Sistema endocrino difuso

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78
Sistema endocrino difuso
Moisés Mercado Atri, Mario Antonio Molina Ayala
Aunque los sistemas nervioso y endocrino son en apa-
riencia entidades distintas, puede decirse que embrioló-
gicamente ambos son sistemas reguladores que compar-
ten características de programación genética y funciones 
que derivan de un desarrollo unicelular ancestral. Así 
pues, la dicotomía entre neuronas y células endocrinas 
se pierde en varios sistemas. Por ejemplo, el hipotálamo, 
considerado parte del sistema nervioso, podría conside-
rarse una “glándula” consistente en neuronas que sinte-
tizan oxitocina, vasopresina y hormonas reguladoras de 
la liberación de hormonas hipofisarias. Por otra parte, las 
células cromafines de la médula suprarrenal, que derivan 
de la cresta neural e histológicamente parecen neuronas, 
liberan catecolaminas a la circulación de manera por de-
más “endocrina”.
La mayor parte de las células de los ganglios sensi-
tivos craneales y medulares se origina de la diferencia-
ción de las células de la cresta neural. La suma de las 
células que forman los ganglios craneales y medulares; 
las que se encuentran dispersas en el tubo digestivo; las 
concentradas en los islotes pancreáticos; y algunas que se 
encuentran en el aparato respiratorio (bronquios prin-
cipales) constituyen lo que en algún tiempo se llamó 
sistema neuroendocrino gastroenteropancreático (SNE-
GEP); sin embargo, ya que también se han encontrado 
en hipófisis, timo, laringe, vesícula biliar, testículos, ova-
rios, útero y cérvix, el término cambió por el de sistema 
neuroendocrino difuso, el cual puede dividirse en cen-
tral y periférico. El central está compuesto por células 
neuroendocrinas del hipotálamo, la hipófisis y la pineal. 
En el periférico se incluyen las células del eje entero-
pancreático, el pulmón, la médula suprarrenal, las células 
paratiroideas, las células C de la tiroides, los ganglios y la 
piel. Desde el punto de vista histológico, las células del 
sistema neuroendocrino se caracterizan por teñirse con 
colorantes de plata (tinción argentafínica); en lo bioquí-
mico, estas células se caracterizan por captar y descar-
boxilar precursores de aminas, de donde proviene el tér-
mino sistema APUD (del inglés, amine precursor uptake 
and decarboxylation, que significa sistema de capta-
ción y descarboxilación de precursores de amina), el cual 
fue acuñado en 1968 por Pearse, y se refiere a los grupos 
de células distribuidas en la economía, que tienen origen 
neuroectodérmico y poseen propiedades citoquímicas 
comunes en la síntesis de hormonas peptídicas o amí-
nicas. Con las nuevas técnicas de inmunohistoquímica e 
hibridación in situ es posible determinar qué péptidos 
sintetizan y secretan cada una de estas células. La síntesis 
de ciertos péptidos específicos sirve como marcador del 
sistema neuroendocrino difuso.
La mutación de una célula APUD induce suscepti-
bilidad para formar tumores, denominados APUDomas, 
aunque han recibido otros nombres, como NET (del 
inglés, neuroendocrine tumours) o GEPNET (del inglés, 
gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours) (cuadro 
78-1). También se les ha llamado argentafinomas o tu-
mores del sistema enterocromafín (EC), con base en sus 
características histológicas tintoriales; sin embargo, el 
término APUD describe la capacidad de estos tumores 
para la captación de aminas biogénicas que pueden ser 
químicamente alteradas o sintetizadas (como ha ocurri-
do recién). En la actualidad, se reconocen más de 40 va- 
riedades, las cuales pueden encontrarse en cualquier par-
te del organismo. La mayoría contiene la enzima enolasa 
neuronal específica, que es el marcador universal para las 
hiperplasias y neoplasias provenientes del sistema APUD.
