrenérgica, por 
ejemplo, un mayor consumo de energía, fibrosis, arritmias y muerte celu-
lar. Las frecuencias cardiacas más bajas no sólo ahorran energía, sino que 
también mejoran la función contráctil porque el corazón defectuoso, en 
contraste con el corazón humano sano, tiene una relación fuerza-frecuen-
cia negativa (Pieske et al., 1995). Además, los β-bloqueadores mejoran la 
perfusión del miocardio al prolongar la diástole, lo que reduce la isque-
mia.
Agentes disponibles. Cuatro β-bloqueadores se han probado con éxito en 
ensayos clínicos estandarizados (tabla 29-1): los agentes β1 selectivos me-
toprolol (MERIT-HF Investigators, 1999) y bisoprolol (CIBIS-II Investiga-
tors, 1999) y los agentes de tercera generación con acciones adicionales, 
carvedilol y nebivolol. El carvedilol es un β-bloqueador no selectivo y un 
antagonista del receptor α1. El nebivolol (Flather et al., 2005) es β1 selecti-
vo y tiene acciones vasodilatadoras adicionales las cuales pueden estar 
mediadas por NO (figura 12-4, tabla 12-4). La evidencia temprana de su-
perioridad de carvedilol sobre metoprolol (Poole-Wilson et al., 2003) no 
ha sido confirmada.
Consideraciones farmacocinéticas. Existen importantes diferencias far-
macocinéticas entre estos β-bloqueadores (tabla 29-3), distinciones que 
son relevantes porque el tratamiento exitoso de la insuficiencia cardiaca 
(y la mayoría de las otras enfermedades cardiovasculares crónicas) re-
quiere concentraciones plasmáticas estables durante todo el día (niveles 
mínimos antes de la siguiente dosis de aplicación >50% del máximo).
El metoprolol tiene una t1/2 demasiado corta (3-5 h) y debe prescribirse 
sólo como la formulación de liberación prolongada de orden cero utilizada 
por todos los estudios clínicos exitosos. Las formulaciones estándar de li-
beración prolongada probablemente no sean suficientes. Una desventaja 
adicional del metoprolol es su dependencia de la polimórfica CYP2D6 pa-
ra su metabolismo. Los “metabolizadores lentos” CYP2D6, aproximada-
mente 8% de la población caucásica, muestran niveles de CPmáx de 
metoprolol cinco veces más altos que los de los metabolizadores estándar; 
en un estudio longitudinal prospectivo, esa diferencia se correlacionó con 
disparidades de dos veces en las respuestas de la frecuencia cardiaca (Rau 
et al., 2009). El bisoprolol tiene una t1/2 plasmática suficientemente larga 
(10-12 h) para la dosificación una vez al día y no es metabolizado por 
CYP2D6. El carvedilol tiene una t1/2 más corta (6-10 h) y requiere dosifica-
ción dos veces al día. Una peculiaridad ventajosa del carvedilol es que se 
disocia sólo lentamente de los receptores β y, por tanto, actúa más de lo 
que sugiere su t1/2 plasmática. El metabolismo de carvedilol depende de 
CYP2D6, pero menos que el metoprolol. Las concentraciones plasmáticas 
de nebivolol son de 10 a 15 veces más altas en los metabolizadores lentos 
CYP2D6, pero esto no tiene consecuencias clínicas, probablemente por-
que el primer metabolito es activo de la misma manera que el compuesto 
original. El nebivolol no está aprobado en Estados Unidos para el trata-
miento de la insuficiencia cardiaca, pero está aprobado en 71 países de 
todo el mundo, incluida Europa (pacientes >70 años de edad).
Uso clínico. Todos los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática 
(etapa C, NYHA II-IV) y todos los pacientes con disfunción ventricular 
izquierda (etapa B, NYHA I) después de un infarto de miocardio deben 
tratarse con un β-bloqueador. La terapia con β-bloqueadores sólo debe 
iniciarse en pacientes clínicamente establesa dosis muy bajas, general-
mente 1/8 de la dosis objetivo final, y debe aumentarse cada 4 semanas. 
Incluso cuando se inicia adecuadamente existe una tendencia a retener 
líquido, lo que puede requerir el ajuste de la dosis diurética. La mejoría 
de la función del ventrículo izquierdo generalmente toma de 3 a 6 me-
ses, y en este periodo, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosa-
mente.
