hemostacia y coagulacion

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FARMACOTERAPEUTICA II
Universidad Tecnológica Equinoccial
ODONTOLOGÍA
Karina Romo
Cuarto nivel
Enero 2015
Quito – Ecuador
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD EUGENIO ESPEJO
HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD EUGENIO ESPEJO
HEMOSTASIA
Es el conjunto de mecanismos aptos para detener los procesos hemorrágicos; en otras palabras, es la capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre en estado líquido permanezca en los vasos sanguíneos.
Hemostasia
Primaria
Vasoconstricción 	
Tapón plaquetario (via adhesion plaquetaria)
	
Secundaria
Factores de coagulación 		 Tiras de fibrina. 
						Malla definitiva de fibrina
FASES
Vascular
Plaquetaria
Sanguínea o coagulación
Hemostasia 
Fundamentos de Hematología. Ruiz Arguelles
FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS
Actividad plaquetaria y tapón hemostático
Las plaquetas cumplen diversas funciones biológicas entre las que destaca su capacidad para iniciar la reparación de las lesiones vasculares internas y para iniciar y participar en el proceso de la coagulación. 
Procesos que realizan las plaquetas
a) adhesión a una superficie
b) agregación entre sí 
c) liberación de productos endógenos
d) iniciación y participación en la activación de la trombina.
ADHESIÓN PLAQUETARIA
No requiere actividad metabólica por parte de la plaqueta, pero es el paso inicial para desencadenar la activación de las plaquetas, las cuales sintetizarán tromboxano A2 (TXA2) y segregarán el contenido de sus gránulos. 
La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada o sobre la superficie de un cuerpo extraño 
La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, 
La activación también puede ser generada por diversos compuestos:
Adrenalina
5-ht
Vasopresina
Angiotensina
Adp
Trombina. 
El proceso de activación es muy complejo y en él intervienen numerosas cascadas de reacciones en las que participan procesos asociados a proteínas g, de fosfoinosítidos y de las fosfolipasas a2 y c
La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina formada por las subunidades proteicas a Iib b3
Este receptor presenta varias e importantes características: 
a) es específico de plaquetas y megacariocitos, donde se encuentra en grandes concentraciones (unas 50.000 moléculas por plaqueta)
b) se mantiene oculto en la plaqueta inactivada;
c) sale al exterior y se expone a la superficie en respuesta a la acción de varios agonistas fisiológicos, entre los que destacan el ADP, la adrenalina, la trombina, el colágeno y el TXA2
d) tiene capacidad para fijar diferentes glucoproteínas
COAGULACIÓN
Sistema en cascada de proteínas, enzimas, cofactores e inhibidores que van a formar coágulos de fibrina
Requiere de plaquetas y 15 factores
Los pasos finales son:
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina
 La sangre cambia desde un estado fluido a un estado de gel, como consecuencia del paso de fibrinógeno a fibrina:
FIBRINOGENO (soluble)		FIBRINA (insoluble)
 Coágulo blando	 	 Coágulo estable
Factores de la Coagulación.
Orden del Descubrimiento
Síntesis en Hígado  Diátesis Hemorrágica.
Factor VIII: 2 Componentes.
Propiedades de los Factores de la Coagulación.
3 grupos:
Protrombina  II, VII, IX y X  Ca
K Dependientes
Fibrinógeno  I, V VIII y XIII. Grupo Consumible.
Contacto  XI, XII CAPM y Precalicreína.
CASCADA DE LA COAGULACION
Estabilización del tapón plaquetario por una red de fibrina
Activación de factores de coagulación (zimógenos)
La mayoría proteícos
No proteícos:
Ca2+
Fundamentos de Hematología. Ruiz Arguelles
FACTORES DE COAGULACIÓN
Factores de Coagulación
Se agrupan por función
Factores XII, XI, X, VII, II y la precalicreína (PK) son zimógenos de proteasas de serina
Factores V y VIII y el Metabolito Cininógeno de Alto Meso molecular (CAMP) son cofactores y deben activarse para funcionar
FT (membrana celular) se activa al hacer contacto con la sangre.
