FARMACOS QUE MODIFICAN LA HOMEOSTASIS DE IONES MINERALES Y EL RECAMBIO OSEO

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FISIOLOGÍA DE LA HOMEOSTASIS DE IONES MINERALES
 ■ Calcio
 ■ Fosfato
REGULACIÓN HORMONAL DE LA HOMEOSTASIS DE CALCIO 
Y FOSFATO
 ■ Hormona paratiroidea
 ■ Factor de crecimiento de fibroblastos 23
 ■ Vitamina D
 ■ Calcitonina
FISIOLOGÍA ÓSEA
 ■ Masa ósea
 ■ Remodelación ósea
TRASTORNOS DE LA HOMEOSTASIS MINERAL Y ÓSEA
 ■ Metabolismo anormal del calcio
 ■ Metabolismo alterado del fosfato
 ■ Trastornos de la vitamina D
 ■ Osteoporosis
 ■ Enfermedad de Paget
 ■ Enfermedad renal crónica-enfermedad ósea mineral 
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS DE LA 
HOMEOSTASIS DE IONES MINERALES Y METABOLISMO ÓSEO
 ■ Hipercalcemia
 ■ Hipocalcemia y otros usos terapéuticos del calcio
 ■ Vitamina D
 ■ Calcitonina
 ■ Bisfosfonatos
 ■ Hormona paratiroidea
 ■ Miméticos del receptor sensor de calcio 
 ■ Fluoruro
ENFOQUE INTEGRADO PARA LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO 
DE LA OSTEOPOROSIS
 ■ Agentes antirresortivos
 ■ Agentes anabólicos
 ■ Terapias combinadas
Este capítulo presenta una guía sobre la homeostasis de minerales ióni-
cos y la endocrinología del metabolismo del Ca2+ y el fosfato, luego, algu-
nas fisiopatologías relevantes y, finalmente, opciones farmacoterapéuticas 
en el tratamiento de los trastornos de la homeostasis de minerales ióni-
cos.
Fisiología de la homeostasis de iones minerales
Calcio
El calcio elemental es esencial para muchas funciones biológicas, que van 
desde la contracción muscular y la señalización intracelular (véase capí-
tulo 3) hasta la coagulación sanguínea y el apoyo a la formación y remo-
delación continua del esqueleto.
El Ca2+ extracelular se encuentra en el rango milimolar, mientras que 
el Ca2+ libre intracelular se mantiene a niveles submicromolares. Existen 
diferentes mecanismos complejos que regulan el Ca2+, incluso en este in-
tervalo de concentración de 10 000 veces. Los cambios en el Ca2+ citosó-
lico (ya sea que se liberen de las reservas intracelulares o ingresen a 
través de los canales de Ca2+ de membrana) pueden modular los blancos 
efectores, a menudo interactuando con la calmodulina, una proteína ubi-
cua que se une al Ca2+. La rápida cinética de asociación/disociación de 
Ca2+ permite una regulación efectiva del Ca2+ citosólico en el rango de 
100 nM a 1 μM.
El contenido corporal de calcio en mujeres y hombres adultos sanos, 
respectivamente, es sobre los 1 000 y 1 300 g, de los cuales más del 99% 
se encuentra en los huesos y los dientes. El Ca2+ en fluidos extracelula-
res está rigurosamente regulado dentro de límites estrechos. En adul-
tos, la concentración sérica normal de Ca2+ varía de 8.5 a 10.4 mg/dL 
(4.25-5.2 mEq/L, 2.1-2.6 mM) e incluye tres formas químicas distintas: 
ionizado (50%), unido a proteínas (40%) y como parte de complejos (10%). 
Por tanto, la concentración total de Ca2+ en plasma es de aproximada-
mente 2.5 mM; la concentración de Ca2+ ionizado en plasma es cercana 
a 1.2 mM. La distribución de Ca2+ se ilustra esquemáticamente en la fi-
gura 48-1.
La albúmina representa aproximadamente un 90% de Ca2+ sérico uni-
do a proteínas plasmáticas; se puede esperar que un cambio en la concen-
tración de albúmina en plasma de 1.0 g/dL del valor normal de 4.0 g/dL 
altere la concentración total de Ca2+ en aproximadamente 0.8 mg/dL. El 
10% restante del Ca2+ en suero está en forma de complejos con pequeños 
aniones polivalentes, principalmente fosfato y citrato. Sólo el Ca2+ difusi-
ble (es decir, el ionizado más el que se encuentra formando complejos) 
atraviesa las membranas celulares. El grado de formación de los comple-
jos depende del pH y las concentraciones de Ca2+ ionizado y aniones en 
complejos. El Ca2+ ionizado es el componente fisiológicamente relevante 
que media los efectos biológicos del calcio, y cuando se altera, produce 
los signos y síntomas característicos de hipo o hipercalcemia. Las hormo-
nas que afectan la absorción intestinal de calcio y la excreción renal de 
calcio controlan estrechamente la concentración extracelular de Ca2+; 
cuando sea necesario, estas mismas hormonas regulan la retirada del 
gran reservorio esquelético.
Depósitos de calcio
El esqueleto contiene el 99% del calcio corporal total en una forma crista-
lina que se parece a la hidroxiapatita; otros iones, incluidos Na+, K+, Mg+ 
y F–, también están presentes en la red cristalina. El contenido en estado 
estable de Ca2+ en el hueso refleja el efecto neto de la resorción ósea y la 
formación de hueso. Aunque la mayor parte del calcio esquelético no está 
disponible para satisfacer las necesidades a corto plazo, una reserva de 
calcio rápidamente intercambiable en la superficie del endostio puede 
movilizarse y servir para secuestrar los aumentos agudos de calcio extra-
celular.
Absorción y excreción de calcio
En Estados Unidos, alrededor del 75% del Ca2+ en la dieta se obtiene de 
la leche y los productos lácteos. Las pautas para la suplementación diaria 
con vitamina D y calcio (Instituto de Medicina, 2011) se muestran en la 
tabla 48-1. La figura 48-2 ilustra los componentes del recambio diario de 
Ca2+ en todo el cuerpo. El Ca2+ ingresa al cuerpo sólo a través del intesti-
no. El transporte de Ca2+ dependiente de vitamina D ocurre en la porción 
proximal del duodeno, mientras que la mayor parte de la captación de 
Capítulo
Fármacos que modifican la homeostasis 
de iones minerales y el recambio óseo
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Abreviaturas
BMD: (bone mineral density) Densidad mineral ósea 
CaSR: (calcium-sensing receptor) Receptor sensor de calcio 
CGRP: (calcitonin gene–related peptide) Péptido relacionado con el gen 
de calcitonina
CKD-MBD: (chronic kidney disease–mineral bone disease) Enfermedad 
renal crónica-enfermedad mineral ósea
CTR: (calcitonin receptor) Receptor de calcitonina
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
DHT: (dihydrotachysterol) Dihidrotaquisterol
ERK: (extracellular signal–regulated kinase) Cinasa regulada por señal 
extracelular
FGF: (fibroblast growth factor) Factor de crecimiento de fibroblastos
FGF23: (fibroblast growth factor 23) Factor de crecimiento de 
fibroblastos 23
FGFR: (FGF receptor) Receptor de FGF
FGFR/KL: (FGF receptor/Klotho) Receptor de FGF/Klotho
FRS2α: (FGFR substrate 2α) FGFR sustrato 2α
HRT: (hormone replacement therapy) Terapia de reemplazo hormonal
HVDDR: (hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D resistance) Resistencia 
hereditaria a la 1,25-dihidroxivitamina D
Ig: (immunoglobulin) Inmunoglobulina 
IL-1: (interleukin 1) Interleucina 1
IP3: (inositol triphosphate) Inositol trifosfato
KL: (klotho) Klotho
MTC: (medullary thyroid carcinoma) Carcinoma medular de la tiroides
NF-κB: (nuclear factor kappa B) Factor nuclear kappa B
25-OHD3: (25-OH-cholecalciferol) 25-OH-colecalciferol 
OPG: (osteoprotegerin) Osteoprotegerina
NPT2: (sodium-dependent phosphate transport protein 2) Proteína 2 de 
transporte de fosfato dependiente de sodio 
PDDR: (pseudovitamin D–deficiency rickets) Raquitismo por 
pseudodeficiencia de vitamina D
Pi: (inorganic phosphate) Fosfato inorgánico 
PKC: (protein kinase C) Proteína cinasa C
PLC: (phospholipase C) Fosfolipasa C 
PTH: (parathyroid hormone) Hormona paratiroidea
PTHR: (PTH receptor) Receptor de PTH
PTHrP: (PTH-related protein) Proteína relacionada con la PTH
RANK: (receptor for activating NF-κB) Receptor activador de NF-κB
RANKL: (RANK ligand) Ligando RANK
RDA: (recommended daily allowance) Aporte diario recomendado
REMS: (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) Evaluación de riesgos y 
estrategia de mitigación
SERM: (selective estrogen receptor modulator) Modulador selectivo del 
receptor de estrógeno
SGK1: (serum and glucocorticoid–regulated kinase 1) Cinasa 1 regulada 
por suero y glucocorticoides
TK: (tyrosine kinase) Tirosina cinasa
RPV6: (transient receptor potential cation channel V6) Canal catiónico V6 
de potencial de receptor transitorio
VDDR-1: (vitamin D–dependent rickets type I) Raquitismo tipo I 
dependiente devitamina D
VDR: (vitamin D receptor) Receptor de vitamina D
XLH: (X-linked hypophosphatemia) Hipofosfatemia ligada a X 
0.0 2.52.01.51.00.5
0 10987654321
Calcio total
mg/dL
Calcio difusible
mM
Ionizado 
50%
Fo
rm
an
do
co
m
pl
ej
os
 1
0
%
Unido a 
proteínas 40%
TABLA 48-1 ■ Aporte diario recomendado de calcio y vitamina D
GRUPO DE EDAD
CALCIO 
(mg/d)a
VITAMINA D 
(IU/d)a, b
Bebés de 0 a 6 meses 200c 400d
Bebés de 6 a 12 meses 260c 400d
1-3 años 700 600
4-8 años 1 000 600
9-13 años 1 300 600
14-18 años 1 300 600
19-30 años 1 000 600
31-50 años 1 000 600
51-70 años 1 000 600
Mujeres de 51 a 70 años 1 200 600
>70 años 1 200 600
14-18 años, embarazadas/que lactan 1 300 600
19-50 años, embarazadas/que lactan 1 000 600
a Ingesta que cubre las necesidades de ≥97.5% de la población.
b Cubre todas las formas de la vitamina D. Para más detalles, véase Instituto de 
Medicina (Institute of Medicine), 2011.
c Para los bebés de 0 a 6 meses de edad, la ingesta adecuada es de 200 mg/d; 
de 260 mg/d para bebés de 6 a 12 meses de edad. Las RDA no han sido esta-
blecidas para los bebés.
d Para los bebés de 0 a 6 meses de edad, la ingesta adecuada es de 400 UI/d; de 
400 IU/d para bebés de 6 a 12 meses de edad. Las RDA no han sido estableci-
das para los bebés.
