FUNCIONES DE LAS PROTEINAS

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Contenido
• Plegamiento de proteínas
• Proteínas fibrosas y globulares
• Proteínas estructurales
• Proteínas de transporte
• Evolución e ingeniería de proteínas
• Proteínas catalíticas: enzimas
• Proteínas de reconocimiento: inmunoglobulinas
• Proteínas motoras: actina y miosina
• Proteínas de señalización
• Degradación y envejecimiento de proteínas
 
 
Conceptos clave
1 El plegamiento es el proceso por el cual las proteínas adquieren su estructura funcional. La secuencia de aminoácidos determina
la conformación nativa de las proteínas.
2 El estado nativo no siempre es el estado de mínima energía.
3 El plegamiento adecuado de las proteínas in vivo requiere de varios cofactores celulares.
4 El impedimento estérico se refiere al hecho de que dos átomos no pueden ocupar el mismo espacio, por lo tanto, la presencia de
un átomo impide la presencia de otros.
5 Un cofactor es una molécula no proteica que se requiere para la función de una proteína, pueden ser Iones metálicos o moléculas
orgánicas.
6 Un grupo prostético es un cofactor que se une fuertemente a la proteína para su funcionamiento.
7 El grupo hemo es un grupo prostético formado por un átomo de hierro y cuatro anillos pirrólicos.
8 La hemoglobina puede estar en conformación T tensa cuando hay poco oxígeno o en conformación R relajada cuando hay mucho
oxígeno. La conformación R tiene mayor afinidad por el oxígeno.
9 La hemoglobina en su forma R lleva el oxígeno desde los pulmones a los músculos, mientras que en su forma T une el CO2 y lo
lleva desde los tejidos al pulmón.
10 Las hormonas son moléculas que comunican unos órganos con otros y regulan la fisiología de un organismo.
 
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La salud está relacionada con la eficacia funcional y metabólica de los organismos. La
delgada línea que separa la patología del funcionamiento normal depende de la actuación
concertada de nuestras proteínas y de la interacción de éstas con las proteínas de otros
organismos. A nivel molecular, las proteínas llevan a cabo labores biológicas como la
catálisis, el soporte, el transporte y la señalización gracias a la estructura que presentan en
el estado nativo, un colectivo de conformaciones que hacen posible el reconocimiento
molecular y la transformación de moléculas. En este capítulo se describen ejemplos de
las funciones realizadas por proteínas en la conformación nativa, así como las
disfunciones causadas cuando el plegamiento no lleva al estado nativo. No todas las
proteínas están presentes durante todo el desarrollo ni en todos los tipos celulares, por lo
que resulta muy importante la regulación de cuándo y dónde está cada proteína, para
esto hay varios procesos relevantes como los mecanismos de regulación de la expresión
genética (capítulo 32), la regulación de las enzimas (capítulo 11), y los mecanismos de
degradación de las proteínas; la parte final del capítulo describe los mecanismos que
median la degradación y el envejecimiento de las proteínas.
 
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Plegamiento de proteínas
Para que las proteínas lleven a cabo su función se requiere que tengan una estructura
tridimensional precisa. El ribosoma sintetiza las proteínas de manera lineal, forma
cadenas de aminoácidos mediante la síntesis de los enlaces peptídicos. A continuación la
cadena debe adquirir su conformación funcional o nativa, proceso al que se le llama
plegamiento de proteínas. En 1961 Anfinsen demostró que el plegamiento de las
proteínas puede llevarse a cabo in vitro, esto es, en un tubo de ensayo que sólo contiene
moléculas de proteína en un ambiente acuoso. Esto quiere decir que la adopción de la
estructura nativa no requiere cofactores celulares o entrada de energía, y que la
información necesaria para el plegamiento de la molécula se encuentra en su estructura
primaria. Además, ya que la proteína adopta de manera espontánea la conformación
nativa, ésta debe localizarse en un mínimo de energía, a este razonamiento se le conoce
como la “hipótesis termodinámica de plegamiento”. La conformación nativa es favorable
de manera energética, ya que en ella los grupos no polares se encuentran escondidos del
solvente en el interior de la molécula, mientras que los polares forman interacciones
electroestáticas favorables (figura 9-1).
 
 
Figura 9-1. Diagrama esquemático que muestra la localización de las cadenas laterales polares y no polares en los
estados desplegado y nativo.
 
En soluciones acuosas diluidas, las proteínas monoméricas pequeñas pueden plegarse
en unos cuantos milisegundos, pero el plegamiento de proteínas oligoméricas
multidominio puede llevar minutos u horas. La adquisición del estado nativo es más
demandante en el interior de la célula, donde existe una gran concentración de proteínas
(300 a 400 g/L), lo cual facilita la formación de interacciones intermoleculares no nativas.
En el interior de la célula, ciertos pasos del plegamiento son catalizados por enzimas
como la peptidil-prolil-cis-trans-isomerasa, que como su nombre indica, cambia la
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conformación de las prolinas de cis a trans, y la proteína isomerasa de disulfuros que
rompe enlaces disulfuro, permitiendo que éstos se vuelvan a formar entre cisteínas
diferentes; mientras que otro grupo de proteínas, conocidas como “chaperonas” o
“chaperoninas”, evitan la agregación irreversible de las proteínas durante condiciones
ambientales extremas. Por lo tanto, aunque una gran variedad de proteínas adoptan in
vitro la conformación nativa, el plegamiento in vivo está regulado por diversas proteínas.
En años recientes se ha acuñado el término “proteóstasis” para referirse al control de
concentración, conformación, interacción y localización de las proteínas. La proteóstasis
se lleva a cabo por chaperoninas y otra gran cantidad de efectores, y es un mecanismo
que permite el mantenimiento adecuado de la conformación de las proteínas. Deficiencias
en su control son responsables de alteraciones metabólicas, oncológicas o
neurodegenerativas relacionadas con la edad; tal es el caso de varias de las enfermedades
del plegamiento anómalo mencionadas en el cuadro clínico.
 