Los β-bloqueadores no deben administrarse con insuficiencia cardiaca 
de nueva aparición o descompensada aguda. Si los pacientes son hospi-
talizados con una descompensación aguda bajo la terapia actual con 
https://booksmedicos.org
535
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
β-bloqueadores, las dosis a menudo tienen que reducirse o suspenderse 
el fármaco hasta la estabilización clínica, después de lo cual debe iniciar-
se nuevamente la terapia.
Precauciones. Formalmente, los β-bloqueadores tienen largas listas de 
respuestas adversas y contraindicaciones. Sin embargo, son bien tolera-
dos en general si se inician adecuadamente. Si las dosis aumentan dema-
siado rápido, la disminución de la presión arterial, la retención de líquidos 
y los mareos son frecuentes y requieren una reducción de la dosis.
Las principales respuestas cardiovasculares asociadas con el uso de 
β-bloqueadores son las siguientes:
•	 Disminución de la frecuencia cardiaca, un efecto deseable que indica la 
dosificación adecuada (sin disminución indica una dosificación insufi-
ciente). Un objetivo razonable de frecuencia cardiaca en reposo es 60-
70/min.
•	 Bloqueo AV (tenga cuidado con la alteración de la conducción preexis-
tente, tenga en cuenta la implantación del marcapasos).
•	 Broncoconstricción. El asma alérgica es una contraindicación para todo 
uso de β-bloqueadores; sin embargo, la enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica no lo es, porque el rango dinámico dependiente del 
receptor β2 es bajo en estos pacientes, y los estudios han documentado 
la seguridad. No obstante, sólo se deben usar compuestos β1 selectivos 
en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
•	 Vasoconstricción periférica (extremidades frías). La vasoconstricción ini-
cial se convierte en vasodilatación bajo terapia crónica con β-bloquea-
dores. Las extremidades frías generalmente no son un problema en 
pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los pacientes con 
enfermedad de la arteria periférica o síntomas de claudicación o enfer-
medad de Raynaud deben controlarse cuidadosamente y tratarse con 
carvedilol si se emplea un β-bloqueador.
Antagonistas del receptor de mineralocorticoide
El tercer grupo de fármacos con un efecto de prolongación de la vida do-
cumentado en pacientes con insuficiencia cardiaca es el de los MRA. De-
ben administrarse en dosis bajas a todos los pacientes en estadio C (clase 
II-IV de la NYHA), es decir, con HFrEF sintomática, a pesar de que la 
combinación de ACEI/ARB y MRA está contraindicada formalmente de-
bido al riesgo de hipercaliemia. La seguridad de una dosis baja de MRA 
(25 mg frente a un estándar de 100 mg de espironolactona) se demostró 
en un gran ensayo aleatorizado en una cohorte de pacientes con insufi-
ciencia cardiaca severa (NYHA III-IV), con MRA añadido a ACEI, diuré-
ticos y digoxina (Pitt, 2004). Estudios posteriores con eplerenona en la 
insuficiencia cardiaca menos grave esencialmente confirmaron la eficacia 
de esta clase de medicamentos.
Mecanismo de acción. Los MRA actúan como antagonistas de los recep-
tores nucleares de la aldosterona (figura 25-6). Son diuréticos ahorrado-
res de K+ (véase la discusión que sigue) pero ganaron más importancia en 
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca por su eficacia adicional en la 
supresión de las consecuencias de la activación neurohumoral. La aldos-
terona, como segundo actor principal del RAAS, promueve la retención 
de líquidos y Na+, la pérdida de K+ y Mg2+, la activación simpática, la in-
hibición parasimpática, la fibrosis miocárdica y vascular, la disfunción 
barorreceptora y el daño vascular, todos ellos efectos adversos en el con-
texto de la insuficiencia cardiaca. Los niveles plasmáticos de aldosterona 
disminuyen durante la terapia con ACEI o ARB, pero vuelven a aumentar 
rápidamente, un fenómeno llamado escape de aldosterona. Es probable 
que se explique por el bloqueo incompleto del RAAS (p. ej., AngI puede 
convertirse en AngII por quimasa, además de ACE, véase la figura 26-1) 
y por el hecho de que la secreción de aldosterona está regulada no sólo 
por AngII, sino también por plasma de sodio y potasio Na+ y K+. Los 
MRA inhiben todos los efectos de la aldosterona, de los cuales la reduc-
ción de la fibrosis es más pronunciada en los modelos animales.