Figura 48-1 Formas de calcio en suero. Las concentraciones se expresan en mili-
gramos por decilitro (eje superior) y en milimoles por litro (eje inferior). La 
concentración total de calcio sérico es de 10 mg/dL o 2.5 mM, dividida en tres 
formas: calcio unido a proteínas (40%), calcio formando complejos con anio-
nes pequeños (10%) y calcio ionizado (50%). Los grupos complejo e ionizado 
representan las formas difusibles de calcio que pueden ingresar a las células.
Ca2+ está mediada por la absorción pasiva en todo el intestino delgado. 
Cuando la ingesta de calcio es adecuada o alta, la absorción pasiva de cal-
cio en el yeyuno y el íleon es el principal proceso de absorción. Por el 
contrario, cuando la ingesta es baja, la absorción activa de calcio depen-
diente de la vitamina D se regula por incremento en el duodeno y repre-
senta la mayor proporción de calcio que se absorbe.
Esta captación, ya sea activa o pasiva, se contrarresta con una pérdida 
intestinal diaria obligatoria de Ca2+ de cerca de 150 mg/d, que refleja el 
contenido de Ca2+ de las secreciones mucosas y biliares, y en las células 
intestinales desprendidas. La eficiencia de la absorción intestinal del Ca2+ 
está inversamente relacionada con la ingesta de calcio. Por tanto, una die-
ta baja en calcio conduce a un aumento compensatorio en la fracción ab-
sorbida debido en parte a la activación de la vitamina D. En las personas 
ancianas esta respuesta es considerablemente menos fuerte. Las enfer-
medades asociadas con esteatorrea, diarrea crónica o malabsorción pro-
mueven la pérdida fecal de Ca2+. Los fármacos como los glucocorticoides 
y la fenitoína, reducen el transporte intestinal de Ca2+.
La excreción urinaria de Ca2+ es la diferencia entre la cantidad filtrada 
en el glomérulo y la cantidad reabsorbida. Se filtran cada día alrededor 
de 9 g de calcio, de los cuales más del 98% es reabsorbido por los túbulos. 
La eficiencia de la reabsorción es altamente regulada por la PTH e influi-
da por el Na+ filtrado, la presencia de aniones no reabsorbidos y agentes 
diuréticos (véase capítulo 25). La ingesta de sodio y, por tanto, la excre-
ción de Na+, está directamente relacionada con la excreción urinaria de 
Ca2+. Los diuréticos que actúan sobre la rama ascendente del asa de Hen-
le (p. ej., la furosemida) aumentan la excreción de Ca2+. Por el contrario, 
los diuréticos tiazídicos desacoplan la relación entre la excreción de Na+ 
y Ca2+, aumentando la excreción de sodio, pero disminuyendo la excre-
ción de calcio. La excreción urinaria de Ca2+ está en función directa de la 
ingesta de proteínas en la dieta, presumiblemente debido al efecto de los 
aminoácidos que contienen azufre sobre la función tubular renal.
Fosfato
El fosfato está presente en el plasma, el líquido extracelular, fosfolípidos 
de la membrana celular, líquido intracelular, colágeno y en el tejido óseo. 
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SECCIÓ
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Intestino: 
ingesta 800 mg
Riñones
9 000 mg filtrado
8 850 mg reabsorbido
Hueso
650 mg de pérdida fecal
300 mg300 mg
300 mg absorbido
150 de pérdidas endógenas
150 mg excretado
Paratiroides
PTH
FGF23
Hueso
Riñón
Calcitriol
 Ca2+ bajo
Ca2+ alto
 Absorción de Pi
Pi reabsorción Absorción de Ca
2+ Ca2+ reabsorción,
Intestino
NPT2A
FGFR/KL
PTHR
Figura 48-2 Recambio diario de calcio en todo el cuerpo. En adultos sanos, la 
ingesta de calcio es igual a la excreción de calcio y no se produce ganancia o 
pérdida neta de calcio esquelético. La ingesta diaria de calcio en la dieta pro-
media 800 mg. La absorción intestinal neta equivale a 150 mg y se equilibra 
con una cantidad equivalente de excreción de calcio por los riñones. La excre-
ción de calcio fecal asciende a 650 mg. En ausencia de un desafío para la 
homeostasis del calcio, como la lactancia, los riñones son el sitio principal del 
metabolismo del calcio. (Adaptada con permiso de Yanagawa N, Lee DBN. 
Renal handling of calcium and phosphorus. In: Coe FL, Favus MJ (eds.). Disor-
ders of Bone and Mineral Metabolism. New York: Raven Press; 1992. p. 3-40).
Figura 48-3 Homeostasis del calcio y su regulación por la PTH, FGF23 y por la 1,25-dihi-
droxivitamina D. La PTH liberada de las paratiroides (línea de puntos), tiene 
efectos estimuladores sobre el hueso y el riñón, incrementando la moviliza-
ción y reabsorción de calcio, disminuyendo la reabsorción de fosfato, y esti-
mulando la actividad de la 1α-hidroxilasa en las mitocondrias renales, que 
conduce a la generación de la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) a partir del 
25-hidroxicolecalciferol (figura 48-6). El FGF23, liberado del hueso (línea de 
puntos), también amortigua la reabsorción de fosfato renal y aumenta la 
recuperación de calcio, pero disminuye la producción de 1,25-dihidroxivita-
mina D inhibiendo la 25 (OH) 1-α-hidroxilasa (CYP27B1) y aumentando el 
metabolismo al inducir la 1,25 (OH)2 vitamina D 24-hidroxilasa (CYP24A1). 
El FGF23 también suprime la liberación de PTH por las glándulas paratiroi-
deas. El calcitriol es el metabolito biológicamente activo de la vitamina D, 
aumenta el calcio intestinal y la absorción de fosfato, y regula la síntesis de 
FGF23 y la liberación y movilización de calcio en los huesos.
Más del 80% del fósforo corporal total se encuentra en el hueso; alrede-
dor del 15% se localiza en tejidos blandos. Además, el fosfato es un cons-
tituyente dinámico del metabolismo intermedio y energético y actúa 
como un regulador clave de la actividad enzimática cuando se transfiere 
mediante las proteincinasas desde el ATP hasta residuos fosforilables de 
serina, treonina y tirosina. 
Biológicamente, el fósforo (P) existe tanto en forma orgánica como in-
orgánica (Pi). Las formas orgánicas incluyen fosfolípidos y diversos éste-
res orgánicos. En el líquido extracelular, la mayor parte del fósforo está 
presente como fosfato inorgánico en forma de NaH2PO4 y Na2HPO4. A 
pH 7.4, la proporción de fosfato disódico a fosfato monosódico es 4:1, por 
lo que el fosfato plasmático tiene una valencia intermedia de 1.8. Debido 
a su concentración relativamente baja en el líquido extracelular, el fosfato 
contribuye poco a la capacidad de amortiguación. El nivel agregado de Pi 
modifica las concentraciones tisulares de Ca2+ y juega un papel principal 
en la excreción renal de H+. Dentro del hueso, el fosfato forma complejos 
con el Ca2+ como hidroxiapatitas y como fosfato de calcio.
Absorción, distribución y excreción
El fosfato es un componente dietético abundante; incluso una dieta in-
adecuada rara vez causa una depleción de fosfato. El tracto gastrointesti-
nal absorbe con amplitud el fosfato principalmente por el movimiento 
pasivo (proporcionala la concentración en la luz intestinal), con una frac-
ción más pequeña mediada por el transporte activo dependiente de la 
vitamina D. El hecho de que la mayoría de los fosfatos intestinales se ab-
sorban pasivamente, explica porqué la absorción continúa aún en pre-
sencia de hiperfosfatemia, mientras que el transporte renal de fosfato 
está regulado negativamente por concentraciones elevadas de fosfato. El 
cotransportador de Na-fosfato NPT2B media el transporte gastrointesti-
nal activo de fosfato, que se realiza a través de un mecanismo clásico de 
retroalimentación: Las disminuciones del fosfato sérico mejoran la biogé-
nesis de la vitamina D, que a su vez aumenta la regulación positiva de la 
expresión de NPT2B.
En los adultos, aproximadamente dos tercios del fosfato ingerido se 
absorben y se excretan casi por completo en la orina. Pequeñas cantida-
des de fosfato se secretan en el intestino. En los niños en crecimiento, el 
balance de fosfato es positivo y las concentraciones de fosfato en el plas-
ma son más altas que en los adultos.
La excreción de fosfato renal es la diferencia entre la cantidad filtrada 
y la reabsorbida. Más del 90% del fosfato del plasma es filtrado con liber-
tad en el glomérulo, y el 80% se reabsorbe predominantemente por los 
túbulos proximales. La absorción renal de fosfato está regulada por la 
PTH y FGF23 y por otros factores, principalmente el fosfato dietético. 
Otros reguladores hormonales de la absorción del fosfato intestinal inclu-
yen glucocorticoides, estradiol y factor de crecimiento epidérmico. Los 
factores no hormonales que contribuyen a la homeostasis del fosfato in-
cluyen el volumen extracelular y el estado acidobásico.
La deficiencia de fosfato en la dieta regula positivamente los transporta-
dores de fosfato renales y disminuye su excreción, mientras que una dieta 
alta en fosfato incrementa la excreción de estos últimos; estos cambios son 
independientes de cualquier efecto de Pi, Ca2+, PTH o FGF23 en el plasma 
(Bourgeois et al., 2013). La PTH y FGF23 aumentan la excreción urinaria de 
fosfato mediante el bloqueo de la reabsorción de fosfato. La expansión del 
volumen de plasma aumenta la excreción urinaria de fosfato.
Papel del fosfato en la acidificación de la orina
El fosfato se concentra progresivamente a medida que cruza el túbulo re-
nal y se convierte en el sistema de tampón más abundante en el túbulo 
distal y nefrona terminal. El intercambio de H+ y Na+ en la orina tubular 
convierte el Na2HPO4 en NaH2PO4, permitiendo la excreción de grandes 
cantidades de ácido sin disminuir el pH de la orina hasta un grado que 
bloquearía el transporte de H+.
Acciones farmacológicas de fosfato
Las sales de fosfato se emplean como laxantes suaves (véase capítulo 
50) y para acidificar la orina también para el tratamiento de la hipofos-
fatemia.