Cuadro clínico
El plegamiento incorrecto de las proteínas o plegopatías
 
En ciertas condiciones el plegamiento se da de manera incorrecta, dando lugar a otras conformaciones estables (no funcionales) que
pueden o no ser intermediarios del estado nativo. Por ello, la célula cuenta con mecanismos para evitar y revertir el plegamiento
incorrecto de las proteínas; a pesar de esto, en los últimos años se ha descubierto un gran número de “enfermedades del
plegamiento anómalo de las proteínas”. En estas patologías las proteínas adoptan un estado de mínima energía diferente al estado
nativo, el cual se estabiliza por la interacción con otras moléculas, formando agregados fibrilares ordenados, solubles o insolubles,
ricos en hebras β, llamados amiloides (figura 9-2). Estas patologías pueden tener un origen genético, esporádico o infeccioso. Las
patologías del plegamiento neurodegenerativas involucran la agregación de proteínas en el sistema nervioso central; en contraste, en
las patologías no neurodegenerativas localizadas, la agregación de proteína se da en otro órgano. Por último, en las patologías no
neurodegenerativas sistémicas, la agregación de proteínas se lleva a cabo en diferentes órganos a la vez. Entre las enfermedades de
plegamiento más conocidas se encuentran la enfermedad de Alzheimer, encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas
locas), diabetes tipo II, cataratas y amiloidosis (cuadro 9-1). Aunque en un principio se pensó que las conformaciones amiloides
son patógenas de manera intrínseca, en la actualidad existe controversia, ya que se sabe que algunos intermediarios prefibrilares son
en extremo tóxicos, por lo que la formación de amiloides es quizás un mecanismo biológico para secuestrar los intermediarios
tóxicos y evitar daños mayores. Por otra parte, se han encontrado fibras amiloides funcionales en bacterias, hongos y animales.
 
 
 
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Figura 9-2. Las fibras amiloides son un estado de mínima energía que se forma a partir de las conformaciones
presentes en la vía del plegamiento.
 
Cuadro 9-1. Precursores de amiloide
Patología Proteína o péptido involucrados/tipo de plegamiento Tipo
Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Alzheimer Péptido amiloide/intrínsecamente desordenada Esporádica1
Encefalopatías
espongiformes
Proteína prión/intrínsecamente desordenada y hélice α Esporádica1, 5% de los
casos son iatrógenos
Enfermedad de Parkinson α Sinucleína/intrínsecamente desordenada Esporádica1
Demencia con cuerpos de
Lewis
α Sinucleína/intrínsecamente desordenada Esporádica1
Demencia frontotemporal
con parkinsonismo
Tau/intrínsecamente desordenada Esporádica1
Esclerosis amiotrófica lateral Superóxido dismutasa/sándwich β tipo inmunoglobulina Esporádica1
Enfermedad de Huntington Huntingtina con expansión de poliQ/en su mayoría intrínsecamente
desordenada
Hereditaria2
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Ataxias espinocerebelosas Ataxinas con expansión de poliQ/contiene un dominio barril β
abierto, el resto es desconocido
Hereditaria2
Ataxias espinocerebelosas 17 Proteína de unión a la caja TATA con expansión de poliQ/contiene
un dominio α + β, el resto es desconocido
Hereditaria2
Atrofia muscular espinal
bulbar
Receptor de andrógenos con expansión de poliQ/contiene un
dominio α, el resto es desconocido
Hereditaria2
Amiloidosis sistémicas no neuropáticas
Amiloidosis AL Cadena ligera de anticuerpos/sándwich β tipo inmunoglobulina Esporádica1
Amiloidosis AA Proteína amiloide A del suero/todo α Esporádica1
Fiebre familiar mediterránea Proteína amiloide A del suero/todo α Esporádica1
Amiloidosis senil sistémica Transtirretina silvestre/todo α, tipo prealbúmina Esporádica1
Polineuropatía familiar
amiloidótica
Mutantes de transtirretina/todo α, tipo prealbúmina Hereditaria2
Amiloidosis relacionada con
hemodiálisis
β2-microglobulina/sándwich β tipo inmunoglobulina Esporádica1
Amiloidosis Apo AI Fragmento N-terminal de la apolipoproteína AI/intrínsecamente
desordenada
Hereditaria2
Amiloidosis Apo AII Fragmento N-terminal de la apolipoproteína AII/desconocida Hereditaria2
Amiloidosis Apo AIV Fragmento N-terminal de la apolipoproteína AIV/desconocida Esporádica1
Amiloidosis por lisozima Mutantes de lisozima/α + β Esporádica1
Amiloidosis por fibrinógeno Variantes de la cadena β del fibrinógeno/desconocida Esporádica1
Enfermedades localizadas no neuropáticas
Diabetes tipo II Amilina/intrínsecamente desordenada Esporádica1
Carcinoma medular de la
tiroides
Calcitonina/intrínsecamente desordenada Esporádica1
Amiloidosis atrial Factor natriurético auricular/intrínsecamente desordenada Esporádica1
Hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis
Mutantes del péptido β amiloide/intrínsecamente desordenada Hereditaria2
Prolactinoma hipofisario Prolactina/todo α Hereditaria2
Distrofia corneal hereditaria En especial fragmento C terminal de la queratoepitelina/desconocida Esporádica1
Amiloidosis corneal asociada
a triquiasis
Lactoferrina/α+ β Esporádica1
Cataratas γ-Cristalina/todo β, tipo cristalino Esporádica1
Proteinosis pulmonar
alveolar
Proteína C surfactante del pulmón/desconocida 
Miositis asociada a cuerpos
de inclusión
Péptido β amiloide/intrínsecamente desordenada Esporádica1
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Amiloidosis cutánea de
liquen
Queratinas/desconocida Esporádica1
Chiti and Dobson Ann Rev Biochem 2006;75:333-366.
1 Patologías esporádicas de forma predominante, aunque en algunos casos se han documentado formas hereditarias asociadas a
mutaciones específicas.
2 Patologías predominantes hereditarias, aunque en algunos casos se han documentado formas esporádicas.
 
 
 
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Proteínas fibrosas y globulares
Las proteínas se clasifican, con base en su estructura, en fibrosas y globulares. Las
proteínas fibrosas, que en general tienen funciones de soporte, están formadas por la
repetición de elementos de estructura secundaria, hélices α u hojas β, en forma de fibras.
En contraste, las proteínas globulares están formadas por elementos de estructura
secundaria que adoptan una conformación compacta. A continuación se muestran
ejemplos de proteínas pertenecientes a ambas familias.
 