Factores II, VII, IX y X dependen de la vitamina K para su síntesis hepática
Estructura cristaloide del complejo iniciador de la coagulación;
Factor Tisular/Factor VIIa.
Actualidades en Hemostasia: Nuevos conceptos en la Fisiología de la Coagulación
TROMBINA
Activa a FXIII, V, VIII, XI, PC
Capaz de autoactivarse
Activa y agrega plaquetas
Quimiotaxis y estimula al endotelio para producir y secretar PGI₂, FvW e IaPT
Mitogénesis de fibroblastos y macrófagos
Cecil Medicine 23rd Ed.
ACTIVADORES
Intrínsecos
Plasminógeno 		 plasmina cuando contacto con superficies extrañas: 					FXIIa, CAMP y calicreína
Calicreína	 activa a la PUC	 UC 
Extrínsecos
aTP: gran afinidad por la fibrina, se produce y libera en el endotelio, el aumento en el rozamiento en el endotelio activa su liberación
aTP tipo UC (APUC)
Estreptocinasa: activa el plasminógeno cuando hace complejo con él
INHIBIDORES
TROMBOPLASTINA
1aα2-antiplasmina
Inhibe a la plasmina en cuanto sale del coágulo y forma un complejo con ella
TP-1 (Plaquetas): Se libera localmente en el sitio de la formación del coágulo	previniendo su lisis prematura
WARFARINA
ADVERTENCIAS
ADVERTENCIA: RIESGO DE HEMORRAGIA 
Puede causar hemorragias graves o fatales. 
Realizar un seguimiento periódico de INR en todos los pacientes tratados. 
Las drogas, cambios en la dieta y otros factores que afectan los niveles de INR
Indique a los pacientes sobre las medidas de prevención para minimizar el riesgo de sangrado y que informe los signos y síntomas de hemorragia. 
INDICACIONES 
Profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa y su extensión, la embolia pulmonar.
Profilaxis y tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular y / o reemplazo de válvula cardíaca.
Indicado para la reducción en el riesgo de muerte, infarto de miocardio recurrente y eventos tromboembólicos como el ictus o embolia sistémica después de un infarto de miocardio. 
CONTRAINDICACIONES 
En el embarazo, excepto en mujeres con válvulas cardíacas mecánicas 
Tendencias hemorrágicas o discrasias sanguíneas 
Cirugía reciente o prevista del sistema nervioso central (SNC) o el ojo, o cirugía traumática resultante en grandes superficies abiertas 
CONTRAINDICACÍONES
Tendencias asociadas con: 
Ulceración o sangrado activo gastrointestinal, genitourinario, o del tracto respiratorio 
Hemorragia en el sistema nervioso central
Los aneurismas cerebrales
Aorta disecante
Pericarditis y derrames pericárdicos
La endocarditis bacteriana
CONTRAINDICACIONES 
Amenaza de aborto, eclampsia y preeclampsia
Pacientes sin supervisión con potenciales altos niveles de incumplimiento 
Punción espinal y otros procedimientos diagnósticos o terapéuticos con potencial para la hemorragia incontrolable 
Hipersensibilidad a la warfarina o cualquier componente del producto 
Mayor bloqueo anestésico regional o lumbar
La hipertensión maligna 
ADVERTENCIAS
Puede producir necrosis o gangrena de la piel o de otros tejidos, con casos graves que requieren desbridamiento o amputación. 
Puede aumentar la liberación de émbolos de la placa de ateroma, algunos casos han progresado a la necrosis o muerte. 
El tratamiento inicial en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (HIT) y con trombocitopenia inducida por heparina con el síndrome de trombosis (STTIH). Puede producir isquemia de las extremidades, necrosis y gangrena en algunos pacientes, las secuelas han incluido la amputación del área afectada y / o la muerte.  
Puede causar daño fetal
PRECAUCIONES 
Se recomienda interrumpir la terapia de Coumadin si se produce necrosis. Considere medicamentos alternativos si la terapia de anticoagulación continuada es necesaria.