Regulación hormonal de la homeostasis 
de calcio y fosfato
Varias hormonas interactúan para regular el balance de fosfato y Ca2+ ex-
tracelulares. Las más importantes son PTH, FGF23 y 1,25-dihidroxivitami-
na D3 (calcitriol), que regula la homeostasis mineral por los efectos sobre 
el riñón, intestino y el hueso (figura 48-3).
Hormona paratiroidea
La hormona paratiroidea es un polipéptido que ayuda a regular el Ca2+ en 
el plasma al afectar la resorción/formación ósea, la excreción/reabsorción 
renal de Ca2+ y la síntesis de calcitriol (por tanto, la absorción gastrointes-
tinal de Ca2+). 
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HISTORIA
Sir Richard Owen, el conservador del Museo Británico de Historia Natu-
ral, descubrió las glándulas paratiroides en 1852 mientras disecaba un 
rinoceronte que había muerto en el zoológico de Londres. El crédito por el 
descubrimiento de las glándulas paratiroides humanas por lo general se le 
atribuye a Sandstrom, un estudiante de medicina sueco que publicó un 
informe anatómico en 1890. En 1891, von Recklinghausen notificó una 
nueva enfermedad ósea, que denominó osteítis fibrosa quística, y que Aska-
nazy describió posteriormente en un paciente con un tumor paratiroideo 
en 1904. Las glándulas fueron redescubiertas una década más tarde por 
Gley, quien determinó los efectos de su extirpación conjunta con la tiroi-
des. Vassale y Generali después eliminaron con éxito sólo las paratiroides 
y notaron que surgían la tetania, las convulsiones y la muerte rápidamente 
a menos que se administrara calcio en el postoperatorio. 
MacCallum y Voegtlin notaron por primera vez el efecto de la paratiroi-
dectomía en el Ca2+ plasmático. Se observó rápidamente la relación entre 
la baja concentración de Ca2+ y los síntomas y se comenzó a formar una 
imagen coherente de la función paratiroidea. Los extractos glandulares 
activos aliviaron la tetania hipocalcémica en animales paratiroidectomiza-
dos y elevaron el nivel de Ca2+ en el plasma en animales normales. Por 
primera vez, se apreció la relación de las anomalías clínicas con la hiper-
función paratiroidea. 
Química
La hormona paratiroidea es una cadena polipeptídica única con 84 ami-
noácidos con una masa molecular de aproximadamente 9 500 Da. La ac-
tividad biológica está asociada con la porción N-terminal del péptido; los 
residuos 1 a 27 son necesarios para una unión óptima al PTHR y para la 
actividad hormonal. Los derivados que carecen del primer y segundo re-
siduos se unen a PTHR, pero no activan las vías de señalización de AMP 
cíclico o IP3-Ca2+. El fragmento de PTH que carece de los primeros seis 
aminoácidos inhibe la acción de la PTH.
Síntesis y secreción
La hormona paratiroidea se sintetiza como un péptido de 115 aminoáci-
dos llamado hormona preproparatiroidea, que se convierte en hormona pro-
paratiroidea por escisión de 25 residuos aminoterminales en el retículo 
endoplasmático. La hormona proparatiroidea se convierte en PTH en el 
complejo de Golgi mediante la separación de seis aminoácidos. La PTH 
(1-84) permanece dentro de los gránulos secretores hasta que se descarga 
en la circulación. La PTH (1-84) tiene una t1/2 en el plasma de aproxima-
damente 4 minutos; la eliminación por el hígado y el riñón representa 
alrededor del 90% de su eliminación. La proteólisis de la PTH proporcio-
na fragmentos más pequeños (p. ej., un fragmento N-terminal de 33 a 36 
aminoácidos que es completamente activo, un péptido C-terminal más 
grande y PTH [7-84]). La PTH (7-84) y otros fragmentos de PTH amino 
truncados normalmente se eliminan de la circulación predominantemen-
te por los riñones, mientras que la PTH intacta también se elimina por 
mecanismos extrarrenales.
Funciones fisiológicas y mecanismo de acción
La función principal de la PTH es mantener una concentración constante de 
Ca2+ y Pi en el fluido extracelular. Los principales procesos regulados son la 
absorción renal de Ca2+ y Pi y la movilización de Ca2+ óseo (véase figura 
48-3). Las acciones de la PTH en sus tejidos blanco están mediadas por al 
menos dos GPCR que pueden acoplarse con Gs, Gq y G12/13 en formas 
específicas de tipo celular (Garrido et al., 2009). El PTHR tipo I, que tam-
bién se une a PTHrP, media la homeostasis de los iones minerales y las 
acciones esqueléticas de la PTH. Un segundo PTHR expresado en el en-
dotelio arterial y cardiaco, el cerebro, el páncreas, la placenta y en otros 
lugares se une a la PTH, pero no a la PTHrP. Un tercer PTHR putativo, 
llamado receptor de CPTH, interacciona con fragmentos de PTH carboxi-
terminales truncados en la región aminoterminal, contienen la mayor 
parte del extremo carboxilo y son inactivos en el receptor PTH1. Los re-
ceptores CPTH se expresan en los osteocitos (Scillitani et al., 2011).
Regulación de la secreción. El Ca2+ plasmático es el principal factor que re-
gula la secreción de PTH. A medida que la concentración de Ca2+ disminu-
ye, la secreción de PTH aumenta; la hipocalcemia induce hipertrofia e 
hiperplasia paratiroidea. Por el contrario, si la concentración de Ca2+ es 
alta,la secreción de PTH disminuye. Los cambios en el Ca2+ plasmático 
regulan la secreción de PTH por CaSR asociado a la membrana plasmáti-
ca en las células paratiroideas. El CaSR es un GPCR que se acopla con Gq 
y Gi. La ocupación del CaSR por Ca2+ estimula la vía Gq-PLC-IP3-Ca2+, 
que conduce a la activación de PKC; esto se traduce en la inhibición de la 
secreción de PTH, un caso inusual en que la elevación de Ca2+ celular in-
hibe la secreción (otro corresponde a las células granulares en el comple-
jo yuxtaglomerular en el riñón, donde la elevación de Ca2+ celular inhibe 
la secreción de renina). La activación simultánea de la vía de CaSR-Gi por 
Ca2+ reduce la síntesis de AMP cíclico y disminuye la actividad de PKA, 
también una señal negativa para la secreción de PTH. Por el contrario, la 
ocupación reducida de CaSR por el Ca2+ reduce la señalización a través 
de Gi y Gq, promoviendo la secreción de PTH. Otros agentes que aumen-
tan los niveles de AMP cíclico de las células paratiroideas, como los ago-
nistas del receptor β adrenérgico y la dopamina, también aumentan la 
secreción de PTH, pero mucho menos que la hipocalcemia. El metabolito 
activo de la vitamina D 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) suprime di-
rectamente la expresión del gen de la PTH. La hipermagnesemia grave o 
la hipomagnesemia puede inhibir la secreción de PTH.
Efectos en el hueso. La hormona paratiroidea ejerce efectos tanto catabó-
licos como anabólicos en el hueso. La PTH crónicamente elevada aumen-
ta la resorción ósea e incrementa la salida de Ca2+ al líquido extracelular, 
mientras que la exposición intermitente a la PTH promueve las acciones 
anabólicas. La célula esquelética primaria blanco para la PTH es el osteo-
blasto.
Efectos en el riñón. En el riñón, la PTH aumenta la eficacia de la reab-
sorción de Ca2+, inhibe la reabsorción tubular de fosfatos y estimula la 
conversión de vitamina D a su forma biológicamente activa, la 1,25-dihi-
droxivitamina D3 (calcitriol; véase figura 48-3). Como resultado, el Ca2+ 
filtrado se retiene con avidez, y su concentración aumenta en plasma, 
mientras que el fosfato se excreta y su concentración plasmática dismi-
nuye. La 1,25-dihidroxi vitamina D3 recién sintetizada interactúa con 
receptores específicos de alta afinidad en el intestino para aumentar la 
eficiencia de la absorción intestinal de Ca2+, contribuyendo así al au-
mento de Ca2+ en plasma.
Síntesis de calcitriol. El paso final en la activación de la vitamina D al cal-
citriol ocurre en las células del túbulo proximal renal. Tres reguladores 
primarios gobiernan la actividad enzimática de la 25-hidroxivitamina 
D3-1α-hidroxilasa que cataliza este paso: Pi, PTH y Ca2+ (véase más ade-
lante en este capítulo la discusión). La reducción del contenido de fosfato 
circulante o del tejido aumenta rápidamente la producción de calcitriol, 
mientras que la hiperfosfatemia o hipercalcemia lo suprime. La PTH esti-
mula poderosamente la síntesis de calcitriol. Por tanto, cuando la hipo-
calcemia provoca un aumento de la concentración de PTH, tanto la 
reducción de Pi circulante dependiente de la PTH como el efecto directo 
de la hormona sobre la 1α-hidroxilasa conducen a un aumento de las con-
centraciones circulantes de calcitriol.
Regulación integrada de Ca2+ y fosfato extracelular por la PTH. Incluso 
reducciones moderadas de Ca2+ sérico estimulan la secreción de PTH. 
Para la regulación minuto a minuto de Ca2+, los ajustes en el manejo renal 
de Ca2+ son suficientes para mantener la homeostasis del calcio en el 
plasma. Con hipocalcemia prolongada, se induce la 1α-hidroxilasa renal, 
mejorando la síntesis y liberación de calcitriol que estimula directamente 
la absorción del Ca2+ intestinal (véase figura 48-3), y se aumenta la entre-
ga de Ca2+ de los huesos al líquido extracelular. Con hipocalcemia grave 
y prolongada, nuevas unidades de remodelación ósea se activan para res-
taurar las concentraciones de Ca2+ circulantes, aunque a expensas de la 
integridad esquelética.
Cuando la actividad del Ca2+ en el plasma aumenta, se suprime la se-
creción de PTH, y disminuye la reabsorción tubular de Ca2+. La reduc-
ción de la PTH circulante promueve la retención renal de fosfato, y tanto 
la disminución de la PTH como el aumento del fosfato deprimen la pro-
ducción de calcitriol y disminuyen la absorción intestinal de Ca2+. Final-
mente, se suprime la remodelación ósea. Estos eventos fisiológicos 
integrados aseguran una respuesta coherente a los cambios positivos o 
negativos de las concentraciones de Ca2+ en el plasma. 
Factor de crecimiento de fibroblastos 23
El factor 23 de crecimiento de fibroblastos es un miembro de la familia 
FGF19 de FGF endocrinos. Los osteocitos y otras células óseas, incluidos 
los osteoblastos, y las células de revestimiento son la principal fuente de 
FGF23. El FGF23 se secreta en respuesta a la carga de fósforo en la dieta 
y en los cambios del fosfato sérico y a la 1,25-dihidroxivitamina D. Su fun-
ción principal es la promoción de la excreción urinaria de fosfato y la supresión 
de la producción activa de vitamina D por el riñón. El FGF23, a diferencia de 
la PTH, también suprime la absorción intestinal de fosfato.
