FISIOLOGÍA HUMANA-348

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BASES MOLECULARES DE LA
RESPUESTA INMUNITARIA
Complemento
El sistema del complemento forma parte del sistema
de la inmunidad natural, que posee mecanismos de discri-
minación entre lo propio y lo ajeno. Dichos mecanismos
se basan en la presencia en la superficie de las células del
huésped de moléculas reguladoras que inhiben la activa-
ción del complemento. 
Actualmente se considera al sistema del complemento
como un sistema altamente sofisticado que participa en la
inmunidad natural y como uno de los principales mecanis-
mos efectores de la inmunidad mediada por anticuerpos.
Las consecuencias de su activación son la opsonización,
que favorece la fagocitosis, la activación de leucocitos como
los polimorfonucleares y los macrófagos, que poseen recep-
tores para los fragmentos pequeños del complemento y que
responden a través de movimiento celular dirigido (quimio-
taxis) y, finalmente, la lisis de las células diana como con-
secuencia de la inserción en la membrana celular del
complejo de ataque a la membrana. Recientemente se han
acumulado pruebas de que el sistema del complemento tam-
bién actúa como adyuvante, aumentando y dirigiendo la res-
puesta inmunitaria adaptativa, además de ayudar a desechar
células apoptósicas.
El complemento está constituido por cerca de 25 pro-
teínas plasmáticas que actúan como enzimas o como proteí-
nas de unión (activadoras o reguladoras) y al menos siete
receptores en la superficie celular de células inflamatorias
y del sistema inmunitario, que poseen especificidad hacia
diferentes fragmentos de las proteínas del complemen-
to. Todos estos componentes interactúan en una compleja
cascada de acontecimientos, entre los que se incluyen la
ruptura enzimática de moléculas y cambios conformacio-
nales espectaculares que generan moléculas biológica-
mente activas.
Se han descrito en el sistema al menos tres vías de
activación, denominadas vía clásica, vía alternativa y vía
de la lectina, que convergen en la vía citolítica a través del
complejo de ataque a la membrana (MAC, membrane
attack complex). La vía alternativa, considerada filogenéti-
camente la más antigua, se activa generalmente en ausen-
cia de anticuerpos, por lo que se cree que es un sistema
inicial de alarma que permite al huésped responder ante un
patógeno invasor antes de que éste desarrolle una respues-
ta de anticuerpos específicos. Por el contrario, la vía clási-
ca requiere la presencia de un anticuerpo específico para
que se active el complemento. Por lo que respecta a la vía
de la lectina, ésta se activa por la unión de una lectina del
suero, la proteína de unión a manosa o lectina de unión a
manosa (MBL, mannose-binding lectin), a proteínas o
carbohidratos de bacterias o virus. La vía alternativa se
considera también como una rama de amplificación de la
vía clásica, ya que uno de los componentes activados de
ésta puede también iniciar la vía alternativa. 
En las fases iniciales de activación, las tres vías con-
vergen en una enzima proteolítica inicial llamada C3 con-
vertasa, la cual se une de forma covalente a la superficie
de las células diana (a través de enlaces éster con molécu-
las aceptoras, como grupos hidroxilo o amino). En este
sitio genera dos de las principales moléculas efectoras del
sistema del complemento: una opsonina C3b que se une
de forma covalente a la superficie del patógeno, y un pép-
tido pequeño C3a que actúa como mediador de la infla-
mación. La C3 convertasa también genera a la C5
convertasa, la cual inicia los acontecimientos tardíos de la
activación del complemento, que comprenden una secuen-
cia de reacciones de polimerización en las cuales los com-
ponentes terminales del complemento interaccionan para
formar el complejo de ataque a la membrana. El MAC se
inserta en la bicapa lipídica de la célula diana, lo que oca-
siona la formación de poros con la consiguiente disrupción
osmótica y lisis de la célula diana. 
Como se mencionó anteriormente, la vía clásica se
activa principalmente por inmunocomplejos y se inicia por
la unión de C1 al anticuerpo. C1 es un complejo pentamo-
lecular dependiente de Ca2+ constituido por una molécula
de C1q, dos moléculas de C1r y dos moléculas de C1s.
Este complejo sufre un cambio conformacional que indu-
ce la activación por autocatálisis de las moléculas de C1r,
que actúan sobre C1s para generar una serina estearasa
activa. En estas condiciones, C1 actúa sobre C4, generan-
do C4a activado (el cual posee actividad anafiláctica débil)
y C4b; este último, aunque es muy inestable y rápidamen-
te se convierte a iC4b, puede también formar uniones
covalentes con grupos hidroxilo y amino en la superficie
celular. En esta ubicación, C4 actúa como el sitio de unión
para C2, que a su vez es sustrato de C1s. Esta reacción
genera C2b, que se libera, y C2a, que permanece unido a
C4b formando C4b2a, la C3 convertasa clásica. Esta enzi-
ma es específica para C3, al que rompe para producir C3b,
que se une de forma covalente a la superficie de la célula
diana o del patógeno. En la vía de activación, la función de
C3b es la de unir C5, permitiendo que este componente sea
procesado por la C5 convertasa (C4b2a3b). 
La fase final de activación de la cascada del comple-
mento después del procesamiento de C5 es la formación
de MAC a través de un mecanismo no enzimático. La for-
mación del complejo C5-9 es idéntica, con independencia
de que se trate de la vía clásica o de la vía alternativa. El
ensamblaje de este complejo lítico se debe a la asociación
secuencial por alta afinidad de C5b, C6, C7, C8 y C9,
generándose un complejo molecular capaz de insertarse en
la membrana. En la actualidad se sabe que entre 1 y 16
moléculas de C9 se pueden unir a un complejo C5b-8
sobre la membrana, lo que conduce a un agrandamiento
progresivo del canal inicialmente formado por el comple-
jo. La unión de muchas moléculas de C9 conduce a la for-
mación de las lesiones típicas en forma de duna
visualizadas al microscopio electrónico, que son resisten-
tes al detergente y a las proteasas (Fig. 21.5). Reciente-
mente se ha demostrado que existe una relación antigénica
entre C9 y la molécula proteica citotóxica, de peso mo-
B A S E S C E L U L A R E S Y M O L E C U L A R E S D E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O 319