Se recomienda dejar de Coumadin si se producen émbolos. 
De COUMADIN se recomienda ser considerado después de que el recuento de plaquetas se ha normalizado.
Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientrasestá tomando este medicamento, se recomeinda informar al paciente del riesgo potencial para el feto
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Los inhibidores e inductores de CYP2C9, 1A2, 3A4 o: Puede modificar la exposición a la warfarina. INR monitor de cerca cuando dicha droga se utiliza con Coumadin. 
Los fármacos que aumentan el riesgo de sangrado: Vigilar de cerca los pacientes que reciban una droga (por ejemplo, otros anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de serotonina). 
Los antibióticos y antifúngicos: Seguir de cerca INR al iniciar o detener un curso de antibióticos o antifúngicos de la terapia. 
Botanical productos (a base de hierbas): Algunos pueden influir en la respuesta del paciente con el Coumadin que requiere una estrecha vigilancia INR. 
DOSIS
Si no se conocen CYP2C9 y VKORC1 genotipos del paciente
La dosis inicial de Coumadin se generalmente de 2 a 5 mg una vez al día. Determinar las necesidades de dosificación de cada paciente por un estrecho seguimiento de la respuesta INR y la consideración de la indicación que se está tratando. 
Dosis de mantenimiento típicos son de 2 a 1
TRATAMIENTO DURANTE ODONTOLOGÍA Y CIRUGÍA
Algunos procedimientos dentales o quirúrgicos pueden requerir la interrupción o cambio en la dosis de la terapia Coumadin.
Determinar el INR inmediatamente antes de cualquier procedimiento dental o quirúrgico. 
En los pacientes sometidos a procedimientos mínimamente invasivos que deben ser tratados con anticoagulantes antes de, durante o inmediatamente después de estos procedimientos, el ajuste de la dosis de COUMADIN de mantener el INR en el extremo inferior del rango terapéutico puede permitir con seguridad para continuar la anticoagulación.
DOSIS
Individualizar el régimen de dosificación para cada paciente, y ajustar basándose en la respuesta INR. 
El conocimiento del genotipo puede informar selección de la dosis inicial. 
Monitoreo: Obtener determinaciones de INR diarios cuando inicia hasta que se estabilice en el rango terapéutico. Obtener determinaciones de INR subsiguientes cada 1 a 4 semanas.
Instrucciones de conversión de la opinión de otros anticoagulantes
VÍA INTRAVENOSA
Vial que contiene 5 mg de polvo liofilizado 
La dosis intravenosa de Coumadin se la misma que la dosis oral. Después de la reconstitución, de COUMADIN inyectable debe administrarse como una inyección en bolo lento en una vena periférica durante 1 a 2 minutos. 
Reconstituir el vial con 2,7 ml de agua estéril para inyección. El rendimiento resultante es de 2,5 ml de una solución mg 2 por ml (5 mg en total). 
Conversión de otros Anticoagulantes 
La conversión a de COUMADIN puede comenzar de forma concomitante con la terapia de heparina o puede retrasarse 3 a 6 días. 
Para garantizar la anticoagulación terapéutica, continúe el tratamiento con heparina dosis completa y la superposición de la terapia de COUMADIN con heparina durante 4 a 5 días y hasta de COUMADIN ha producido la respuesta terapéutica deseada según lo determinado por INR, momento en el que la heparina puede ser descontinuado.
ENOXAPARINA
Mecanismo de acción
La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular, que tiene propiedades antitrombóticas.
FARMACOCINÉTICA
La semivida de eliminación basado en la actividad anti-factor Xa fue de 4,5 horas después de una dosis SC único a alrededor de 7 horas después de la dosificación repetida.