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TK TK 
TK TK 
N-terminal C-terminal
N-terminal C-terminalFG
F2
3 
KL1 KL2
KL1 KL2
empalme alternativo del dominio IIIb/c similar a Ig
caja ácida
FRS2α
SGK1>Ras>ERK 
PLCγ PKC, Ca2+
I 
I 
II 
II 
III 
III 
unión a heparina
Klotho 
FGFR 
sal ent
Figura 48-4 Complejo Klotho FGF23-FGFR. La unión de FGF23 al complejo FGFR + klotho promueve la dimerización del complejo ternario. Los FGFR poseen tres 
dominios similares a Ig (I, II, III). El corte y empalme alternativo en el dominio III da lugar a isoformas de FGFR1/2/3. Se cree que FGFR1c es el receptor FGF23. 
El FGF23 requiere α-klotho para unirse y activar FGFR1. El FGF23 consiste en una región N-terminal más grande y un segmento C-terminal más corto. La 
proteólisis intracelular y la inactivación de FGF23 se producen en un sitio que separa los dos dominios. Klotho es una proteína transmembrana con dos amplios 
dominios extracelulares, KL1 y KL2, que puede escindirse por una desintegrina y metaloproteinasa 10 y 17 (ADAM10/17). El klotho de longitud completa y 
el dominio extracelular de cubierta de KL tienen distintas funciones. En particular, klotho de longitud completa es correceptor para FGFR1. Los dominios TK 
intracelulares en FGFR median la señalización corriente abajo, principalmente a través de vías paralelas que implican FRS2α, SGK1, ERK1/2 para FGF23 
(Andrukhova et al., 2012), y PLCγ (que activan la señalización por PKC activada por Ca2+) (Ornitz e Itoh, 2015).
Síntesis y secreción
El factor 23 de crecimiento de fibroblastos se sintetiza como un péptido 
de 251 aminoácidos. La escisión de la secuencia de la señal aminotermi-
nal y la glicosilación produce una proteína activa consistente de una se-
cuencia central aminoterminal y un fragmento carboxiterminal más corto 
(figura 48-4). El FGF23 está ampliamente O-glicosilado, lo que lo protege 
de la proteólisis y mejora la secreción. El FGF23 posee un sitio de escisión 
por furina, 176RXXR179. La hidrólisis produce fragmentos de FGF23 que 
son biológicamente inactivos o que actúan como antagonistas. La fosfori-
lación en Ser180 inhibe la O-glicosilación, lo que hace a la FGF23 más sus-
ceptible a la degradación por proteasa.
La proteólisis regulada de FGF23 puede contribuir a mantener los nive-
les de fosfato en el suero mediante la generación de más de un péptido 
cFGF23 carboxiterminal (cFGF23) en relación con la cantidad de iFGF23 
(FGF23 intacto). El cFGF23 ahora se conoce que inhibe la acción de FGF23 
por bloquear competitivamente la unión a FGFR y klotho.
A diferencia de los FGF parácrinos que requieren heparán sulfato para 
la activación del FGFR, FGF23 (y FGF19) se unen al sulfato de heparán 
con muy baja afinidad, y no es necesario para la transducciónde señales. 
El FGF23 inhibe el transporte renal de fosfato mediante la activación de 
FGFR a través de un mecanismo que implica la forma transmembrana 
de α-klotho. El klotho sirve como un co-receptor esencial para la activación de 
FGFR y la transducción de la señalización de FGF23. El klotho escindido au-
menta la formación de FGF23, mientras que el FGF23 disminuye la ex-
presión del klotho transmembrana (Smith et al., 2012). Los FGFR son 
receptores TK que consisten en un dominio extracelular con asas simila-
res a inmunoglobulinas y una región intracelular que alberga dominios 
TK (figura 48-4). La porción aminoterminal de FGF23 se une al FGFR, 
mientras que el segmento carboxiterminal se une a klotho. Este complejo 
ternario (FGFR, klotho y FGF23) luego se dimeriza, permitiendo la auto-
fosforilación de TK intracelular a gran escala de FGFR. La señalización 
intracelular se logra principalmente a través de ERK y PLC. 
Regulación de la secreción. El factor 23 de crecimiento de fibroblastos se 
libera del hueso a la circulación en respuesta a las elevaciones de fosfato 
sérico, la PTH y la 1,25 vitamina D. Se desconoce el mecanismo de medi-
ción que responde a estos cambios y controla la secreción de FGF23. La 
deficiencia de hierro también influye en los niveles de FGF23. El FGF23 
normalmente es liberado en ambas formas como fragmentos de iFGF23 
inactivos y como cFGF23. En individuos sanos, el hierro sérico bajo se 
asocia con niveles elevados de cFGF23, pero no con iFGF23. La relación 
de iFGF23: cFGF23 varía apreciablemente en los estados de enfermedad 
y en los trastornos heredados del metabolismo de FGF23 (Wolf y White, 
2014).
Funciones fisiológicas y mecanismo de acción
Efectos en el riñón. El factor 23 de crecimiento de fibroblastos aumenta la 
excreción de fosfato y disminuye la formación de vitamina D. La acción 
fosfatúrica de FGF23 está mediada por FGFR1c y en menor grado por 
FGFR4 (Gattineni et al., 2014). El FGF23 y la PTH reducen el fosfato por 
mecanismos que involucran la endocitosis y la regulación negativa de 
NPT2a y NPT2C, los principales cotransportadores Na-fosfato que me-
dian la recuperación de fosfato desde el fluido tubular. Notablemente, a 
pesar de que FGF23 y PTH ejercen acciones inhibitorias paralelas sobre la ex-
creción de fosfato, tienen efectos opuestos sobre el metabolismo de la vitamina 
D. La PTH estimula la formación de la forma activa de vitamina D, mientras 
que el FGF23 reduce los niveles de vitamina D al aumentar su metabolismo a 
formas inactivas.
La administración exógena de FGF23 reduce la síntesis de Pi sérico y 
de calcitriol. Aunque no se han desarrollado agentes clínicos basados en 
FGF23, los fragmentos bioactivos o los inhibidores de FGF23 pueden ser 
útiles para contrarrestar las acciones hiperfosfatémicas de la terapia con 
vitamina D. El nuevo anticuerpo monoclonal IgG humano KRN23 que se 
une e inhibe la actividad de FGF23, puede aumentar la reabsorción de Pi 
y las concentraciones séricas de Pi y calcitriol en pacientes con XLH (Car-
penter et al., 2014; Imel et al., 2015). 
El klotho soluble, un producto circulante de la escisión de klotho aso-
ciado a la membrana, cuando se administra a ratones aumenta los niveles 
séricos de FGF23 y reducen el contenido mineral óseo con un aumento 
concomitante en la incidencia de fractura (Smith et al., 2012). Estos ha-
llazgos sugieren que un anticuerpo eliminador dirigido al fragmento klo-
tho soluble podría proporcionar medios adicionales para reducir los 
niveles de FGF23 en pacientes con hiperparatiroidismo secundario o 
CKD-MBD.
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Piel
Provitamina D3
(7-dehidrocolesterol)
Vitamina D3
(colecalciferol)
HO
(dieta)
25(OH)D3 
(calcidiol)
24,25(OH)D3 1α,24,25(OH)3D3
C
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P
2
4A
1
24-hidroxilasa
CYP27B1
FGF23
PTH
1α-hidroxilasaCYP27A1
25-hidroxilasa
1α,25(OH)2D3 
(calcitriol)
C
Y
P
2
4A
1
24
-h
id
ro
xi
la
sa
HO
OH
HO OH
OH
HISTORIA
Antes del descubrimiento de la vitamina D, un alto porcentaje de niños que 
vivían en áreas urbanas de zonas templadas presentaban raquitismo. Algu-
nos investigadores creían que la enfermedad era debido a la carencia de 
aire fresco y sol; otros afirmaron que un factor dietético era responsable. 
Mellanby y Huldschinsky demostraron que ambas nociones eran correctas; 
la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o la exposición a la luz 
solar previenen o curan la enfermedad. En 1924, se descubrió que la irra-
diación ultravioleta de la comida de los animales era tan efectiva en la cura 
del raquitismo como lo era la irradiación del animal mismo. Estas observa-
ciones llevaron al esclarecimiento de las estructuras del colecalciferol y el 
ergocalciferol y, finalmente, al descubrimiento de que estos compuestos 
requieren un procesamiento posterior en el cuerpo para activarse. El descu-
brimiento de la activación metabólica es principalmente atribuible a estu-
dios conducido en los laboratorios de DeLuca y Kodicek (DeLuca, 1988).
Figura 48-5 Metabolismo de la vitamina D. La vitamina D (colecalciferol) se forma en la piel mediante radiación ultravioleta del 7-dehidrocolesterol o se propor-
ciona en la dieta o mediante suplementos. La hidroxilación secuencial en la posición 25 (roja) en el hígado hasta 25(OH)D3 (calcidiol) y en la posición 1 (roja) 
en los riñones produce 1α,25(OH)2D3 biológicamente activo (calcitriol). El metabolismo de calcidiol y calcitriol por la 24-hidroxilasa reduce los niveles séricos 
de 1α,25(OH)2D3. La PTH promueve la formación de 1α,25(OH)2D3, mientras que FGF23 reduce los niveles de 1α,25(OH)2D3 al estimular la 24-hidroxilación 
por CYP24A1 e inhibir la 1α-hidroxilasa (CYP27B1). Los niveles elevados de calcitriol disminuyen la síntesis de PTH por las glándulas paratiroides y estimulan 
la liberación de FGF23 de los osteocitos.
Química y variedades
La vitamina D es una hormona en lugar de una vitamina, y desempeña 
un papel activo en la homeostasis de Ca2+. Las acciones biológicas de la 
vitamina D están mediadas por el VDR, un receptor nuclear. Vitamina D 
es el nombre aplicado a dos sustancias relacionadas solubles en grasa, 
vitamina D3 (colecalciferol) y vitamina D2 (ergocalciferol). Estudios re-
cientes mostraron claramente que la vitamina D3 tiene una potencia alre-
dedor de 10 veces mayor que la de la vitamina D2. Es probable que esta 
diferencia sea atribuible a la más larga t1/2 de la vitamina D3 y a la menor 
afinidad de los metabolitos de vitamina D2 por la proteína de unión a vi-
tamina D (Jones et al., 2014), disipando la noción largamente sostenida 
de que no existen diferencias entre la vitamina D2 y la vitamina D3. La 
concentración total de 25-hidroxivitamina D (D2 + D3) en el suero actual-
mente se acepta como un parámetro clínico para evaluar el estado de la 
vitamina D y la adecuación funcional de los tratamientos con vitamina D.