Uso clínico; respuestas adversas. Actualmente, hay dos MRA disponi-
bles, espironolactona y eplerenona. Sólo la eplerenona está aprobada por 
la FDA para la terapia de EF porque no existe interés económico para la 
aprobación de la espironolactona, que está libre de protección por paten-
te. Sin embargo, las guías recomiendan ambas. La espironolactona es un 
antagonista no específico del receptor de la hormona esteroidea con afi-
nidad similar por los receptores de progesterona y andrógeno; causa gi-
necomastia (hinchazón dolorosa de los senos, 10% de los pacientes) en 
los hombres y dismenorrea en las mujeres. La eplerenona es selectiva 
para el receptor mineralocorticoide y, por tanto, no causa ginecomastia.
La ADR más importante de ambos MRA es la hipercaliemia. Bajo con-
diciones bien controladas de los ensayos clínicos, la hipercaliemia grave 
(>5.5 mmol/L) ocurrió en 12% en el grupo de eplerenona y en 7% en el 
grupo placebo (Zannad et al., 2011). Las tasas pueden ser más altas en la 
práctica clínica cuando las condiciones de riesgo, la comedicación y las 
restricciones de dosis no están bien controladas (Juurlink et al., 2004). 
Las pautas para el uso de MRA en pacientes con EF son:
•	 Administrar	no	más	de	50	mg/d.
•	 No	usar	si	la	GFR	es	menor	a	30	mL/min	(creatinina	∼2	mg/dL).
•	 Tenga	cuidado	con	pacientes	de	edad	avanzada,	en	quienes	la	mejoría	
en el pronóstico puede ser menos relevante que la prevención de efec-
tos secundarios graves.
•	 Tenga	cuidado	con	los	diabéticos,	que	tienen	un	mayor	riesgo	de	hi-
percaliemia.
•	 No	combine	con	los	NSAID,	que	están	contraindicados	en	la	insufi-
ciencia cardiaca, pero con frecuencia se prescriben para las enferme-
dades crónicas degenerativas del sistema musculoesquelético.
•	 No	combine	con	otros	diuréticos	ahorradores	de	K+.
Receptor de angiotensina e inhibidores de neprilisina
La última adición a la terapia combinada estándar de EF es sacubitril/val-
sartán. Se realiza cocristalizando el conocido valsartán ARB con sa-
cubritrilo, un profármaco que, después de la desesterización, inhibe 
la neprilisina, una peptidasa que media la degradación enzimática y la 
inactivación de péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP), bradicinina y 
sustancia P. Por tanto, el fármaco combina la inhibición del RAAS con la 
activación de un eje beneficioso de activación neurohumoral, los pépti-
dos natriuréticos. Por consiguiente, se espera que el ARNI promueva los 
efectos beneficiosos de la natriuresis, diuresis y vasodilatación de los va-
sos sanguíneos arteriales y venosos, e inhiba la trombosis, la fibrosis, la 
hipertrofia del miocito cardiaco y la liberación de renina. El aumento de 
los niveles de ANP/BNP mediante la inhibición de la degradación es pro-
bablemente un mejor principio farmacológico que administrar el agonis-
ta BNP (nesiritida, véase en insuficiencia cardiaca aguda) directamente 
porque mejora la regulación endógena de los niveles plasmáticos y tisula-
res. El sacubitril/valsartán causa aumentos más pequeños en la bradicini-
na y la sustancia P que el omapatrilat, un fármaco temprano que combina 
un inhibidor de neprilisina y un ACEI. Esta diferencia puede explicar por 
qué el sacubitril/valsartán no se asocia con una mayor tasa de angioede-
ma,el efecto adverso que detuvo el desarrollo de omapatrilat. Un gran 
estudio de comparación cabeza a cabeza en pacientes con insuficiencia 
cardiaca estable mostró una superioridad de sacubitril/valsartán sobre 
enalapril (McMurray et al., 2014).