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Proteínas estructurales
 
α-queratina
La α-queratina es una proteína fibrosa presente en todos los vertebrados; es el
componente principal de la región callosa externa de epidermis, cabellos, uñas, cuernos,
plumas y pezuñas. Mediante estudios de microscopia electrónica se ha determinado que
la α-queratina adopta estructuras jerárquicas. Por ejemplo, cada cabello está formado por
macrofibrillas (~200 nm de diámetro), que a su vez están formadas por microfibrillas (~8
nm de diámetro), unidas entre sí por una matriz proteínica amorfa con un contenido alto
de azufre. Cada microfibrilla consiste en cuatro protofilamentos organizados en un anillo;
los protofilamentos están formados por un par de superhélices (figura 9-3). Cada
superhélice está constituida por una hélice tipo I y una hélice tipo II de queratina. La
estructura primaria de la α-queratina muestra unidades seudorrepetitivas de siete
aminoácidos a, b, c, d, e, f, g con residuos no polares en las posiciones a y d. Estos dos
residuos forman una cara de la hélice, que se asocia con la cara hidrófoba de la hélice
adyacente (figura 9-3). La ondulación del cabello, característica macroscópica que se
observa a simple vista, está determinada de forma parcial por el patrón de puentes
disulfuro entre hélices de α-queratina adyacentes. Debido a que el estado de oxidación de
las cisteínas depende de las condiciones del medio, es posible romper los puentes
disulfuro utilizando agentes reductores como mercaptanos y temperaturas altas. Si se
trata el cabello con calor y reductores, las hélices de la α-queratina se desenrollan de
forma parcial; así, el cabello puede manipularse para adoptar una forma diferente, como
sucedería al enrollarlo en un tubo. Más tarde, al reoxidar el cabello en la nueva forma, los
disulfuros se restablecen y se estabiliza la conformación artificial, por lo que, al quitar los
tubos, el rizado permanece.
 
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Figura 9-3. Organización molecular y macroscópica del cabello. A) Dos hélices de α-queratina se asocian
mediante interacciones entre los grupos no polares “a” y “d” para formar una superhélice. B) Los extremos N y
C de un par de superhélices se apilan “cabeza con cola” para formar un protofilamento. C) Los protofilamentos
se asocian para formar una microfibrilla. D) Las microfibrillas se agrupan para formar una macrofibrilla, varias
macrofibrillas se empacan dentro de las células muertas que forman el cabello.
 
Colágeno
El colágeno es la proteína más abundante en los vertebrados. Es una proteína fibrosa,
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extracelular, insoluble en agua y resistente a todo tipo de tensiones. Se encuentra en casi
todos los tejidos y forma tendones y cartílagos; es además el componente orgánico de la
matriz de los huesos. Existen varios tipos de colágeno adaptados para diferentes
funciones. El tipo I está formado por moléculas de alrededor de 285 kDa plegadas en
forma de fibras de 1.4 nm de diámetro y cerca de 300 nm de largo. El colágeno adopta
una conformación helicoidal característica con giro hacia la derecha. Tres hélices de
colágeno se asocian para formar una superhélice con giro hacia la izquierda, conocida
como tropocolágeno (figura 9-4). Las hélices de tropocolágeno se asocian para formar
fibrillas. Tanto las fibrillas como la triple hélice del tropocolágeno están estabilizadas por
interacciones de van der Waals, puentes de hidrógeno y enlaces covalentes formados por
derivados de la lisina (allisina y 5-hidroxilisina) (figura 9-5A) con la lisina. La estructura del
colágeno, que depende del tejido y la especie, tiene la secuencia repetitiva común (Gly,
X, Y), donde X y Y suelen ser prolina e hidroxiprolina,en ese orden. Debido a que la
hélice de colágeno presenta tres residuos por vuelta, la glicina en la tercera posición es
indispensable; un aminoácido mayor presentaría impedimentos estéricos.
 
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Figura 9-4. A) Representación de listones de la conformación helicoidal con giro a la derecha característica del
colágeno. B) y C) Superhélice de colágeno. Tres hélices como la mostrada en el panel A se asocian para formar
una superhélice con giro hacia la izquierda llamada tropocolágeno. D) Secuencia repetitiva del colágeno. E) Las
superhélices de tropocolágeno se asocian para formar fibrillas que a su vez forman fibras.
 
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Figura 9-5. Moléculas involucradas en el metabolismo del colágeno. A) derivados de la lisina y prolina
encontrados en el colágeno. B) cofactor de la prolilhidroxilasa
 
Cuadro clínico
Colágeno y escorbuto
 
El escorbuto es una enfermedad asociada con defectos del colágeno, se caracteriza por lesiones en la piel, fragilidad de los vasos
sanguíneos y escasa regeneración de las heridas; el escorbuto se debe a la falta de vitamina C en la dieta. La hidroxiprolina se genera
por la modificación de la prolina gracias a la acción de la prolilhidroxilasa, enzima que requiere como cofactor al ácido ascórbico
(vitamina C) (figura 9-5B).
 
 
 
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Proteínas de transporte
Una de las propiedades más interesantes de las proteínas es la unión específica de
moléculas pequeñas, conocidas como ligandos. Los transportadores biológicos son
capaces de unirse a un ligando y depositarlo en el sitio adecuado, lo cual implica
transportarlo unos cuantos nanómetros, como sucede al trasladar moléculas a través de
una membrana celular (capítulo 15), o varios metros, como el oxígeno en la sangre. Las
proteínas tienen la capacidad de transportar de manera práctica a cualquier otra molécula:
agua, gases, iones, metales, carbohidratos o lípidos, por ejemplo. A continuación se
describen las propiedades de la mioglobina y la hemoglobina, dos proteínas
transportadoras de O2 con las cuales se conocieron por vez primera los principios de la
estructura de las proteínas.
 