La principal provitamina que se encuentra en los tejidos animales es el 
7-dehidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposición de la piel a la 
luz solar convierte el 7-dehidrocolesterol en colecalciferol (vitamina D3). El 
Vitamina D ergosterol, presente sólo en plantas y hongos, es la provitamina del ergo-
calciferol (vitamina D2). La vitamina D2 es el ingrediente activo de un nú-
mero de preparaciones comerciales de vitaminas y se encuentra en el pan 
y la leche irradiados.
Requerimientos humanos y unidades
Aunque la luz solar proporciona un adecuado abastecimiento de vitamina 
D en el cinturón ecuatorial, en los climas templados la radiación solar in-
suficiente de la piel, especialmente en el invierno, puede necesitar usar 
suplementación dietética de vitamina D en los alimentos (Faurschou et al., 
2012). Los niveles séricos de vitamina D varían ampliamente, quizás refle-
jando antecedentes genéticos, dieta, latitud, tiempo pasado al aire libre, 
tamaño corporal, etapa del desarrollo y estado desalud, así como niveles 
plasmáticos de proteína de unión a la vitamina D, una globulina α específica. 
Las acciones de la vitamina D pueden diferir con la expresión de los com-
ponentes de las vías sintéticas y de acción de la vitamina D. Otros factores 
que contribuyen al desarrollo de la deficiencia de vitamina D pueden in-
cluir la disminución del consumo de alimentos fortificados con vitamina 
D debido a la preocupación por la ingesta de grasas y a la reducción de la 
ingesta de productos lácteos; una mayor prevalencia y duración de la lac-
tancia materna exclusiva (la leche materna es una fuente deficiente de vi-
tamina D); y el uso incrementado de pantallas solares y la disminución de 
la exposición al sol para reducir el riesgo de cáncer de piel y prevenir el 
envejecimiento prematuro por la exposición a la radiación ultravioleta. La 
cantidad recomendada de protector solar y SPF aconsejado por la Organi-
zación Mundial de la Salud (World Health Organization) puede abolir la 
producción endógena de vitamina D (Faurschou et al., 2012). El Instituto 
de Medicina de Estados Unidos (The U.S. Institute of Medicine) sugiere 
lograr un nivel sérico de 25-OH vitamina D de 50 nmol/L (20 ng/mL). Las 
recomendaciones más recientes de la ingesta diaria de vitamina D y el cal-
cio se muestran en la tabla 48-1.
Activación metabólica
La vitamina D requiere modificación para volverse biológicamente acti-
va. El metabolito activo primario, 1α,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), 
es el producto de hidroxilaciones sucesivas (véase figura 48-5).
25-hidroxilación de la vitamina D. La hidroxilación inicial se produce en el 
hígado para generar 25-OH-colecalciferol (25-OHD3 o calcifediol) y 25-OHD2 
(ergocalciferol), respectivamente. El 25-OHD3 es la principal forma circu-
lante de vitamina D3; tiene una t1/2 biológica de 19 días, y las concentracio-
nes normales en estado estable son 15-50 ng/mL, mientras que el 25-OHD2 
tiene una t1/2 de 13 días.
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HISTORIA
Copp observó en 1962 que la perfusión de paratiroides caninas y glándu-
las tiroideas con sangre hipercalcémica causaba hipocalcemia transitoria 
de aparición significativamente más temprana que la provocada por la 
paratiroidectomía total. Concluyó que las glándulas paratiroideas secreta-
ban una hormona reductora del calcio (calcitonina) en respuesta a la 
hipercalcemia y de esta forma se normalizaban las concentraciones plas-
máticas de Ca2+. La relevancia fisiológica de la calcitonina se ha cuestio-
nado vigorosamente: la calcitonina por lo regular circula a niveles muy 
bajos; la eliminación quirúrgica del tiroides no tiene un efecto apreciable 
sobre el metabolismo del calcio; y los trastornos asociados con profunda 
elevación de la concentración de la calcitonina sérica no se acompañan de 
hipocalcemia (Hirsch y Baruch, 2003). El principal interés en la calcito-
nina surge de su empleo farmacológico en el tratamiento de la enferme-
dad de Paget y la hipercalcemia, y en su uso diagnóstico como un marcador 
tumoral para el carcinoma medular de tiroides.
1α-hidroxilación de 25-OHD. Después de la producción en el hígado, el 
25-OHD ingresa a la circulación y es transportado por la globulina fijado-
ra de vitamina D. La activación final se produce principalmente en el ri-
ñón, donde la enzima 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (CYP27B1) en 
los túbulos proximales convierten el 25-OHD3 a calcitriol. Este proceso 
está altamente regulado (figuras 48-3 y 48-5). La deficiencia dietética de 
vitamina D, calcio o fosfato estimula la 1α-hidroxilación de 25-OHD3, au-
mentando la formación de 1,25(OH)2D3 biológicamente activo. Por el 
contrario, cuando las concentraciones de Ca2+ son elevadas, el 25-OHD3 
se inactiva mediante la 24-hidroxilación. Se producen reacciones simila-
res con el 25-OHD2 (ergocalciferol). El calcitriol controla la actividad de 
la 1α-hidroxilasa mediante un mecanismo de retroalimentación negativa 
que implica una acción directa sobre el riñón, así como la inhibición de la 
secreción de PTH. La t1/2 en el plasma de calcitriol se estima en 3-5 días 
en humanos.
24-hidroxilación de calcitriol. La enzima 24-hidroxilasa de la 25(OH) vita-
mina D CYP24A1, cataliza varios pasos de degradación de 1,25(OH)2D3. 
La CYP24A1 está regulada positivamente por FGF23 y el calcitriol, y ne-
gativamente por la PTH.
Funciones fisiológicas y mecanismo de acción
El calcitriol aumenta la absorción y la retención de Ca2+ y el fosfato y de 
este modo ayuda a mantener concentraciones normales de Ca2+ y fosfato 
en el plasma. El calcitriol facilita la captación de Ca2+ y fosfato en el intes-
tino delgado, interactúa con la PTH para mejorar su movilización ósea y 
disminuye su excreción renal. Las acciones del calcitriol están mediadas 
por el receptor nuclear VDR, un miembro de la superfamilia de recepto-
res nucleares de esteroides y hormonas tiroideas. El calcitriol se une a los 
VDR citosólicos dentro de las células blanco; el complejo de la hormo-
na-VDR se traslada al núcleo e interactúa con el DNA para modificar la 
transcripción genética. El calcitriol también ejerce efectos rápidos, no ge-
nómicos. Estas acciones también involucran el VDR, pero en un sitio al-
ternativo donde el calcitriol se une en una configuración planar. 
El calcio se absorbe predominantemente desde el duodeno. En ausen-
cia de calcitriol, la absorción gastrointestinal de calcio es ineficiente e 
implica la difusión pasiva a través de una vía paracelular. La absorción de 
Ca2+ es potentemente aumentada por el calcitriol. Es probable que el cal-
citriol mejore los tres pasos involucrados en la absorción intestinal de 
Ca2+ (Kellett, 2011):
•	 entrada	a	través	de	membranas	mucosas	mediadas	por	TRPV6	y	cana-
les de Ca2+ Ca(v)1.3;
•	 difusión	a	través	de	los	enterocitos.
•	 extrusión	activa	a	través	de	las	membranas	plasmáticas	serosas.
El calcitriol intensifica la síntesis de FGF23, calbindina-D9K, calbindi-
na-D28K y la Ca2+ -ATPasa de la membrana plasmática de la serosa. La 
calbindina-D9K intensifica la salida de Ca2+ por la acción de la Ca2+-ATP- 
asa; la función precisa de la cabildina-D28k no se ha establecido. 
La función principal del calcitriol es estimular la absorción intestinal 
de Ca2+, que a su vez promueve la mineralización ósea en forma indirec-
ta. Por tanto, la PTH y el calcitriol actúan independientemente para me-
jorar la resorción ósea. Los osteoblastos, las células responsables de la 
formación de hueso, expresan VDR, y el calcitriol induce la generación 
de varias proteínas de osteoblastos, incluyendo la osteocalcina, una pro-
teína dependiente de vitamina K que contiene residuos de ácido γ-car-
boxiglutámico, e IL-1, una linfoquina que promueve la resorción ósea. 
Por tanto, la visión actual es que el calcitriol es una hormona movilizado-
ra del hueso, pero no una hormona formadora de hueso. En un escenario 
saludable, las actividades de los osteoblastos y osteoclastos están acopla-
das. La osteoporosis es una enfermedad en que este acoplamiento está 
alterado, la respuesta de los osteoblastos al calcitriol se ve afectada pro-
fundamente, predominando la actividad de los osteoclastos y la resorción 
ósea excede la formación.
Otros efectos del calcitriol. Los efectos del calcitriol se extienden mucho 
más allá de la homeostasis del calcio. Los receptores de calcitriol se distri-
buyen ampliamente por todo el cuerpo. El calcitriol afecta la maduración 
y la diferenciación de las células mononucleares e influye en la produc-
ción de citocinas y la función inmune. El calcitriol inhibe la proliferación 
de la epidermis, pero promueve su diferenciación y se utiliza como trata-
miento para la psoriasis en placas (véase capítulo 70).
Calcitonina
La calcitonina es una hormona hipocalcémica cuyas acciones generalmente se 
oponen a las de la PTH. Las células C parafoliculares de la tiroides produ-
cen y secretan calcitonina. La calcitonina es el péptido inhibidor más po-tente de la resorción ósea mediada por osteoclastos y ayuda a proteger el 
esqueleto durante los periodos de “estrés por calcio”, como el crecimien-
to, el embarazo y la lactancia. La calcitonina actúa a través del CTR, un 
GPCR que se une a Gs y Gq.
Regulación de la secreción
La calcitonina es un péptido monocatenario de 32 aminoácidos con un 
puente disulfuro que une cys1 y cys7. Las concentraciones séricas de Ca2+ 
regulan la biosíntesis y la secreción de calcitonina. La secreción de calci-
tonina aumenta cuando el Ca2+ en suero es alto y disminuye cuando el 
Ca2+ en plasma es bajo. Por tanto, la secreción de PTH disminuye y la li-
beración de calcitonina incrementa a medida que aumentan las concen-
traciones séricas de calcio (figura 48-6). Las concentraciones circulantes 
de calcitonina son bajas, casi siempre menos de 15 y 10 pg/mL para hom-
bres y mujeres, respectivamente. La t1/2 de la calcitonina circulante es de 
más o menos 10 min. Los niveles anormalmente elevados de calcitonina 
son característicos de la hiperplasia de células C tiroideas y de MTC. El 
gen de calcitonina está localizado en el cromosoma humano 11p y contie-
ne seis exones; el empalme diferencial de los exones conduce a la produc-
ción específica de tejido de calcitonina, katacalcina y CGRP.