Principio de tratamiento II: reducción de precarga
La sobrecarga de líquidos con mayores presiones de llenado (precarga 
aumentada) y la dilatación de los ventrículos en la insuficiencia cardiaca 
es la consecuencia de la disminución de la perfusión renal y la activación 
del RAAS. Normalmente, el aumento de la precarga y el estiramiento de 
los miofilamentos aumentan la fuerza contráctil de forma autorregulado-
ra, la relación fuerza-longitud positiva o el mecanismo de Frank-Starling. 
Sin embargo, el corazón que falla en la congestión opera en la porción 
plana de esta relación (figura 29-4) y no puede generar fuerza suficiente 
con el aumento de la precarga, lo que lleva a un edema en los pulmones 
y la periferia.
Los diuréticos aumentan la excreción de Na+ y de agua al inhibir los 
transportadores en el riñón y, por tanto, mejoran los síntomas de CHF al 
mover a los pacientes a presiones de llenado cardiaco más bajas a lo largo 
de la misma curva de función ventricular. Los diuréticos son una parte 
integral de la terapia combinada de formas sintomáticas de insuficiencia 
cardiaca. La eficacia pronóstica de los diuréticos en la insuficiencia car-
diaca seguirá siendo una cuestión académica, simplemente porque la 
aleatorización para un ensayo de diuréticos sería éticamente inadmisi-
ble. Los diuréticos no deben administrarse a pacientes sin congestión 
porque activan el RAAS y pueden acelerar una espiral descendente ma-
ligna. Por otro lado, en la insuficiencia cardiaca severa, la resistencia a 
diuréticos puede ocurrir por diversas razones y causar deterioro clínico 
(tabla 29-4).
Diuréticos de asa
Los diuréticos de asa (furosemida, torsemida, bumetanida, tabla 29-5) 
inhiben el simportador Na+-K+-2Cl en la rama ascendente del asa de 
Henle, donde se reabsorbe hasta 15% del filtrado primario (∼150 L/d), lo 
que explica su fuerte acción diurética. El aumento en el Na+ y la adminis-
tración de fluidos a los segmentos de la nefrona distal tiene dos conse-
cuencias:
•	 Se	detecta	en	la	mácula	densa	y	normalmente	activa	la	retroalimenta-
ción tubuloglomerular para disminuir la GFR. Esta autorregulación 
explica la rápida pérdida de eficacia de los diuréticos más antiguos de 
la clase de inhibidores de anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida), 
https://booksmedicos.org
536
Terap
ia d
e in
suficien
cia card
iaca
CA
PÍTU
LO
 29
Normal
Síntomas
de bajo
gasto
Síntomas
congestivos
Presión de llenado ventricular
D
V
I
I+V+D
I+V
V
ol
um
en
 s
is
tó
lic
o
TABLA 29-4 ■ causas de resistencia diurética en la insuficiencia 
cardiaca
Incumplimiento con el tratamiento médico; exceso de ingesta dieté-
tica de Na+
Disminución de la perfusión renal y la tasa de filtración glomerular 
debido a
  Depleción excesiva de volumen vascular e hipotensión debido a una 
terapia agresiva diurética o vasodilatadora
  Disminución en el gasto cardiaco debida al empeoramiento de la insufi-
ciencia cardiaca, arritmias u otras causas cardiacas primarias
  Reducción selectiva en el inicio de la presión de perfusión glomerular 
luego del inicio (o aumento de la dosis) de terapia con ACEI
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
Patología renal primaria (p. ej., embolia de colesterol, estenosis de la 
arteria renal, nefritis intersticial inducida por fármacos, uropatía 
obstructiva)
Absorción diurética reducida o alterada por edema de la pared del 
intestino y flujo sanguíneo esplácnico reducido
que actúan en el túbulo proximal. Las tiazidas (consúltese la discusión 
que sigue) se derivan de esta clase y causan una pequeña disminución 
en la GFR. Los diuréticos de asa inhiben el mecanismo de retroalimen-
tación porque está mediado por el simportador Na+-K+-2Cl; exhiben 
una acción estable y no afectan la GFR.
•	 Conduce	a	una	mayor	reabsorción	de	Na+ mediada por ENaC y, a cam-
bio, a una mayor excreción de K+ en el túbulo distal, lo que explica el 
efecto secundario principal, la hipocalemia.