ADVERTENCIAS
ADVERTENCIA: espinal / epidural HEMATOMAS
Los hematomas epidurales o espinales pueden ocurrir en pacientes tratados con anticoagulantes con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o heparinoides y reciben anestesia neuroaxial o sometidos a una punción espinal. Estos hematomas pueden dar lugar a largo plazo o parálisis permanente. Tenga en cuenta estos riesgos a la hora de programar los pacientes para procedimientos espinales. Los factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollar hematomas epidural o espinal en estos pacientes incluyen:
El uso de catéteres epidurales permanentes
El uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia, como los medicamentos no esteroides antiinflamatorios (AINE), inhibidores de plaquetas, otros anticoagulantes
Una historia de la epidural traumáticas o repetidas punciones espinales o
Una historia de la deformidad de la columna o la cirugía de columna
Controle con frecuencia los pacientes para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico. Si se observa compromiso neurológico, tratamiento urgente es necesaria.
Considere los beneficios y riesgos antes de la intervención neuroaxial en pacientes anticoagulados o que se anticoagulada para tromboprofilaxis
INDICACIONES
Profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP) en la cirugía abdominal, cirugía de reemplazo de cadera, cirugía de reemplazo de rodilla, o pacientes médicos con movilidad severamente restringida durante la enfermedad aguda 
El tratamiento hospitalario de la TVP aguda con o sin embolismo pulmonar 
El tratamiento ambulatorio de la TVP aguda sin embolia pulmonar 
Profilaxis de las complicaciones isquémicas de la angina inestable y sin onda Q infarto de miocardio [MI] 
El tratamiento de la elevación del segmento ST infarto agudo de miocardio [STEMI] médicamente o con intervención coronaria percutánea posterior
CONTRAINDICACIONES
Sangrado mayor activo 
La trombocitopenia con un positivo en el ensayo in vitro para el anticuerpo anti-plaquetaria en presencia de enoxaparina sódica 
Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica
Hipersensibilidad a la heparina o productos de cerdo 
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Puede producir aumento del riesgo de hemorragia.- Usar con precaución en pacientes de riesgo 
Puede producir Trombocitopenia: Vigilar estrechamente trombocitopenia 
La intercambiabilidad con otras heparinas: No intercambie con heparina u otros HBPM
Las mujeres embarazadas con prótesis mecánica válvulas del corazón y sus fetos, pueden estar en mayor riesgo y pueden necesitar un monitoreo más frecuente y ajuste de la dosis
REACCIONES ADVERSAS
La mayoría de las reacciones adversas comunes (> 1%) fueron sangrado, anemia, trombocitopenia, elevación de aminotransferasa sérica, diarrea y náuseas
DOSIS
	Dosis regímenes para pacientes con insuficiencia renal grave 
(aclaramiento de creatinina <30 ml / minuto)	
	Indicación	Régimen de dosificación
	Profilaxis en cirugía abdominal	30 mg administrados una vez al día SC
	La profilaxis en cirugía de cadera o de rodilla	30 mg administrados una vez al día SC
	La profilaxis en pacientes médicos en caso de enfermedad aguda	30 mg administrados una vez al día SC
	El tratamiento hospitalario de la trombosis venosa profunda aguda con o sin embolia pulmonar, cuando se administra junto con warfarina sódica	1 mg / kg administrados una vez al día SC
	El tratamiento ambulatorio de la trombosis venosa profunda aguda sin embolia pulmonar, cuando se administra en combinación con warfarina sódica	1 mg / kg administrados una vez al día SC
	Profilaxis de las complicaciones isquémicas de la angina inestable y sin onda Q infarto de miocardio, cuando se administran conjuntamente con aspirina	1 mg / kg administrados una vez al día SC
	El tratamiento de la elevación del segmento ST infarto agudo de miocardio en pacientes <75 años de edad, cuando se administra junto con aspirina	30 mg en bolo único IV más una dosis SC de 1 mg / kg seguido de 1 mg / kg administrados subcutáneamente una vez al día
	El tratamiento de la elevación del segmento ST infarto agudo de miocardio en pacientes geriátricos ≥75 años de edad, cuando se administra junto con aspirina	1 mg / kg administrada SC una vez al día (sin bolo inicial)
VIA DE ADMINISTRACIÓN
Enoxaparina sódica inyectable es una clara, incolora a color amarillo solución estéril, y al igual que con otros productos de drogas por vía parenteral, se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración.