Fisiología ósea
El esqueleto es el soporte estructural primario para el cuerpo y proporcio-
na un entorno protegido para la hematopoyesis. Contiene una gran ma-
triz mineralizada y un compartimento celular altamente activo.
Masa ósea
La densidad mineral ósea y el riesgo de fractura en los últimos años de la 
vida reflejan el contenido máximo de minerales en el hueso presente en 
la maduración esquelética (masa ósea máxima) y la posterior tasa de pér-
dida ósea. Los mayores aumentos en la masa ósea, que representan alre-
dedor del 60% de los niveles finales en adultos, ocurren durante la 
adolescencia, principalmente durante los años de mayor velocidad de 
crecimiento. La herencia explica gran parte de la variación en la adquisi-
ción de hueso; otros factores incluyen estrógenos y andrógenos circulan-
tes, actividad física y calcio en la dieta. Los picos de masa ósea durante la 
tercera década permanecen estables hasta los 50 años, y luego disminu-
yen progresivamente. En las mujeres, la pérdida de estrógeno en la me-
nopausia acelera la tasa de pérdida ósea. Los reguladores primarios de la 
masa ósea del adulto incluyen actividad física, estado endocrino reproductivo y 
consumo de calcio. El mantenimiento óptimo de la BMD requiere la suficiencia 
de estas tres áreas, y la deficiencia de una no se compensa con una atención 
excesiva hacia otra.
Remodelación ósea
Una vez que el nuevo hueso se deposita, está sujeto a un proceso conti-
nuo de descomposición y renovación llamado remodelación mediante el 
cual la masa ósea se ajusta durante toda la vida del adulto. La remodela-
ción se lleva a cabo por innumerables unidades de remodelado óseo in-
dependientes en todo el esqueleto. En reacción a señales físicas o 
bioquímicas, el reclutamiento de las células precursoras de la médula 
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Células estromales/osteoblasto
Precursor 
de osteoclasto
Osteoclasto
RANKL
RANK
OPG
Complejo 
RANKL/OPG 
inactivo
Figura 48-6 Relaciones inversas entre la liberación de PTH y de calcitonina. A medida que el calcio sérico cae por debajo de su punto de ajuste de 1.2 mM, la secreción 
de PTH aumenta como un medio para defender la homeostasis del calcio. Por el contrario, a medida que aumentan los niveles de calcio, la secreción de PTH 
se inhibe, mientras que la liberación de calcitonina aumenta. (Replicado de observaciones originales, Imanishi et al., 2002, Torres et al., 1991).
Figura 48-7 Formación de osteoclasto. El receptor por activación RANKL, que 
actúa en RANK, estimula la formación de osteoclastos y la resorción ulterior 
de la matriz ósea. La OPG, un receptor señuelo se une a RANKL, reduciendo 
su interacción con RANK y con ello anula la diferenciación de osteoclastos.
hasta la superficie del hueso hace que se fusionen en los característicos 
osteoclastos multinucleados que reabsorben, o excavan una cavidad en el 
hueso. La producción de osteoclastos está regulada por citocinas deriva-
das de osteoblastos (p. ej., IL-1 e IL-6). Un mecanismo importante es 
RANK y su ligando natural, RANKL (previamente llamado factor de dife-
renciación de osteoclastos). Al unirse con RANK, RANKL induce la forma-
ción de osteoclastos (figura 48-7). El RANKL inicia la activación de 
osteoclastos maduros, así como la diferenciación de precursores de os-
teoclastos. Los osteoblastos producen OPG, que actúa como un ligando 
señuelo que inhibe la producción de osteoclastos compitiendo eficaz-
mente con RANKL por la unión a RANK. En condiciones que favorecen 
el aumento de la resorción ósea, como la privación de estrógenos, se su-
prime OPG, RANKL se une a RANK y aumenta la producción de os-
teoclastos. Cuando se restablece la suficiencia de estrógenos, la OPG 
aumenta y compite eficazmente con RANKL para unirse a RANK.
La fase de reabsorción es seguida por la invasión de preosteoblastos en 
la base de la cavidad de reabsorción. Estas células se convierten en osteo-
blastos y elaboran nuevos constituyentes de la matriz ósea que ayudan a 
formar el osteoide. Una vez que el nuevo osteoide formado alcanza un 
espesor de aproximadamente 20 µM, comienza la mineralización. Un ci-
clo completo de remodelación normalmente requiere alrededor de 6 me-
ses. Pequeños déficits óseos persisten al finalizar cada ciclo, lo que refleja 
una dinámica de remodelación ineficiente. Por tanto, la acumulación de 
déficits de remodelación durante toda la vida subyace al fenómeno de la 
pérdida ósea relacionada con la edad, un proceso que comienza poco 
después de que se detiene el crecimiento. Las alteraciones en la actividad de 
remodelación representan la vía final a través de la cual diversos estímulos, 
como la suficiencia dietética, el ejercicio, las hormonas y los fármacos, afectan 
el equilibrio óseo.
Trastornos de la homeostasis mineral y ósea
Metabolismo anormal del calcio
Hipercalcemia
La causa más frecuente de hipercalcemia en el medio extrahospitalario 
es el hiperparatiroidismo primario, que resulta de la hipersecreción 
de PTH por una o más glándulas paratiroideas. Los síntomas y signos de 
hiperparatiroidismo primario incluyen fatiga, agotamiento, debilidad, 
polidipsia, poliuria, dolor articular, dolores de huesos, estreñimiento, 
depresión, anorexia, náuseas, pirosis, nefrolitiasis y hematuria. Esta 
afección con frecuencia se acompaña de hipofosfatemia significativa, de-
bido a los efectos de la PTH en la disminución de la reabsorción tubular 
renal de fosfato. 
La hipercalcemia en pacientes hospitalizados generalmente es causa-
da por una enfermedad maligna sistémica, con o sin metástasis ósea. La 
PTHrP es una proteína primitiva altamente conservada que puede expre-
sarse anormalmente en el tejido maligno. La PTHrP interactúa con la 
PTHR en los tejidos blancos, causando hipercalcemia e hipofosfatemia 
observadas en la hipercalcemia humoral de malignidad (Grill et al., 
1998). En algunos pacientes con linfomas, la hipercalcemia es el resulta-
do de la sobreproducción de 1,25-dihidroxivitamina D por las células tu-
morales debido a la estimulación de 25 (OH) vitamina D-1α-hidroxilasa.
El exceso de vitamina D puede causar hipercalcemia si hay suficiente 
25-OHD para estimular la hiperabsorción de Ca2+ por los intestinos, lo 
cual culmina en hipercalcemia y supresión de los niveles de PTH y 
1,25-dihidroxivitamina D. La medición de 25-OHD es diagnóstica. Oca-
sionalmente, los pacientes con hipertiroidismo muestran hipercalcemia 
leve, presumiblemente debidoal aumento del recambio óseo. La inmovi-
lización puede causar hipercalcemia en los niños en fase de crecimiento 
y en adultos jóvenes, pero raramente causan hipercalcemia en personas 
mayores a menos que el recambio óseo se haya incrementado como en la 
enfermedad de Paget o hipertiroidismo. La hipercalcemia se observa a 
veces en la deficiencia de la corteza suprarrenal, como en la enfermedad 
de Addison, o después de la extirpación de un tumor adrenocortical hi-
perfuncional. La hipercalcemia ocurre después del trasplante renal debi-
do al tejido paratiroideo hiperfuncionante persistente que resultó de la 
insuficiencia renal previa. Los análisis séricos para PTH, PTHrP y 
25-OH- y 1,25-(OH)2D permiten un diagnóstico preciso en la mayoría de 
los casos.
Hipocalcemia
La privación combinada de Ca2+ y vitamina D, como se observa en los 
estados de malabsorción, provoca hipocalcemia fácilmente. Cuando se 
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produce por malabsorción, la hipocalcemia se acompaña de bajas con-
centraciones de fosfato, proteínas plasmáticas totales y magnesio. La hi-
pocalcemia leve (es decir, Ca2+ sérico en el rango de 8-8.5 mg/dL [2-2.1 
mM]) suele ser asintomática. Los pacientes presentan síntomas más in-
tensos si la hipocalcemia se presenta de forma aguda.
Los síntomas de la hipocalcemia incluyen tetania y fenómenos relacio-
nados como las parestesias, aumento de la excitabilidad neuromuscular, 
laringoespasmo, calambres musculares y convulsiones tónico-clónicas. 
En el hipoparatiroidismo crónico, ocurren cambios ectodérmicos (p. ej., 
que consisten en pérdida de cabello, uñas rotas y quebradizas, defectos 
del esmalte dental y cataratas). Los síntomas psiquiátricos como labilidad 
emocional, ansiedad, depresión y delirios a menudo están presentes. El 
hipoparatiroidismo suele ser una consecuencia frecuente de la cirugía ti-
roidea o del cuello, pero también puede deberse a trastornos genéticos o 
autoinmunes. El pseudohipoparatiroidismo es una familia de diversos tras-
tornos hipocalcémicos e hiperfosfatémicos. El pseudohipoparatiroidismo 
resulta de la resistencia a la PTH; esta resistencia se debe a mutaciones en 
Gsα(GNAS1), que normalmente media la activación de adenililciclasa in-
ducida por hormonas (Bastepe, 2008). Múltiples anomalías hormonales 
se han asociado con la mutación GNAS1, pero ninguna es tan grave como 
la respuesta deficiente a la PTH.
Metabolismo alterado del fosfato
La insuficiencia dietética rara vez provoca la depleción de fosfato. Sin 
embargo, el uso sostenido de antiácidos puede limitar gravemente la ab-
sorción de fosfato y producir una disminución clínica del fosfato, que se 
manifiesta como malestar general, debilidad muscular y osteomalacia 
(véase capítulo 49). La osteomalacia se caracteriza por matriz ósea hipomi-
neralizada y puede producirse cuando la disminución de fosfato sosteni-
da es causada por la inhibición de la absorción en el tracto GI (como con 
antiácidos que contienen aluminio) o por excreción renal en exceso debi-
do a la acción de la PTH. La hiperfosfatemia ocurre comúnmente en CKD. 
El aumento del nivel de fosfato reduce la concentración sérica de Ca2+, 
que a su vez activa al CaSR de la glándula paratiroides, estimula la secre-
ción de PTH y exacerba la hiperfosfatemia. El cinacalcet es un agonista de 
CaSR que suprime la secreción de PTH y ha sido aprobado como trata-
miento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con CKD que se 
encuentran en régimen dialítico, para la hipercalcemia secundaria a cán-
cer de paratiroides y para el hiperparatiroidismo primario en pacientes 
incapaces de ser manejados quirúrgicamente.