La biodisponibilidad de la furosemida administrada por vía oral oscila 
entre 40 y 70%. A menudo se requieren altas dosis del fármaco para ini-
ciar la diuresis en pacientes con síntomas de empeoramiento o en aque-
llos sujetos con absorción GI alterada, como puede ocurrir en pacientes 
gravemente hipervolémicos con edema GI inducido por CHF. Las biodis-
ponibilidades orales de bumetanida y de torasemida son superiores 
a 80%, y como resultado, estos agentes se absorben más consistentemen-
te que la furosemida. La furosemida y la bumetanida son fármacos de 
acción corta.
La t1/2 de furosemida en la función renal normal es de aproximada-
mente 1 h (se incrementa en la insuficiencia renal terminal a >24 h) y la 
retención de Na+ de rebote normalmente requiere una dosificación de 
dos veces al día o más. La bumetanida alcanza las concentraciones plas-
máticas máximas en 0.5-2 h y tiene una t1/2 de 1-1.5 h. La torasemida tie-
ne un inicio de acción más lento (efecto máximo de 1-2 h después de la 
ingestión) y un plasma t1/2 de 3-4 h. La insuficiencia renal no afecta críti-
camente la eliminación de bumetanida o torasemida.
Diuréticos de tiazida
Los diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, clortalidona, tabla 29-5) tienen 
un papel limitado en la insuficiencia cardiaca por su bajo efecto diurético 
máximo y pérdida de eficacia a una GFR por debajo de 30 mL/min. Sin 
embargo, la terapia de combinación con diuréticos de asa es a menudo 
efectiva en aquellos refractarios solamente a diuréticos de asa, ya que la 
refractariedad a menudo es causada por la regulación positiva del co-
transportador Na+-Cl en el túbulo contorneado distal, el principal objeti-
vo de los diuréticos tiazídicos (véase capítulo 25). Las tiazidas se asocian 
con un mayor grado de pérdida de K+ por reducción de volumen de líqui-
do que los diuréticos de asa, y la terapia de combinación requiere una 
monitorización cuidadosa de la pérdida de K+.
Diuréticos ahorradores de K+
Los diuréticos ahorradores de K+ (véase el capítulo 25) inhiben directamen-
te los canales apicales de Na+ en los segmentos distales del túbulo (ENaC, 
p. ej., amilorida, triamtereno) o reducen su expresión génica (MRA, espi-
ronolactona y eplerenona). Estos agentes son diuréticos débiles, pero a 
menudo se usan en el tratamiento de la hipertensión en combinación con 
tiazidas o diuréticos de asa para reducir el gasto de K+ y Mg2+. La eficacia 
pronóstica de los MRA, que es al menos parcialmente independiente de 
su actividad conservadora de K+, hace que la amilorida y el triamtereno 
sean ampliamente prescindibles en la terapia de la insuficiencia cardiaca. 
No deberían combinarse con ACEI y MRA.
Principio de tratamiento III: 
reducción de la poscarga
El corazón defectuoso es intensamente sensible al aumento de la resis-
tencia arterial (es decir, poscarga) (figura 29-5). Los vasodilatadores, por 
tanto, deberían tener efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia 
cardiaca al reducir la poscarga y permitir que el corazón expulse la sangre 
contra una menor resistencia. Sin embargo, los ensayos clínicos con va-
sodilatadores puros fueron casi totalmente decepcionantes, mientras que 
los inhibidores del RAAS, los vasodilatadores con un modo de acción 
más amplio, tuvieron éxito. Las razones probables incluyen taquicardia y 
taquifilaxis refleja (prazosina, ISDN) y efectos inotrópicos negativos (an-
tagonistas de los canales de calcio dihidropiridínicos).
Dinitrato de hidralazina-isosorbida
Una excepción notable es el efecto terapéutico de una combinación fija 
de hidralazina e ISDN. En un ensayo pionero, Cohn y colaboradores 
mostraron una eficacia moderada de esta combinación en pacientes con 
EF (Cohn et al., 1986). El beneficio se limitó a la mejora en la cohorte de 
afroamericanos. En un segundo ensayo sólo enafroamericanos, la com-
binación confirió un beneficio de supervivencia de 43% (Taylor et al., 
2004). Fue aprobado por la FDA en 2006, la primera aprobación restrin-
gida étni camente.