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Sistema endocrino difuso 837
CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS 
NEUROENDOCRINAS
Diversos péptidos aislados en los tejidos endocrinos del 
intestino también están presentes en los nervios. Inclu-
yen a la gastrina, colecistocinina, polipéptido intestinal 
vasoactivo (VIP) y la sustancia P. Como corolario, los 
péptidos que han sido encontrados en los tejidos nervio-
sos también se han identificado en las células endocrinas 
intestinales, e incluyen a la somatostatina, las encefalinas, 
la sustancia P, la neurotensina y la tirotropina. Ya que 
muchos de estos péptidos están en ambos tipos de célu-
las, endocrinas y nerviosas, los tumores “endocrinos” pue-
den, de hecho, ser endocrinos o neuroendocrinos. El eje 
gastroenteropancreático tiene una capacidad única en 
sus células endocrinas de secretar una gran variedad de 
péptidos y aminas. Los péptidos hormonales no sólo se 
han encontrado dentro de la misma célula (p. ej., la moti-
lina y la serotonina en la célula enterocromafín), sino que 
también han sido localizados en el mismo gránulo secre-
tor. Aún no se sabe si estos péptidos actúan dentro del 
gránulo secretor de manera paracrina o son corregulados 
de alguna otra manera. En cualquier momento, diversas 
hormonas y aminas pueden ser cosecretadas y el comple-
jo sintomático se deriva de uno o más de los péptidos o 
aminas producidos y, por tanto, no puede ser atribuido a 
un solo factor. Así, un tumor puede secretar un péptido, 
recurrir y secretar otro, y sus metástasis pueden secretar 
otros péptidos más.
Aunque existen muchos marcadores neuroendocri-
nos de amplio espectro, la cromogranina y la sinaptofisina 
son los principales utilizados en la patología diagnóstica. 
También se han añadido entre todos los recursos diferen-
tes queratinas en el diagnóstico diferencial, y en particu-
lar las citoqueratinas de bajo peso molecular, como CAM 
5.2, para evitar resultados falsos negativos en el abordaje 
de algunos tumores neuroendocrinos.
La familia de la cromogranina/secretogranina (Cg/
Sg) está compuesta de diversas proteínas ácidas en los 
gránulos secretores de las células neuroendocrinas. Las 
tres principales proteínas Cg/Sg en la actualidad son de-
nominadas CgA, CgB y Sg-II. Otras proteínas son Sg-III, 
Sg-IV y Sg-V. La amplia distribución y el alto grado de 
especificidad de las Cg/Sg las hacen excelentes marcado-
res para las células endocrinas y sus neoplasias.
La sinaptofisina, una molécula proteínica de 38 kDa 
es un componente de las vesículas presinápticas de la 
membrana. Se encuentra muy distribuida en neuronas, 
células neuroendocrinas y sus neoplasias, y es un marca-
dor neuroendocrino de espectro amplio. La sinaptofisina 
pertenece a una familia de proteínas sinápticas que in-
cluyen a la sinaptotagmina (p65), SNAP-25, el receptor 
de SNAP, la sintaxina y Rab3A. Sin embargo, no se ha 
establecido hasta la fecha la utilidad de estas proteínas 
en la patología diagnóstica rutinaria.
Las proconvertasas (PC) son enzimas que procesan 
propéptidos a péptidos activos dentro de las células. Al-
gunas de éstas, como PC1/PC3 y PC2 son muy específi-
cas para las células y tumores neuroendocrinos y pueden 
ser utilizadas como marcadores específicos. Otras como 
PC4 se encuentran en el testículo, mientras que PC5/
PC6 son más prevalentes en el tracto gastrointestinal.
La enolasa neuronal específica (NSE) es un marca-
dor para células y tumores neuroendocrinos muy sensi-
ble, pero no muy específico. Por lo regular se le encuentra 
en nervios y células neuroendocrinas, pero también algu-
nas células no neuroendocrinas reaccionan con antisuero 
a NSE. Por tanto, esta molécula no debe utilizarse como 
un marcador de amplio espectro en el diagnóstico de tu-
mores del SED.
El péptido liberador de gastrina o bombesina, que 
es un tetrapéptido aislado a partir de la piel de algunos 
anfibios, se encuentra en muchas células neuroendocri-
nas y neuronas. También puede ser utilizado como un 
marcador de amplioespectro.
La peptidilglicina es una monooxigenasa amidante 
(PAM). La amidación es un paso importante en la madu-
ración de los neuropéptidos. La PAM cataliza la modifica-
ción traslacional de muchos neuropéptidos. Casi siempre 
es liberada con otros péptidos durante la exocitosis, don-
de permanece unida a la membrana celular.