La enoxaparina sódica Inyección no debe ser administrado por inyecciónintramuscular.
HEPARINA
MECANISMO DE ACCIÓN
Actúa como cofactor de la antitrombina III, es el inhibidor natural de la trombina
Su mecanismo de acción va directo a la trombina .
Acelara la formación de complejos moleculares entre la antitrombina III y los factores II(trombina), IX, X, XI, XII, los cuales quedan inactivados
Los factores más importantes que quedan inactivados son el factor II y el factor X.
FARMACOCINÉTICA 
Se une a varias proteínas plasmáticas, células endoteliales y macrófagos, lo que contribuye a su complicada farmacocinética.
La fase saturable se debe a la unión de la heparina a los receptores en las células endoteliales y macrófagos.
No es de absorción gastrointestinal. 
La vida media del fármaco depende de la dosis administrada .
INDICACIONES Y USO
Síndrome coronario agudo
Im reciente o enfermedad arterial periférica establecida
CONTRAINDICACIONES.
Hipersensilidad a la heparina y/o componentes de la formula. 
Pacientes con trombocitopenia severa
En aquellos en los que no se determinen los intervalos adecuados el tiempo de coagulación,
Pacientes con sangrado incontrolable.
Categoría C en embarazo
Reacción adversa. 
Náuseas.
Vomito.
Urticaria.
Eritema.
Hematoma. Hemorragia.
Complicaciones tromboembolicas
Embolia pulmonar.
Embolia cerebral.
DOSIS
8.000-10.000 unidades de solución concentrada cada 8 horas
15,000–20,000 unidades de solución concentrada cada 12 horas
TIROFIBAN
Mecanismo de acción
Antagonista reversible de la unión al receptor GP IIb / IIIa, el principal receptor de la superficie de las plaquetas participan en la agregación plaquetaria fibrinógeno. Cuando se administra por vía intravenosa, inhibe la agregación plaquetaria ex vivo de una manera dosis-dependiente de la concentración y.
 PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANEJO
Inyección AGGRASTAT premezclado 5 mg tirofibán por 100 ml (50 mcg por ml) y 12,5 mg por 250 ml tirofibán (50 mcg por ml) son claros, sin conservantes, soluciones estériles premezclados en un vehículo hicieron isoosmótica con cloruro de sodio, y se suministran como sigue:
NDC 25208-002-01, envases de 100 ml IntraVia de dosis única (PL 2408 Plastic).
NDC 25208-002-02, 250 contenedores IntraVia monodosis mL (PL 2408 Plastic).
Únicamente para uso intravenoso
Tienda AGGRASTAT a 25 ° C (77 ° F) con excursiones permitidas entre 15-30 ° C (59-86 ° F) (véase USP Temperatura Ambiente Controlada). No lo congele. Proteger de la luz durante el almacenamiento.
INDICACIONES
Para reducir la tasa de eventos cardiovasculares trombóticos (objetivo combinado de muerte, infarto de miocardio o isquemia refractaria / repetir procedimiento cardiaco) en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST).
CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado en pacientes con:
Reacción de hipersensibilidad grave al medicamento (es decir, reacciones anafilácticas) [ver reacciones adversas 
Una historia de la trombocitopenia tras la exposición previa a aggrastat [véase reacciones adversas 
Hemorragia interna activa o antecedentes de diátesis hemorrágica, procedimiento de cirugía mayor o trauma físico severo en el mes anterior
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
El riesgo general de hemorragia
La hemorragia es la complicación más frecuente durante el tratamiento con AGRASTAT. La mayoría sangrado asociado con AGGRASTAT ocurre en el sitio de acceso arterial para el cateterismo cardíaco. 
La trombocitopenia
Trombocitopenia profunda se ha reportado con AGGRASTAT. Monitorear el recuento de plaquetas a partir de unas 6 horas después del inicio del tratamiento y después diariamente. Si el recuento de plaquetas disminuye a <90.000 / mm3, monitorear los recuentos plaquetarios para excluir pseudotrombocitopenia. 