Hemoglobina y mioglobina
Gran parte de la energía que se obtiene de los alimentos requiere del consumo de
oxígeno. En organismos unicelulares, la difusión pasiva de este gas es suficiente para
cumplir con los requerimientos celulares; en organismos más complejos, el transporte de
nutrimentos requiere de un sistema circulatorio. La solubilidad del O2 en el plasma
sanguíneo es muy baja (cerca de 10-4 M); debido a esto, el transporte de O2 se lleva a
cabo en los eritrocitos, que contienen grandes cantidades de hemoglobina (15 a 16 g/100
mL). Gracias a este transportador, la concentración de O2 en la sangre es cercana a 0.01
M, semejante a la encontrada en el aire que se respira. La hemoglobina es la proteína
responsable de la captación de oxígeno en los pulmones y de su transporte hacia el resto
del organismo. Una proteína semejante, la mioglobina, facilita el transporte de O2 a los
músculos; en ciertas condiciones, la mioglobina funciona además como almacén; tal es el
caso de las ballenas, focas y otros mamíferos acuáticos, en los cuales la concentración de
esta proteína en el músculo es 10 veces mayor a la encontrada en los seres humanos. La
mioglobina es una proteína monomérica, mientras que la hemoglobina es un
heterotetrámero formado por dos subunidades α y dos β (figura 9-6). La mioglobina y
cada uno de los monómeros que forman la hemoglobina contienen un grupo prostético
responsable del color rojo de la sangre: el grupo hemo, capaz de unirse de modo
covalente a una molécula de O2. El grupo hemo contiene un átomo de hierro que por lo
común permanece en su estado ferroso (Fe2+) y un derivado de la porfirina formado por
cuatro anillos pirrólicos y por la protoporfirina IX (figura 9-7). La unión del O2 modifica el
ambiente químico y por lo tanto el espectro de absorción del grupo hemo, transformando
el color violáceo oscuro de la sangre en las venas en el rojo escarlata brillante de la
sangre en la corriente arterial.
 
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Figura 9-6. A) la mioglobina es una proteína monomérica. B) la hemoglobina es un tetrámero formado por dos
dímeros α/β. En ambas proteínas se muestra el grupo hemo de cada subunidad.
 
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Figura 9-7. A) estructura del grupo hemo. B) estructura del grupo hemo en la desoximioglobina; se muestran
también la histidina proximal y el átomo de Fe2+. C) estructura del grupo hemo en la oxihemoglobina: el O2 unido
se muestra en esferas rojas.
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En el ser humano adulto, la hemoglobina está formada por un dímero de dímeros
(αβ)2. La estructura tridimensional adoptada por los monómeros α y β que forman la
hemoglobina es semejante a la observada en la mioglobina. Este patrón de plegamiento se
conoce como patrón de las globinas. Las semejanzas estructurales se observan a pesar de
las diferencias en la estructura primaria; la secuencia de la mioglobina y de las
subunidades α y β de la hemoglobina es igual sólo en 27 posiciones; de ellas, apenas
cinco están conservadas en todos los vertebrados. En el tetrámero de la hemoglobina
cada subunidad se mantiene unida mediante enlaces no covalentes a los otros tres
monómeros.
La oxigenación del monómero de la mioglobina sólo modifica la estructura alrededor
del hemo; en contraste, la oxigenación de la hemoglobina modifica también la estructura
cuaternaria. En particular, la interfaz α1-β2 y su complementaria α2-β1 difieren en la
conformación T o tensa de la desoxihemoglobina, con respecto a la conformación R o
relajada que se observa en la oxihemoglobina. La oxigenación produce una rotación de
15° del dímero α1-β1 con respecto al dímero α2-β2 (figura 9-8). La transición entre ambos
confórmeros es modulada por la concentración de oxígeno; la conformación R se une al
oxígeno con mayor afinidad, por lo que es la predominante cuando la concentración de
O2 es alta. Debido al empaquetamiento del interior de la proteína, los cambios en la
conformación R son concertados; es decir, la modificación de una región de la cadena
facilita y requiere de su reacomodo en otros sectores.
 
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Figura 9-8. Cambios conformacionales en la transición T-R de la hemoglobina. Como resultado de la unión de
O2 el dímero α2-β2 gira 150 con respecto al dímero α1-β1.
 
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El patrón de unión del O2 a la mioglobina se describe de manera adecuada con base en
el siguiente equilibrio:
 
 
 
Debido a que el O2 es un gas, su concentración está definida por su presión parcial pO2.
Se define p50 como el valor de pO2 al cual la mitad de los sitios se encuentran ocupados.
Esta función describe una hipérbola que representa de manera adecuada la unión de O2 a
la mioglobina con una p50 de 2.8 torr (760 torr = 1 atm) (figura 9-9A). Debido a que la
pO2 en la corriente venosa y arterial varía entre 30 y 100 torr, la mioglobina capta de
manera eficiente el oxígeno libre en la sangre. El patrón hiperbólico de la mioglobina
resulta de la unión de O2 por un solo sitio. En contraste, la unión de O2 a la hemoglobina
muestra un patrón de unión sigmoide, característico de una transición con cooperatividad
positiva; esto es, la unión de las primeras moléculas de O2 facilita la unión de las
siguientes (figura 9-9A). Gracias a esto, la hemoglobina es un transportador eficiente, ya
que es capaz de saturarse de O2 en los pulmones y de liberar este gas de modo paulatino
en los tejidos, a medida que la pO2 disminuye. El patrón de unión resultante es la
combinación de las afinidades de las formas T y R (figura 9-9B), presentes en ausencia de
oxígeno y a saturación, en ese orden. La cooperatividad entre las subunidades puede
explicarse con el modelo simétrico de Monod, Wyman y Changeux; en este modelo la
hemoglobina sólo puede existir en dos conformaciones, aquella en la cual las cuatro
subunidades presentanel confórmero T o aquella que tiene las subunidades en el
confórmero R, y no existen moléculas de hemoglobina en las que el estado R y el T
coexistan (figura 9-10). La presencia del ligando favorece la conversión a la forma R.
 