KRN23, el anticuerpo humano monoclonal recombinante experimen-
tal contra FGF23 es extremadamente eficaz para corregir la hipofosfate-
mia asociada con XLH, la forma más común de raquitismo y osteomalacia 
hereditaria. La administración mensual proporciona una restauración 
del fosfato sérico por reducción de la excreción del fosfato urinario sin 
alterar los niveles séricos de la PTH o de calcio (Carpenter et al., 2014, 
Imel et al., 2015). A la KRN23 se le otorgó el estatus de medicamento 
huérfano para tratar XLH u otras condiciones hipofosfatémicas en la 
Unión Europea en 2014 pero aún no ha sido aprobada en Estados Uni-
dos.
Trastornos de la vitamina D
Hipervitaminosis D
La administración intensa o a largo plazo de cantidades excesivas de vi-
tamina D, o una mayor reactividad a cantidades normales, conduce a 
perturbaciones en el metabolismo del calcio. En los adultos, la hipervita-
minosis D resulta del tratamiento excesivo del hipoparatiroidismo y el 
uso de dosis excesivas de moda. La cantidad de vitamina D necesaria pa-
ra causar hipervitaminosis varía ampliamente. Como una aproximación 
al asunto, la ingestión diaria continua de 50 000 unidades, o más, puede 
resultar en envenenamiento. Los signos y síntomas iniciales de la toxici-
dad de la vitamina D están relacionados con la hipercalcemia.
Deficiencia de vitamina D
La deficiencia de vitamina D produce una absorción inadecuada de Ca2+ 
y fosfato. La disminución resultante de la concentración plasmática de 
Ca2+ estimula la secreción de PTH, que actúa para restaurar el Ca2+ en el 
plasma a expensas del hueso. El FGF23 aumenta también. Las concentra-
ciones plasmáticas de fosfato permanecen subnormales debido al efecto 
fosfatúrico del aumento de PTH circulante y FGF23. En los niños, el re-
sultado es una falla en la mineralización de la matriz ósea y cartilaginosa 
causando el defecto en el crecimiento conocido como raquitismo. En los 
adultos, la deficiencia de vitamina D produce osteomalacia, una enferme-
dad caracterizada por la acumulación generalizada de matriz ósea desmi-
neralizada. La debilidad muscular, particularmente en grandes músculos 
proximales, es típica y pudiera reflejar tanto la hipofosfatemia como una 
acción inadecuada de la vitamina D en los músculos. Las graves deformi-
dades del hueso sólo ocurren en etapas avanzadas de la enfermedad. Las 
concentraciones circulantes de 25-OHD inferiores a 8 ng/mL son alta-
mente predictivas de osteomalacia.
Raquitismo metabólico y osteomalacia
Los trastornos del raquitismo metabólico y la osteomalacia se caracteri-
zan por anomalías en la síntesis o respuesta del calcitriol. Las variantes 
incluyen lo siguiente:
•	 Raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D: Por lo general, este 
es un trastorno ligado a X (XLH) del metabolismo del calcio y el fosfa-
to. Los pacientes experimentan mejoría clínica cuando se tratan con 
grandes dosis de vitamina D, generalmente en combinación con fosfa-
to inorgánico.
•	 Raquitismo dependiente de la vitamina D, llamado VDDR-1 o PDDR: 
Ésta es una enfermedad autosómica recesiva causada por un error in-
nato del metabolismo de la vitamina D que incluye la conversión de-
fectuosa de 25-OHD en calcitriol debido a mutaciones en CYP1α 
(1α-hidroxilasa).
•	 El	HVDDR, también llamado raquitismo dependiente de la vitamina D 
tipo II: Se trata de un trastorno recesivo autosómico que se caracteriza 
por hipocalcemia, osteomalacia, raquitismo y alopecia total. Múltiples 
mutaciones heterogéneas del VDR causan esta variante.
•	 El	CKD-MBD (raquitismo renal): Se refiere a la morfología ósea desorde-
nada que acompaña a la CKD. La variante se caracteriza por anorma-
lidades del recambio óseo, mineralización, volumen, crecimiento 
lineal o fuerza ósea, así como defectos subyacentes de minerales ióni-
cos, PTH o metabolismo de la vitamina D.
Osteoporosis
La osteoporosis es una condición de baja masa ósea y alteración microar-
quitectural que origina fracturas con un trauma mínimo. Muchas mujeres 
(30 al 50%) y hombres (15 al 30%) tienen fracturas relacionadas con la 
osteoporosis. Los sitios característicos de la fractura incluyen cuerpos 
vertebrales, el radio distal y el fémur proximal, pero los individuos os-
teoporóticos tienen fragilidad esquelética generalizada y son comunes las 
fracturasen sitios tales como las costillas y los huesos largos. Los riesgos 
de fracturas se incrementan exponencialmente con la edad y las fracturas de 
la columna y la cadera se asocian con una supervivencia reducida.
La osteoporosis puede ser categorizada como primaria o secundaria. La 
osteoporosis primaria representa dos condiciones diferentes: osteoporosis 
tipo I, caracterizada por la pérdida de hueso trabecular debido a la falta de 
estrógenos en la menopausia y la osteoporosis tipo II, caracterizada por la 
pérdida de hueso cortical y trabecular en los hombres y las mujeres debido 
a la ineficiencia en el remodelado durante largo tiempo, la dieta inadecua-
da y activación del eje paratiroideo con la edad. La osteoporosis secundaria 
es debido a enfermedades sistémicas y al uso crónico de medicamentos 
como los glucocorticoides o fenitoína. Los enfoques más exitosos para la 
osteoporosis secundaria son la erradicación inmediata de la causa subya-
cente y la interrupción del fármaco. Ya sea primaria o secundaria, la os-
teoporosis se asocia con la remodelación ósea desordenada, por lo que las 
mismas terapias se pueden utilizar en ambas condiciones.
Enfermedad de Paget
La enfermedad de Paget se caracteriza por la existencia de sitios únicos o 
múltiples de remodelado óseo desordenados. Afecta hasta 2 a 3% de la 
población mayor de 60 años de edad. La anomalía patológica primaria es 
una reabsorción ósea incrementada seguida por una formación ósea exu-
berante. Sin embargo, la estructura ósea recién formada es desorganizada 
y de pobre calidad, resultando en un encorvamiento característico, frac-
turas por estrés y artritis de las articulaciones adjuntas. La estructura ósea 
alterada puede producir problemas secundarios, tales como sordera, 
compresión de la médula espinal, insuficiencia cardiaca con gasto au-
mentado y dolor. La degeneración maligna a sarcoma osteogénico es una 
complicación rara pero letal de la enfermedad de Paget.
Enfermedad renal crónica-enfermedad 
ósea mineral 
La enfermedad ósea es una consecuencia frecuente de la CDK y el trata-
miento de diálisis. Desde el punto de vista anatomopatológico, las lesio-
nes son típicas del hiperparatiroidismo (osteítis fibrosa), la deficiencia de 
vitamina D (osteomalacia) o una combinación de ambas. La fisiopatolo-
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gía subyacente refleja un aumento del fosfato sérico y una disminución 
del calcio, que conduce a la pérdida de hueso.
Tratamiento farmacológico de los trastornos de la 
homeostasis de iones minerales y metabolismo óseo
Hipercalcemia
La hipercalcemia puede ser potencialmente mortal. Dichos pacientes 
suelen estar gravemente deshidratados porque la hipercalcemia compro-
mete los mecanismos de concentración renal. Por tanto, la reanimación 
líquida con grandes volúmenes de solución salina isotónica debe ser tem-
prana y agresiva (6-8 L/d). Los agentes que aumentan la excreción de 
Ca2+, como los diuréticos de asa (véase capítulo 25), pueden ayudar a 
contrarrestar el efecto de la expansión del volumen plasmático mediante 
solución salina, pero están contraindicados hasta que el volumen se re-
ponga.
Los corticosteroides administrados en dosis altas (p. ej., 40-80 mg/d de 
prednisona) pueden ser útiles cuando la hipercalcemia es consecuencia 
de sarcoidosis, linfoma o hipervitaminosis D (véase capítulo 46). La res-
puesta a la terapia con esteroides es lenta; se puede requerir de 1 a 2 se-
manas antes de que la concentración plasmática de Ca2+ disminuya. La 
calcitonina puede ser útil para controlar la hipercalcemia. La reducción 
de Ca2+ puede ser rápida, aunque el “escape” de la hormona a menudo 
ocurre dentro de varios días. La dosis inicial recomendada es de 4 unida-
des/kg de peso corporal administradas por vía subcutánea cada 12 horas; 
si no hay respuesta dentro de 1-2 días, la dosis puede aumentarse hasta 
un máximo de 8 unidades/kg cada 12 h. Si la respuesta después de 2 días 
es aún más insatisfactoria, la dosis puede aumentarse a un máximo de 8 
unidades/kg cada 6 h. La calcitonina puede reducir el calcio sérico en 1-2 
mg/dL.
Los bifosfonatos intravenosos (pamidronato, zoledronato) han demostra-
do ser muy efectivos en el tratamiento de la hipercalcemia (véase más 
material para la discusión de los bisfosfonatos). Estos agentes inhiben 
potentemente la resorción ósea osteoclástica. El pamidronato se adminis-
tra como una infusión intravenosa de 60 a 90 mg durante 4 a 24 h. Con el 
pamidronato, la resolución de la hipercalcemia ocurre luego de varios 
días, y generalmente dura varias semanas. El zoledronato en gran medi-
da ha superado el pamidronato debido a su más rápida normalización del 
Ca2+ sérico y acción más prolongada.
La plicamicina (mitramicina, discontinuada en Estados Unidos) es un 
antibiótico citotóxico que disminuye niveles de Ca2+ en el plasma me-
diante la inhibición de la resorción ósea. La reducción de las concentra-
ciones de Ca2+ en plasma se produce dentro de 24-48 horas cuando se da 
una dosis relativamente baja de este agente (15-25 µg/kg de peso corpo-
ral) para minimizar la alta toxicidad sistémica del fármaco; de hecho, su 
toxicidad generalmente descarta su uso.
Una vez que la crisis de hipercalcemia se ha resuelto o en pacientes 
con elevaciones de calcio moderada se inicia la terapia de larga duración. 
La paratiroidectomía sigue siendo el único tratamiento definitivo del hi-
perparatiroidismo primario. Como se describe en este capítulo, el mimé-
tico de calcio que estimula el CaSR es una opción terapéutica efectiva 
para el hiperparatiroidismo. La terapia de la hipercalcemia maligna está 
idealmente dirigida al cáncer subyacente. Cuando esto no es posible, los 
bisfosfonatos parenterales a menudo mantendrán los niveles de Ca2+ 
dentro de un rango aceptable.