Como un nitrato orgánico disponible por vía oral, ISDN, al igual que 
GTN e ISMN, dilata preferentemente los vasos sanguíneos grandes, por 
ejemplo, la capacitancia venosa y los vasos de conductancia arterial (capí-
tulo 27). El efecto principal es la “acumulación venosa” y la reducción de 
la presión de llenado diastólico (precarga) con poco efecto sobre la resis-
tencia vascular sistémica (que está regulada por arteriolas pequeñas a me-
dianas). La monoterapia sostenida se ve comprometida por la tolerancia a 
los nitratos (es decir, la pérdida de efecto y la inducción de un estado pro-
constricción con altos niveles de ROS). La hidralazina es un vasodilatador 
directo cuyo mecanismo de acción permanece sin resolver (capítulo 28). 
Se sugirió que la hidralazina previene la tolerancia a los nitratos al reducir 
la inactivación de NO inducida por ROS (Munzel et al., 2005), una acción 
que podría explicar la eficacia de esta combinación de fármacos en la EF 
entre los afroamericanos. Una prueba de esta hipótesis en pacientes con 
EF clase II-III de la NYHA (Chirkov et al., 2010) no pudo confirmar la hi-
pótesis. No se han explicado las diferencias relevantes en la capacidad de 
respuesta entre pacientes afroamericanos y caucásicos con EF.
La formulación de combinación fija en uso contiene 37.5 mg de hidra-
lazina y 20 mg de ISDN y se aumenta a una dosis objetivo de dos compri-
midos, tres veces al día. Los pacientes también tomarán generalmente un 
Figura 29-4 Respuestas hemodinámicas a las intervenciones farmacológicas en la insu-
ficiencia cardiaca. Las relaciones entre la presión de llenado diastólica (precarga) 
y el volumen sistólico (rendimiento ventricular) se ilustran para un corazón 
normal (línea verde, la relación Frank-Starling) y para un paciente con EF con 
disfunción sistólica (línea roja). Tenga en cuenta que los agentes inotrópicos 
positivos (I), como CG o dobutamina, mueven a los pacientes a una curva de 
función ventricular más alta (línea punteada inferior), lo que resulta en un 
mayor trabajo cardiaco para un nivel dado de presión de llenado ventricular. 
Los vasodilatadores (V), como los ACEI o el nitroprusiato, también mueven a 
los pacientes hacia curvas de función ventricular mejoradas al tiempo que 
reducen las presiones de llenado cardiaco. Los diuréticos (D) mejoran los 
síntomas de CHF al mover a los pacientes a presiones de llenado cardiaco 
más bajas a lo largo de la misma curva de función ventricular.
https://booksmedicos.org
537
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
TABLA 29-5 ■ Propiedades y dosis terapéuticas de diuréticos para la terapia de HFrEjª
DIuréTIco
DosIs InIcIAL 
 (mg)
DosIs DIArIA 
usuAL (mg)
TIEMPo PArA 
quE coMIEncE 
EL EFEcTo (h)
VIDA MEDIA 
(h) EFEcTos ADVErsos E InTErAccIonEs
Diuréticos de asa
Bumetadina 0.5-1 1-5 0.5 1-1.5 Efectos adversos: hipocalemia, hiponatremia, hipo-
magnesemia, hiperuricemia, hipocalcemia (diuréti-
cos de asa), hipercalcemia (tiazidas), intolerancia a 
la glucosa
Interacciones: ↑ [Li+] en suero (PK) y toxicidad de 
glucósidos cardiacos (PD, hipocalemia), resinas 
intercambiadoras de aniones (PK), fármacos antiin-
flamatorios no esteroideos (NSAID) y glucocorti-
coides (PD) pueden ↓ efecto de los diuréticos
Furosemida 20-40 40-240 0.5 1
Torasemida 5-10 10-20 1 3-4
Tiazidas
Clortalidona 50 50-100 2 50
Hidroclorotiazida 25 12.5-100 1-2 6-8
Diuréticos liberadores de potasio
Eplerenona, 
espironolactona
50b 100-200b 2-6 24-36 Efectos adversos: hipercaliemia (todos), gineco-
mastia, disfunción eréctil y trastornos del sangrado 
menstrual (espironolactona)
Interacciones: ↑ riesgo de hipercaliemia cuando se 
administra con ACE o ARB (use 50% de dosis más 
baja), también con ciclosporina y NSAID
Contraindicación: insuficiencia renal con aclara-
miento de creatinina <30 mL/min
Amilorida 5b 10-20b 2 10-24
Triamtereno 50b 200b 2 8-16
a Las recomendaciones farmacológicas fueron adaptadas a partir de las pautas de ESC (Ponikowski et al., 2016). 
b Reducción de la dosis un 50% cuando es coadministrada con un bloqueador RAS.