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Figura 9-9. Unión de O2 a la mioglobina y a la hemoglobina. A) Las gráficas muestran la fracción de sitios
ocupados por el O2 (YO2) como función de la presión parcial de O2 (pO2). El patrón hiperbólico mostrado por la
mioglobina resulta de la unión de O2 a sitios independientes. En contraste, la hemoglobina muestra cooperatividad
positiva en la unión de O2. B) La cooperatividad positiva como resultante de las afinidades de las formas T y R.
 
 
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Figura 9-10. Modelos de cooperatividad. A) En el modelo simétrico (MWC) las únicas especies estables son R4
(círculos) y T4 (cuadros). B) En el modelo secuencial (KNF) coexisten subunidades T y R en la misma molécula
(T3R, T2R2, TR3).
 
Además de transportar oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos, la hemoglobina
transporta CO2 y H+, desde los tejidos hacia los pulmones y los riñones. La solubilidad
del CO2 es muy baja; sin embargo, la anhidrasa carbónica lo convierte en el ion
bicarbonato mediante la reacción CO2 + H2O → H+ + HCO3 -. La solubilización del CO2
y la formación de ácido láctico aumentan la concentración de H+ en el músculo. La
disminución del pH y la concentración alta de CO2 en los tejidos periféricos desplazan el
equilibrio conformacional de la hemoglobina hacia la forma T (figura 9-11) y debido a esto,
en los tejidos periféricos la hemoglobina libera el O2 y se une tanto a protones como a
CO2. En los capilares de los pulmones disminuye la concentración de protones y
aumenta la concentración de O2; así, el equilibrio se desplaza hacia la forma R, y la
hemoglobina libera al CO2 y se recarga con oxígeno. El efecto del CO2 y del pH sobre la
captación de oxígeno en los pulmones y su liberación en los tejidos se conoce como
efecto Böhr. El transporte de oxígeno es regulado también por el 2,3-bisfosfoglicerato
(BPG) presente en los eritrocitos. Una molécula de BPG se une a cada tetrámero en la
cavidad central de la forma T. Este sitio de unión no está presente en la forma R, por lo
que la unión de BPG desplaza el equilibrio hacia el confórmero T (figura 9-12). El BPG es
un modulador alostérico, debido a que modifica la afinidad por el O2, a pesar de que se
une en un sitio diferente al sitio de unión del O2. El BPG facilita la oxigenación en los
tejidos porque disminuye la afinidad de la hemoglobina por el O2.
 
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Figura 9-11. Efecto Bohr. Unión de O2 a la hemoglobina al variar el pH. La acidez del medio y la concentración
elevada de CO2 en los tejidos periféricos desplazan el equilibrio conformacional de la hemoglobina hacia la forma
T. Debido a esto, la afinidad de la hemoglobina por el O2 disminuye al acidificar el medio.
 
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Figura 9-12. Desplazamiento del equilibrio hacia la forma “T” debido a la unión del 2,3-bisfosfoglicerato.
 
En la etapa fetal, el oxígeno en la sangre de la madre se transfiere a la sangre del
embrión a través de la placenta; este intercambio es posible, ya que la afinidad por el O2
es mayor en la hemoglobina fetal que en la materna. La hemoglobina fetal presenta dos
subunidades α y dos γ; debido a esto, su cavidad central tiene una menor afinidad por
BPG, lo cual le confiere una mayor afinidad por el oxígeno, y gracias a ello, la
hemoglobina fetal es capaz de captar este gas a partir de la hemoglobina materna.
 
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Evolución e ingeniería de proteínas
Los cocodrilos pueden permanecer bajo el agua por más de una hora; sin embargo, la
concentración de mioglobina en sus músculos es 100 veces menor a la encontrada en los
mamíferos marinos. En los periodos subacuáticos, la oxigenación adecuada de los tejidos
del cocodrilo se debe a la regulación eficiente en la afinidad de la hemoglobina por el O2.
En otros vertebrados, la unión de fosfatos orgánicos, como el BPG, disminuye la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno; en el caso del cocodrilo, dos iones bicarbonato
se unen a la interfaz α1-β2 del tetrámero, lo que aumenta la eficiencia en la liberación del
oxígeno. ¿Cuántos cambios se requieren en la secuencia de la hemoglobina humana para
que esta molécula adquiera la capacidad de unirse a iones bicarbonato? Ésta y otras
preguntas se pueden estudiar mediante ingeniería de proteínas, un grupo de técnicas de
biología molecular que permiten la modificación de aminoácidos particulares en la
estructura primaria de las proteínas. En el caso de la hemoglobina humana se requieren
sólo 12 sustituciones para crear una molécula con las propiedades observadas en la
hemoglobina del cocodrilo, capaz de disminuir su afinidad por el O2 mediante la unión de
iones bicarbonato. Estos resultados muestran que es posible modificar una función
existente mutando algunos aminoácidos de la secuencia. En la actualidad es posible
utilizar métodos computacionales para diseñar proteínas de novo, esto es, se diseña el
esqueleto para una estructura particular y después se busca, mediante un muestreo
computacional, la secuencia de menor energía capaz de adoptar esa estructura. Con este
método se han diseñado un gran número de proteínas que presentan variaciones con
respecto a las topologías encontradas en la naturaleza. También es posible diseñar
enzimas con actividades catalíticas no mostradas en las enzimas naturales. Aunque la
actividad catalítica de las enzimas diseñadas a la fecha no es elevada, es claro que el
diseño de proteínas nuevas es una de las áreas más prometedoras de la bioquímica
contemporánea.
 
