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cofactor y acelera la activación del plasminógeno por el t- PA de 200 a 400 veces. La uroquinasa se encuentra en varios tejidos, incluido el endotelio. El zimógeno se llama prouroquinasa o uro- quinasa de una cadena y se convierte en la forma activa o de doble cadena por efecto de la plasmina. La uroquinasa de una cadena puede además activarse en presencia de fibrina y, tal vez, por otras proteasas. El incremento en la activación del t-Pa y de la prouroquinasa por contacto con la fibrina asegura que la mayor actividad fibrinolítica se lleve a cabo precisamente sobre el coágulo. Vía intrínseca: El sistema de contacto (factor XII, factor XI, calicreína) puede activar directamente al plasminógeno. En este siste- ma, el activador más importante es la calicreína (véase Fig. 23.4). No se conoce su importancia fisiológica, pero es probable que no sea relevante. Plasmina: Al convertirse el plasminógeno en plasmi- na adquiere una gran capacidad proteolítica que hidroliza las uniones arginina-lisina de diversas proteínas, entre las que la fibrina es la de mayor importancia fisiológica. Al degradarse la fibrina, deja al descubierto más residuos de lisina, que facilitan la unión y el contacto con el plasmi- nógeno/plasmina y el t-PA, lo que favorece a su vez una mayor fibrinólisis. Por otro lado, al unirse la plasmina a la fibrina, se bloquea el sitio de unión a la �2-antiplasmina, con lo que queda protegida de este inhibidor (véase más adelante). La plasmina también puede degradar los facto- res V y VIII. Su actividad es la misma con independencia de la vía que la active. Inhibidores de la fibrinólisis: Los más importantes son el inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI-1), la �2-antiplasmina (�2AP) y el inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI). El PAI-1 inhi- be la formación de la plasmina al unirse al t-PA y a la uro- quinasa para constituir un complejo covalente uno a uno, lo que inhibe su actividad. Su concentración plasmática es de 5 �g/dL. Se ha aislado tanto del endotelio como de los grá- nulos alfa de las plaquetas. También inhibe la proteína C activada. Existen otros inhibidores producidos por la pla- centa (PAI-2), en la orina (PAI-3) y en los fibroblastos (pro- teasa-nexina I), pero el de mayor trascendencia en condiciones fisiológicas es el PAI-1. La fibrina inhibe la secreción endotelial del PAI-1 para favorecer la fibrinólisis. La �2AP es una �2-glucoproteína que inhibe protea- sas séricas y reacciona rápidamente con la plasmina libre bloqueando su sitio activo. El plasma contiene 60mg/dL de este inhibidor, el cual también impide la unión del fibri- nógeno a la red de fibrina al competir por los mismos sitios de unión a la lisina de la fibrina. La �2AP se une a las cadenas alfa de la fibrina por acción del factor XIIIa, lo que produce resistencia a la degradación de la fibrina inso- luble por la plasmina. La concentración plasmática de los inhibidores supe- ra varias veces la de los activadores, lo que evita, en cir- cunstancias normales, que la fibrinólisis sea sistémica. Ha sido descrito recientemente un nuevo inhibidor de la fibrinólisis que es activado por la trombina, de donde deriva su nombre: inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (TAFI, thrombin-activable fibrinolysis inhibi- tor). Disminuye la fibrinólisis al eliminar las lisinas carbo- xi-terminales de la fibrina, con lo que se evita la unión del plasminógeno y del t-PA a la fibrina. Esta última pierde así su función de cofactor para la activación del plasminóge- no por el t-PA, con la resultante disminución en la genera- ción de plasmina y menor fibrinólisis. Degradación de la fibrina: La plasmina rompe las uniones arginina-lisina de la fibrina. La fibrina estable (con enlaces cruzados del factor XIII) se degrada más len- tamente que la fibrina inestable, y sus productos de degra- dación son diferentes. La fragmentación de la fibrina 358 F I S I O L O G Í A D E L A S A N G R E Productos de degradación de la fibrina VASO SANGUÍNEO Célula endotelial Colágeno Prouroquinasa Uroquinasa Activador tisular del plasminógeno Plaquetas Plasmina libre Plasmina Plasminógeno Alfa2 - antiplasmina Complejos inactivos Fibrinólisis Figura 23.7. Fibrinólisis fisiológica.
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