Hipocalcemia y otros usos terapéuticos del calcio
El calcio se usa en el tratamiento de la deficiencia de calcio y como suple-
mento dietético. El hipoparatiroidismo se trata principalmente con vita-
mina D y diversas sales de calcio. El cloruro de calcio (CaCl2·2H2O) 
contiene 27% de Ca2+; es valioso en el tratamiento de la tetania hipocalcé-
mica y el laringoespasmo. La sal se administra por vía intravenosa y nun-
ca debe inyectarse en los tejidos. Las inyecciones de cloruro de calcio se 
acompañan de vasodilatación periférica y una sensación ardorosa de la 
piel. La preparación intravenosa habitual es una solución al 10% (equiva-
lente a 1.36 mEq de Ca2+/mL). La velocidad de inyección debe ser lenta 
(no más de 1 mL/min) para evitar arritmias cardiacas a partir de una alta 
concentración de Ca2+. La inyección puede inducir una caída moderada 
de la presión sanguínea debida a vasodilatación.
La inyección de gluceptato de calcio (una solución al 22%, 18 mg o 0.9 
mEq de Ca2+/mL, no disponible en Estados Unidos) se administra por vía 
intravenosa a una dosis de 5 a 20 mL para el tratamiento de la tetania hi-
pocalcémica grave. La administración de gluconato de calcio (una solución 
al 10%, 9.3 mg de Ca2+/mL) se administra por vía intravenosa en el trata-
miento de elección para la tetania hipocalcémica grave. Los pacientes 
con hipocalcemia moderada a grave generalmente se tratan mediante 
infusión intravenosa de gluconato de calcio a una dosis de 10-15 mg de 
Ca2+/kg de peso corporal durante 4-6 h. Debido a que el vial habitual es 
de 10 mL de una solución al 10% contiene sólo 93 mg de Ca2+, se necesi-
tan muchos viales. El tratamiento con Ca2+ intravenoso, administrado 
como gluconato de calcio (10-30 mL de una solución al 10%), también 
puede salvar vidas en pacientes con hipercaliemia extrema (K+ séri-
co >7 mEq/L).
Los usos adicionales aprobados por la FDA para administración intra-
venosa Ca2+ incluyen el tratamiento del envenenamiento por picadura de 
la araña viuda negra y el tratamiento de la toxicidad de magnesio. La vía 
intramuscular no se puede utilizar debido a laformación de abscesos en 
el sitio de la inyección.
Para el control de los síntomas hipocalcémicos leves, la medicación 
oral es suficiente, con frecuencia en combinación con vitamina D o uno 
de sus metabolitos activos. El carbonato de calcio es relativamente barato 
y bien tolerado, por lo que se prescribe con mayor asiduidad. El carbonato 
de calcio y el acetato de calcio se utilizan para restringir la absorción de fos-
fato en pacientes con CDK y absorción de oxalato en pacientes con enfer-
medad inflamatoria intestinal.
Vitamina D
La fisiología y el mecanismo de acción correspondiente de la vitamina D 
se describió anteriormente en este capítulo.
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
La vitamina D se absorbe del intestino delgado. La bilis es esencial para 
la absorción adecuada de esta vitamina y también es la ruta principal de 
excreción de la misma. Los pacientes que tienen cirugía de derivación 
intestinal o inflamación del intestino delgado pueden no absorber la vi-
tamina D lo suficiente para mantener los niveles normales; la disfunción 
hepática o biliar también puede afectar seriamente la absorción. La vita-
mina D absorbida circula en la sangre en asociación con la proteína de 
unión a la vitamina D, la cual desaparece del plasma con una t1/2 de 20-
30 h, pero se almacena en depósitos de grasa durante periodos prolon-
gados.
Usos terapéuticos para la vitamina D
Los principales usos terapéuticos de la vitamina D son los siguientes:
•	 Profilaxis	y	cura	del	raquitismo	nutricional.
•	 Tratamiento	 del	 raquitismo	 metabólico	 y	 la	 osteomalacia,	 especial-
mente en entorno de CKD.
•	 Tratamiento	del	hipoparatiroidismo.
•	 Prevención	y	tratamiento	de	la	osteoporosis.
•	 Suplementos	dietéticos.
Raquitismo nutricional. El raquitismo nutricional es el resultado de una 
exposición inadecuada a la luz solar o a una deficiencia dietética de la vi-
tamina D. La incidencia de esta condición en Estados Unidos ahora está 
aumentando. Los bebés y niños que reciben cantidades adecuadas de vi-
tamina D de los alimentos fortificados no la requieren de manera adicio-
nal; sin embargo, los bebés alimentados con leche materna o aquellos 
alimentados con la fórmula sin fortificar deben recibir 400 unidades de 
vitamina D al día como suplemento (véase tabla 48-1) (Wagner et al., 
2008), generalmente administradas con la vitamina A, para cuyo propósi-
to una cantidad de preparaciones balanceadas con vitamina A y D están 
disponibles. Debido a que el feto adquiere más del 85% de sus reservas de calcio 
durante el tercer trimestre, los bebés prematuros son particularmente propensos 
al raquitismo y pueden requerir suplementos de vitamina D. El tratamiento del 
raquitismo completamente desarrollado requiere una dosis mayor de vita-
mina D que la profiláctica. Mil unidades diarias normalizarán las concen-
traciones plasmáticas de Ca2+ y fosfato en aproximadamente 10 días, con 
evidencia radiográfica de curación en aproximadamente 3 semanas. Sin 
embargo, a menudo se prescribe una dosis mayor de 3 000 a 4 000 unida-
des al día para una curación más rápida, especialmente cuando el raquitis-
mo torácico grave compromete la respiración.
Tratamiento de osteomalacia y CKD-MBD. La osteomalacia, que se distin-
gue por la desmineralización de la matriz ósea, ocurre comúnmente du-
rante el agotamiento sostenido de fosfato. Los pacientes con CSK tienen 
riesgo de desarrollar osteomalacia, pero también producen una enferme-
dad ósea compleja llamada CKD-MBD, conocida anteriormente como os-
teodistrofia renal. En este contexto, el metabolismo óseo es estimulado por 
un aumento en la PTH y por un retraso en la mineralización ósea que se 
debe a la disminución de la síntesis renal de calcitriol. En la CKD-MBD, 
la baja BMD puede estar acompañada de lesiones óseas de alto recambio, 
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que se observan típicamente en pacientes con hiperparatiroidismo incon-
trolado o por una baja actividad de remodelado óseo observada en pa-
cientes con enfermedad ósea adinámica.
El abordaje terapéutico del paciente con CKD-MBD depende de su 
manifestación esquelética. En la enfermedad de alto recambio (hiperpa-
ratiroidismo) o mixta de alto recambio con mineralización deficiente, se 
recomienda la restricción de fosfato en la dieta, generalmente en combi-
nación con un quelante de fosfato. La administración de quelantes de 
fosfato que contienen calcio junto con calcitriol puede contribuir a la so-
bresupresión de la secreción de PTH y, de manera similar, a una enferme-
dad ósea adinámica. El aumento de la carga de calcio de los quelantes de 
fosfato basados en calcio probablemente contribuya a un incremento de 
la incidencia de calcificación vascular en pacientes con CDK. 
Los quelantes de fósforo que no contienen calcio son alternativas alta-
mente efectivas a los agentes basados en calcio tradicionales. El hidroclo-
ruro de sevelamer es un polímero no absorbible que actúa como un 
intercambiador de aniones no selectivo. El fármaco es modestamente so-
luble en agua y sólo se absorben trazas del tracto GI. El sevelamer no sólo 
reduce las concentraciones séricas de fosfato en pacientes en hemodiáli-
sis, sino también se une a los ácidos biliares y, en menor medida, al coles-
terol de lipoproteínas de baja densidad y las vitaminas liposolubles. Los 
efectos secundarios de hidrocloruro de sevelamer incluyen vómitos, náu-
seas, diarrea, dispepsia y acidosis metabólica.
El carbonato de sevelamer es equivalente al hidrocloruro de sevelamer 
en términos de seguridad y tolerabilidad, con una menor probabilidad 
de inducir acidosis metabólica. El carbonato de lantano es un catión triva-
lente poco permeable que es altamente eficaz en el tratamiento de la hi-
perfosfatemia asociada con CKD-MBD, pero se asocia con efectos 
secundarios GI.
Más recientemente, la FDA aprobó dos nuevos quelantes de fosfato a 
base de hierro. El oxihidróxido sucroférrico es un compuesto de hierro po-
linuclear (III)–oxihidróxido que une el fosfato por intercambio de ligan-
dos. El fármaco muestra una eficacia similar a la de control de fosfato 
como sevelamer con una carga de píldoras diaria inferior. El citrato férrico 
también muestra una eficacia comparable para controlar el fosfato simi-
lar a sevelamer y al acetato de calcio. Además, el citrato férrico suministra 
una cantidad significativa de hierro, dando como resultado el aumento 
en los parámetros eritropoyéticos y la posibilidad de sobrecarga de hierro 
con la dosificación crónica. La diarrea es un efecto secundario común de 
ambos aglutinantes de fosfato a base de hierro (Shah et al., 2015).
La niacina y el ácido nicotínico reducen el fosfato sérico y se han pro-
puesto como alternativas al uso de sevelamer. Estudios recientes sugieren 
que la niacina de liberación prolongada no mejora los resultados cardio-
vasculares y se asocia con una mayor mortalidad por todas las causas. La 
comparación directa de ácido nicotínico y sevelamer en pacientes con 
CDK mostró que mientras el ácido nicotínico reducía la hiperfosfatemia, 
el sevelamer exhibía una mayor eficacia en el control de la hiperfosfate-
mia así como en el producto Ca · P (Ahmadi et al., 2012, Kalil et al., 2015).
Hipoparatiroidismo. La vitamina D y sus análogos son el pilar de la tera-
pia del hipoparatiroidismo. La DHT, una forma reducida de vitamina D2, 
tiene un inicio más rápido, una duración de acción más corta y un mayor 
efecto sobre la movilización ósea que lo que lo hace la vitamina D y ha 
sido tradicionalmente un agente preferido; sin embargo, no está ya mas 
disponible en Estados Unidos. Aunque la mayoría de los pacientes con 
hipoparatiroidismo responden a cualquier forma de vitamina D, el calci-
triol se puede preferir para el tratamiento temporal de la hipocalcemia 
mientras se esperan los efectos de una forma de acción más lenta de la 
vitamina D.
Prevención y tratamiento de la osteoporosis. Se describe adicionalmente