Cuadro clínico
Anemia falciforme
 
La actividad de las proteínas requiere la acción concertada de diferentes regiones de la molécula. Por lo tanto, variaciones
localizadas en la secuencia modifican la estructura y el funcionamiento de las proteínas, causando las llamadas enfermedades
moleculares. A la fecha, se han identificado cientos de enfermedades relacionadas con mutaciones puntuales. Algunas alteraciones
de la hemoglobina se han estudiado con detalle, como es el caso de la anemia de células falciformes; en los casos más graves de esta
enfermedad, los individuos heredan de ambos padres una molécula defectuosa de DNA, por lo que sintetizan la forma S de la
hemoglobina, que muestra un cambio en la posición 6 de las cadenas β, donde el glutamato original es sustituido por el aminoácido
hidrófobo valina. Esta mutación elimina cuatro cargas negativas por cada tetrámero y produce una zona hidrófoba expuesta al
solvente. Esta zona hidrófoba es afín a regiones equivalentes en moléculas de hemoglobina vecinas, lo que facilita la agregación
intermolecular de moléculas de hemoglobina (figura 9-13). Debido a que la concentración de hemoglobina en los eritrocitos es muy
alta, esta zona hidrófoba facilita la agregación de la desoxihemoglobina S en forma de fibras insolubles, que modifican la forma de
los eritrocitos y los hacen menos resistentes (figura 9-14). Los pacientes con esta enfermedad presentan graves complicaciones en
el transporte de oxígeno, y sufren anemia debido a que la rotura de los eritrocitos disminuye el contenido de hemoglobina en sangre.
La forma alargada que adoptan los eritrocitos bloquea los capilares agravando aún más la enfermedad.
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Figura 9-13. Hemoglobina S. Se muestra un dímero de hemoglobina. Las cadenas laterales de la valina 6 se
muestran en esferas y los grupos hemo con varillas.
 
 
Figura 9-14. En la anemia falciforme, la formación de fibras insolubles de desoxihemoglobina S bloquea los
capilares sanguíneos.
 
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Proteínas catalíticas: enzimas
La unión de O2 a la hemoglobina le permite transportar esta molécula para depositarla en
otras regiones del organismo. La vida requiere, además del transporte, la transformaciónquímica de los metabolitos. La mayoría de las enzimas son proteínas globulares que unen
ligandos y facilitan su transformación específica en otra molécula de interés para el
organismo. Las enzimas catalizan la formación, rotura y rearreglo de los enlaces
covalentes necesarios para producir nuevas proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y
carbohidratos, así como para degradar los alimentos o las moléculas que ya no son
necesarias. En los capítulos 11 y 12 se presentarán los factores responsables de la
catálisis enzimática, así como los modelos cinéticos que permiten cuantificar la velocidad
y especificidad de las transformaciones enzimáticas.
 
Cuadro clínico
Fenilcetonuria
 
La fenilcetonuria es una enfermedad congénita causada por la ausencia o disminución de la actividad de la enzima fenilalanina
hidroxilasa, que participa en la degradación de fenilalanina. La fenilcetonuria se puede detectar mediante un tamiz metabólico
neonatal que en México se practica de manera obligatoria en los recién nacidos. Una vez detectada la condición se puede tratar
mediante una dieta baja en fenilalanina. Si este aminoácido se consume sin moderación se acumula en sangre y en cerebro causando
daños en el sistema nervioso que entre otras puede producir retraso mental del niño. Este aminoácido se encuentra en grandes
concentraciones en la leche y el huevo, así como en el edulcorante aspartame. Si no se sigue una dieta rigurosa la discapacidad
mental puede aparecer desde el primer año de vida.
 
 
Mediante análisis computacionales se han identificado 2 709 enzimas diferentes en el
genoma humano que catalizan 896 reacciones. Estas enzimas están organizadas en 135
rutas metabólicas que permiten la transformación completa de unas moléculas en otras.
Comprender el papel de las enzimas y las rutas metabólicas resulta muy relevante, por lo
que la tercera sección de este libro se dedica a describir con detalle algunas de estas
rutas. Por ejemplo la ruta metabólica de la glucólisis (capítulo 18) describe la
transformación de glucosa en piruvato mediante 10 reacciones catalizadas por el mismo
número de enzimas. Además de las enzimas codificadas en el genoma también son
importantes para la salud humana las enzimas producidas por las bacterias que se
encuentran en nuestro intestino, se ha estimado que las bacterias intestinales producen
alrededor de tres millones de enzimas diferentes que ayudan a la digestión y también a la
síntesis de vitaminas.
 
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Proteínas de reconocimiento: inmunoglobulinas
Los anticuerpos son glucoproteínas globulares que también son llamadas
inmunoglobulinas (Ig). Estas proteínas se encuentran en el plasma de la sangre y son
producidas por los linfocitos B. Las inmunoglobulinas forman parte de la respuesta
humoral del sistema inmune, están formadas por cuatro cadenas polipeptídicas, dos
cadenas ligeras (alrededor de 220 aminoácidos) y dos cadenas pesadas (aproximada de
440 aminoácidos), que están unidas entre sí mediante enlaces disulfuro. La función de
los anticuerpos es reconocer con gran afinidad las moléculas de entes extraños al cuerpo
como son proteínas, carbohidratos o microorganismos. Las inmunoglobulinas tienen
forma de Y, se dice que son bivalentes pues en las dos regiones superiores (fragmentos
de unión a antígenos, Fab) unen a los antígenos (virus y bacterias) mientras que la base
(fragmento cristalizable, Fc) es reconocida por los macrófagos o neutrófilos que fagocitan
al antígeno marcado con los anticuerpos (figura 9-15). Las inmunoglobulinas son
glucoproteínas porque tienen azúcares unidos de forma covalente en la región Fc.
 
 
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Figura 9-15. Esquema de la estructura de los anticuerpos. Se muestran las cadenas pesadas y ligeras, así como
los sitios de unión al antígeno, formados por las regiones variables de ambas cadenas.
 
De manera constante se producen en la médula ósea linfocitos B inmaduros, cada
linfocito B produce un anticuerpo diferente con capacidades de unión diferentes. Sólo
aquellos linfocitos B inmaduros que reconocen a algún antígeno proliferan y producen
tanto células de memoria como células secretoras de anticuerpos. Los linfocitos B
inmaduros que no producen anticuerpos útiles, mueren sin proliferar. Las células de
memoria permitirán responder de manera rápida y eficiente si el mismo patógeno vuelve
a invadir.
Existen cinco isotipos de anticuerpos diferentes en los humanos. Las IgG son las que
están en mayor concentración en la sangre y sirven para combatir a los patógenos;
además son las únicas que atraviesan la placenta. Las IgE unen a los alérgenos activando
la liberación de la histamina y produciendo las alergias; las IgM participan en la respuesta
rápida a los patógenos; las IgA se producen en las mucosas y las IgD son receptores en
los linfocitos B.
Debido a la alta afinidad y especificidad de los anticuerpos éstos se usan de manera
sistemática en pruebas clínicas. Por ejemplo, las de embarazo y las de VIH dependen de
anticuerpos que en el primer caso reconocen la presencia de la hormona gonadotropina
coriónica humana y en el segundo detectan anticuerpos antiVIH.
 