β-bloqueador. La hipotensión puede ser una limitante de la dosis. Los 
efectos adversos frecuentes incluyen mareos y dolor de cabeza. La adhe-
rencia al régimen de dosis tres veces al día puede provocar problemas 
prácticos (Cohn et al., 1986), y las dosis de hidralazina superiores a 200 
mg se han asociado con el lupus eritematoso.
Principio de tratamiento IV: 
aumento de la contractilidad cardiaca
El corazón que falla es incapaz de generar fuerza suficiente que permita 
satisfacer las necesidades del cuerpo para la perfusión de sangre oxigenada 
(figura 29-1). Históricamente, los médicos intentaron estimular la genera-
ción de fuerza con fármacos inotrópicos positivos. Desafortunadamente, 
cuando se usan crónicamente, estos agentes no mejoran la esperanza de 
vida o el rendimiento cardiaco. Por el contrario, el uso crónico de inotro-
pos positivos se asocia con un exceso de la mortalidad. De los agentes 
inotrópicos disponibles, sólo los CG se usan en el tratamiento de la EF 
crónica; esto se debe a dos razones: el historial y un ensayo grande en 
pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-III de la NYHA que muestra 
que la digoxina redujo la tasa de hospitalizaciones asociadas con EF sin 
aumentar la mortalidad (tabla 29-1).
Agentes inotrópicos y la regulación 
de la contractilidad cardiaca
Los miocitos cardiacos se contraen y desarrollan fuerza en respuesta a la 
despolarización de la membrana y los aumentos posteriores en las con-
centraciones intracelulares de Ca2+ (figura 29-6). Los mecanismos de este 
acoplamiento excitación-contracción son la base para comprender el modo 
de acción de los fármacos inotrópicos positivos y la función de los mioci-
tos cardiacos en general. La mayoría de los inotropos positivos empleados 
actualmente y los nuevos compuestos en desarrollo actúan aumentando 
la concentración de Ca2+ intracelular libre ([Ca2+]i). Los “sensibilizadores” 
de Ca2+ (p. ej., levosimendán) sensibilizan miofilamentos a Ca2+; es decir, 
cambian la relación sigmoidal entre la concentración de Ca2+ libre y la 
fuerza hacia la izquierda.
Inhibidores de Na+/K+ ATPasa. Los glucósidos cardiacos inhiben la mem-
brana plasmática Na+/K+ ATPasa, una enzima clave que bombea activa-
mente Na+ y K+ a la célula y de ese modo mantiene los pronunciados 
gradientes de concentración de Na+ y K+ a través de la membrana plas-
mática. La inhibición de esta enzima reduce ligeramente el gradiente de 
Na+ a través de la membrana del miocito, reduciendo la fuerza motriz 
para la extrusión de Ca2+ por el NCX, proporcionando así más Ca2+ para 
el almacenamiento en el SR y posterior liberación para activar la contrac-
ción. Los detalles se explican en la figura 29-6 y su leyenda.
Inotropos dependientes de cAMP. La estimulación más fuerte del corazón 
se logra mediante la estimulación de la adenilil ciclasa mediada por el re-
ceptor. Esto explica el uso de dobutamina, EPI y NE en el choque cardio-
génico (véase discusión a continuación). La inhibición de la degradación 
de cAMP por inhibidores de PDE tales como milrinona o enoximona ele-
va las concentraciones celulares de cAMP y activa la ruta cAMP-PKA y 
otros sistemas que responden a cAMP (véase capítulo 3). Esta acción con-
certada da como resultado concentraciones pico más altas de Ca2+ en la 
sístole y, por tanto, la fuerza máxima (figura 29-6). Todos los inotrópicos 
dependientes de cAMP aceleran la contracción (efecto clinotrópico posi-
tivo) y la relajación (efecto lusitrópico positivo), lo que permite suficiente 
perfusión de los ventrículos en la diástole bajo estimulación con catecola-
mina y con la taquicardia concomitante. En el lado negativo, la acelera-
ción de la contracción durante la estimulación