Interacciones farmacológias
La administración concomitante de antiagregantes plaquetarios, trombolíticos, heparina y aspirina aumenta el riesgo de sangrado.
DOSIS
Administrar por vía intravenosa 25 mcg / kg durante 3 minutos y luego 0,15 mcg / kg / min (o 0.075 mcg / kg / min para los pacientes con creatinina sérica ≤60 ml / min), para un máximo de 18 horas.
Instrucciones Importantes para la administración
Para abrir el contenedor, primero arrancar su sobrebolsa de aluminio. El plástico puede ser algo opaca debido a la absorción de humedad durante la esterilización; la opacidad disminuirá gradualmente. Compruebe si hay fugas apretando la bolsa interior con firmeza; si encuentra alguna fuga o esterilidad es sospechoso entonces la solución debe ser desechada. No use menos que la solución es clara y el sello está intacto. Suspender el contenedor de su soporte ojal, retire el protector de plástico de la puerta de salida, y adjuntar un equipo de administración convencional.
Es posible administrar AGGRASTAT en la misma vía intravenosa como sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, epinefrina clorhidrato (HCl), para inyección de famotidina, furosemida, lidocaína, HCl midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloruro de potasio, y propranolol HCl. 
No administrar AGGRASTAT a través de la misma vía intravenosa como diazepam.
No agregue otros medicamentos o eliminar la solución directamente de la bolsa con una jeringa.
No utilice recipientes de plástico en conexiones en serie; tal uso puede dar lugar a una embolia de aire aspirando aire desde el primer recipiente si está vacío de la solución.
Deseche cualquier medicamento que haya quedado en la bolsa.
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
INDICACIONES
Alivia temporalmente los dolores menores asociados con:
dolor de cabeza; dolores musculares; dolor de artritis menor; dolor de espalda; resfriado común; dolor de muelas; calambres menstruales; Baja la fiebre temporalmente
CONTRAINDICACIONES
si alguna vez ha tenido una reacción alérgica a cualquier otro reductor analgésico / antipirético; inmediatamente antes o después de una cirugía de corazón; si usted está tomando un medicamento recetado para la gota, la diabetes o la artritis
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Puede producir síndrome de Reye: Los niños y adolescentes que tienen o se están recuperando de varicela de síntomas de gripe no deben usar este producto. Al utilizar este producto, si se producen cambios en el comportamiento con náuseas y vómitos, consultar a un médico, ya que estos síntomas podrían ser una señal temprana del síndrome de Reye, una enfermedad rara pero grave.
Alerta de alergia: La aspirina puede causar una reacción alérgica grave que puede incluir: urticaria, enrojecimiento de la piel, hinchazón facial, erupción cutánea, asma (sibilancias), ampollas, choque, si se produce una reacción alérgica, deje de usarlo y busque ayuda médica de inmediato.
Advertencia de sangrado de estómago: Contiene un AINE, que puede causar sangrado estomacal severa. La posibilidad es mayor si usted:
son 60 años o más; ha tenido úlceras estomacales o problemas de sangrado; tomar un anticoagulante (anticoagulante) o esteroide; tomar otros medicamentos que contienen medicamentos con o sin AINE (aspirina, ibuprofeno, naproxeno u otros); tienen 3 o más bebidas alcohólicas al día durante el uso de este producto; tome más o por más tiempo de lo indicado
DOSIS
Adults and children: (12 years and older) Take 1 or 2 tablets with
water every 4 hours as needed.  Do not take more than 12 tablets in 24 
hours, or as directed by a doctor.
Children under 12 years:   Do not give to children under 12 years of age.
BIBLIOGRAFÍA
GOODMAN Y GILMAN; Las bases farmacológicas de la terapéutica; doceava edición
JESÚS Flores; Farmacología Humana; sexta edición; capítulo 65; páginas
DAILYMED; U.S. National Library of Medicine