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Proteínas motoras: actina y miosina
Todos los movimientos que se llevan a cabo, tanto los voluntarios como los
involuntarios, requieren de la acción concertada de la actina y la miosina. La forma de las
células en animales, plantas y hongos, se debe al citoesqueleto, formado, entre otros
componentes, por una red de filamentos de actina. Los filamentos de actina proporcionan
también la base para la formación de estructuras que protruden de la membrana celular
como las microvellosidades de las células intestinales o los seudópodos de las amibas.
Los filamentos de actina se forman mediante la asociación no covalente y reversible de
las moléculas de actina monoméricas. Los monómeros de actina son moléculas en forma
de “U” que tienen la capacidad de unir ATP. En presencia de este nucleótido, las
subunidades de actina permanecen ensambladas; sin embargo, cuando el ATP es
hidrolizado a ADP los monómeros pierden afinidad por los otros monómeros, lo cual
promueve la disociación de la fibra. Este equilibrio dinámico asociado al consumo de
ATP, permite que las redes de filamentos de actina se remodelen de forma continua. Los
filamentos de actina son también esenciales para la contracción muscular gracias a su
interacción con los filamentos de miosina (figura 9-16A). La miosina es una proteína que
funciona como motor molecular, que es capaz de transformar la energía química
contenida en el ATP en movimiento. La miosina es una complejo oligomérico formado
por dos cadenas pesadas y cuatro ligeras que se pliegan formando un dominio motor y
una cola larga. Cerca de 300 moléculas de miosina se asocian mediante sus colas para
formar un filamento mientras que los dominios motores se proyectan al exterior para
interaccionar con los filamentos de actina. La hidrólisis del ATP ocasiona un cambio
conformacional hacia la forma flexionada lo que permite la interacción con el filamento
de actina, la liberación del fosfato conduce a la forma rígida, la cual desplaza a la
molécula de miosina sobre el filamento de actina dando lugar a la contracción muscular
(figura 9-16B).
 
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Figura 9-16. A) esquema de la interacción entre los filamentos de actina y los filamentos de miosina. B)
modificación de la interacción entre los filamentos de actina y miosina durante a contracción y relajación
muscular.
 
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Proteínas de señalización
Algunas hormonas son proteínas, por ejemplo la insulina, la hormona de crecimiento o la
hormona estimulante del folículo (FSH). Las hormonas se producen en las glándulas y
viajan a través del torrente sanguíneo. Una vez en el torrente sanguíneo deben ser
reconocidas por proteínas receptoras específicas para cada hormona. Las proteínas
receptoras pueden ser intracelulares (cuando la hormona puede atravesar la membrana,
como la tiroxina) o transmembranales.Los receptores transmembranales unen la
hormona en el exterior celular llevando a cabo un cambio conformacional que es
detectado al interior celular (figura 9-17). Este proceso continúa mediante cascadas de
señalización que involucran varias proteínas y la fosforilación de las mismas (capítulos 34
y 35). La señalización también involucra la acción de proteínas que interactúan con el
DNA, como los dedos de zinc (capítulo 31).
 
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Figura 9-17. Esquema de los eventos asociados a la señalización celular. La hormona interactúa con un receptor,
el cual modifica su conformación para generar un cambio en las proteínas de señalización intracelular, las cuales
tienen efecto sobre la actividad enzimática o la regulación génica.
 
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Cuadro clínico
La hormona de crecimiento humano es una proteína de 191 aminoácidos secretada por la glándula pituitaria. En niños se encarga del
crecimiento esquelético mientras que en adultos se relaciona con aumento de masa muscular. Esta hormona también regula el
metabolismo de lípidos y azúcares estimulando la lipólisis y la glucogenólisis. Cuando existe una deficiencia de la producción de
esta hormona en niños hay un retraso del crecimiento y los niños presentan una estatura menor (enanismo).
 
 
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Degradación y envejecimiento de proteínas
 
Modificación y recambio
Aunque las proteínas muestran un gran número de funciones y propiedades, por último,
todas son degradadas, ya sea por las enzimas proteolíticas propias o de otro organismo, o
por la destrucción no enzimática de sus componentes esenciales. En la mayoría de las
células existe un recambio normal de proteínas no modificadas. Éstas se degradan de
manera proteolítica a los aminoácidos que las constituyen, los cuales son utilizados
después para la síntesis de nuevas proteínas. Desde el punto de vista fisiológico, el
recambio es muy importante, ya que permite que las células modifiquen la cantidad y el
tipo de proteínas durante el desarrollo. La velocidad de síntesis y degradación determinan
la concentración y vida media de las proteínas. En esta sección se hace referencia a los
mecanismos de degradación. Entre los factores que determinan la longevidad de las
proteínas está su susceptibilidad al cambio químico (cuadro 9-2). Las proteínas sufren
modificaciones químicas no enzimáticas, como la desamidación de los residuos de
asparagina y glutamina, la oxidación del azufre de las cisteínas y metioninas, la
destrucción de puentes disulfuro y la hidrólisis del enlace peptídico en los residuos de
aspartato. Estas modificaciones facilitan la degradación proteolítica. La célula cuenta con
mecanismos de defensa enzimáticos como la catalasa y la superóxido dismutasa, que
eliminan el peróxido de hidrógeno y el anión superóxido (O2-), o tioles como el glutatión.
A pesar de esto, en ciertas condiciones las proteínas modificadas no son degradadas, por
lo que la población de moléculas envejece. Tal es el caso en la triosafosfato isomerasa
(TIM); esta enzima sufre la desamidación de un par de asparaginas que se encuentran en
la interfaz de cada monómero. La enzima modificada es susceptible al ataque por varias
proteinasas. Sin embargo, en algunas condiciones patológicas como la progeria y en
edades avanzadas, las formas desamidadas se acumulan. La vida de algunas proteínas es
determinada por la célula en que se encuentran; tal es el caso de la hemoglobina, que no
envejece durante los tres meses de vida del eritrocito. En contraste, las células del
cristalino no mueren y su actividad proteolítica es baja, por lo que las proteínas del
cristalino sintetizadas durante el desarrollo fetal acompañan al individuo hasta su muerte
(cuadro clínico).
 
Cuadro 9-2. Clases catalíticas en las proteinasas
Clase catalítica Ejemplos
Serina proteinasas Tripsina, quimotripsina, elastasa, trombina, subtilisina
Cisteína proteinasas Papaína, actinidina
Carboxilo proteinasas Pepsina, gastricina, quimosina, renina, catepsina D, proteinasa del VIH
Metaloproteinasas Carboxipeptidasa A, carboxipeptidasa B, termolisina
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Cuadro clínico
La insulina es una hormona central en la regulación del metabolismo de la glucosa (capítulo 18). La insulina es una proteína
pequeña, lo cual facilita su transporte rápido y eficiente a través del torrente sanguíneo. Para que se lleve a cabo su plegamiento en
forma correcta, esta proteína es sintetizada como un cadena más larga llamada proinsulina, cuya proteólisis genera dos cadenas, las
cuales son estabilizadas en el estado nativo mediante un par de puentes disulfuros (figura 9-18A). La insulina es almacenada en el
páncreas en una conformación hexamérica (figura 9-18B), la cual se disocia en monómeros cuando es liberada al torrente
sanguíneo. En un principio, la insulina porcina fue utilizada en el tratamiento de la diabetes debido a su similitud con la insulina
humana, la única diferencia entre ambas es la treonina terminal observada en la insulina humana, que es reemplazada por una alanina
en la hormona porcina. En la actualidad, existen en el mercado diferentes tipos de insulina, creados por ingeniería de proteínas, que
difieren en la velocidad con la que actúan gracias a diferencias en su estructura. Todas ellas, son producidas por bacterias
recombinantes.
 
 
Cuadro 9-2. Promedio de vida de diferentes proteínas de hígado de rata
Proteína Promedio de vida
Ornitina descarboxilasa 11 min
Tirosina aminotransferasa 1.5 horas
Hexoquinasa 1 día
 
 
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Figura 9-18. A) estructura primaria y localización de los puentes disulfuro en la forma madura de la insulina, la
cual está formada por dos cadenas. B) estructura tridimensional de la insulina hexamérica.
 
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Cuadro clínico
Las cataratas son consecuencia de la alteración en la estructura de las proteínas
 
El cristalino es un lente biconvexo que tiene como función principal enfocar la luz. Esta estructura está formada en especial por
moléculas de proteína, llamadas cristalinas (figura 9-19). Las cataratas ocurren cuando el cristalino se nubla impidiendo el paso de
la luz lo que limita la visión. Los procesos de envejecimiento de las proteínas del cristalino disminuyen su solubilidad y aumentan
la pigmentación del cristalino produciendo así las cataratas. La mayoría de las personas mayores a 80 años de edad presentan
cataratas al menos en un ojo. Las cataratas se tratan mediante una cirugía en la que se remueve el cristalino y se reemplaza por un
lente de plástico.
 
 
 
 
Figura 9-19. Estructura de la gamma cristalina P23T propensa a la formación de cataratas. Esta proteína está
formada por dos dominios compuestos por hebras conectados entre sí por una asa flexible.
 
Degradación
La degradación selectiva de algunas proteínas es importante en varios procesos celulares.
Por ejemplo, la maduración de los reticulocitos a eritrocitos se acompaña de la
degradación de proteínas mitocondriales y ribosómicas, que no se requieren una vez que
la célula ha sintetizado su carga de hemoglobina. Algunas condiciones, como la inanición,
se acompañan de la degradación selectiva de algunas proteínas. En la degradación de
proteínas participan proteinasas intracelulares como las calpaínas. Además, existe un
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compartimiento celular ácido, el lisosoma, el cual contiene variedad de proteinasas que
hidrolizan las proteínas que ingresan en la célula por endocitosis y recambian las
proteínas internas mediante invaginaciones transitorias. El incremento en la actividad
lisosómica se relaciona con varios procesos, como la regresión del útero en el posparto y
algunas enfermedades como diabetes mellitus y artritis reumatoide. Una de las
características de las proteínas que modulan su degradación es la presencia de regiones
de 12 a 60 aminoácidos ricas en Pro, Glu, Ser y Thr, llamada región PEST. Existe otro
mecanismo de degradación intracelular, independiente del lisosoma,en el que la proteína
que va a degradarse se une de modo covalente al carboxilo terminal de la ubiquitina
(figura 9-20). Mediante la acción concertada de otras enzimas, la proteína ubiquitinilada es
degradada por una proteinasa de alrededor de 1 500 kDa. Después, la ubiquitina se libera
y puede unirse a otras proteínas. La ubiquitina está distribuida de forma amplia en los
eucariotas. Es además la proteína que registra menos variaciones de su secuencia en
diferentes especies. La ubiquitina del ser humano y la encontrada en plantas y levaduras
difiere sólo en 3 de 76 posiciones. La unión de ubiquitina está determinada en gran parte
por la identidad del aminoácido en el extremo amino terminal; cuando este grupo es Arg,
Lys, Asp, Leu, o Phe, su promedio de vida es de unos minutos; no obstante, cuando el
residuo amino terminal es Met, Ser, Ala, Thr, Val o Gly, la vida media es mayor a 20 h.
Aunque no se ha encontrado ubiquitina en los procariotas, la relación entre la identidad
del extremo amino terminal y la tendencia a la degradación es semejante en bacterias,
levaduras y seres humanos; esto sugiere que el mecanismo de degradación de proteínas
es muy antiguo.
 
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Figura 9-20. Estructura de la ubiquitina. Su extremo C-terminal se une de forma covalente a las proteínas que
serán degradadas.
 
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Preguntas de reforzamiento
1 ¿Cuáles son las conclusiones más importantes del experimento de Anfinsen?
2 ¿Qué son las plegopatías?
3 ¿Por qué son diferentes los patrones de unión de O2 a la mioglobina y a la hemoglobina?
4 ¿Cuáles son las principales funciones de las proteínas?
 
Referencias
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