Los tumores pancreáticos a menudo son positivos 
para citoqueratinas en más de 30% de los casos. Las ci-
Cuadro 78-1. Características de los tumores 
del sistema APUD
Tumor Hormona 
secretada
Tipo 
de célula
Signos y síntomas
Insulinoma Insulina β Hipoglucemia 
Alteraciones mentales 
Síncope
Vértigo
Gastrinoma Gastrina G Aumento de la secreción 
de ácido gástrico 
Ulceración péptica
Diarrea
Pérdida de peso
Glucagono-
ma
Glucagón α Hiperglucemia
Eritema necrolítico migra-
torio 
Glositis
Tromboflebitis 
Pérdida de peso
VIPoma VIP δ Diarrea acuosa 
Hipopotasemia 
Aclorhidria 
Deshidratación 
Psicosis
Somatosta-
tinoma
Somatos-
tatina
δ Diabetes mellitus 
Cálculos 
Hipoclorhidria 
Esteatorrea 
Pérdida de peso
Carcinoide Serotonina 
( s u s t a n - 
cia P)
EC Rubor 
Diarrea 
Taquicardia
Dolor abdominal
VIP = péptido intestinal vasoactivo; EC 0 enterocromafin.
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838  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 78)
toqueratinas de bajo peso molecular como CMA 5.2 
son más sensibles para tumores neuroendocrinos que las 
combinaciones como AE1/AE3 y, por tanto, deben ser 
añadidas a cualquier régimen que examine las neoplasias 
pancreáticas para descartar falsos diagnósticos de adeno-
carcinoma.
TUMORES DEL SISTEMA ENDOCRINO 
DIFUSO
Generalidades
La similitud morfológica de las células APUD sugirió en 
un inicio un origen embriológico común, el cual se creía 
era la cresta neural, pero después se incluyó al neuroec-
todermo, o en el caso de las células endocrinas, el placo-
dermo dorsal. Sin embargo, la mayoría de los expertos 
están de acuerdo en que estos tumores deben clasificarse 
de acuerdo a sus productos secretados (es decir, carcinoi-
de, insulinoma, gastrinoma, somatostatinoma).
Distribución anatómica
Más de 50% de los tumores neuroendocrinos en la prác-
tica clínica son de la variedad llamada carcinoide, y se 
encuentran de manera incidental en intervenciones qui-
rúrgicas, una vez que han metastatizado en el intestino 
delgado (en especial en el apéndice). La fracción restante 
comprende: 50% de gastrinomas, 30% de insulinomas, 
13% de VIPomas, 5 a 10% de glucagonomas y menos de 
5% de neurotensinomas, somatostatinomas y tumores 
secretores de hormonas ectópicas, más o menos. Se pen-
saba que los tumores no secretores conformaban la ma-
yoría de los tumores pancreáticos. Sin embargo, con las 
tinciones inmunohistoquímicas para células endocrinas, 
en especial la enolasa neuroespecífica, la cromogranina, 
la sinaptofisina y los receptores para somatostatina, exis-
te un reconocimiento cada vez mayor de que los tumores 
que se enmascaran como carcinomas de hígado, carcino-
mas de células pequeñas en el pulmón y otros órganos, 
son tumores endocrinos. La mayoría de estos tumores 
no secretores en realidad almacenan y secretan polipép-
tido pancreático, pero en cantidades tan pequeñas que 
el tumor a menudo permanece silente hasta que es más 
grande.
Alrededor de 60% de los gastrinomas pancreáticos 
se concentran en el triángulo de Passaro, área delimitada 
por la cabeza del páncreas, el antro gástrico y la primera 
porción del duodeno. Otros tumores neuroendocrinos 
pueden distribuirse de manera equitativa a través del 
páncreas o en sitios ectópicos, como la médula suprarre-
nal, mientras que los tumores carcinoides en su mayoría 
ocurren con más frecuencia en el apéndice y el intestino 
delgado.
Los tumores son de naturaleza proliferativa y pueden 
tomar la forma de hiperplasia o neoplasia (adenoma, hi-
perplasia adenomatosa, microadenomatosis, nesidioblas-
tosis o carcinoma). La hiperplasia es poco común, pero 
es la regla en la NEM1 y a menudo se presenta en el área 
del páncreas que rodea a un tumor benigno.
Los tumores pueden subdividirse en: a) ortoendo-
crinos, cuando secretan el producto normal de su tipo 
celular; y b) paraendocrinos, cuando secretan un péptido 
o amina que es ajeno al órgano o célula de origen. Los 
tumores parendocrinos pueden hallarse en la médula su-
prarrenal, riñón, ganglios linfáticos o hígado, como parte 
de una NEM1, cuando se secreta una gran variedad de 
péptidos o aminas. Cuando los tumores metastatizan, lo 
hacen a los ganglios linfáticos locales, hígado, peritoneo y, 
rara vez, al hueso, pero este último parece incrementarse 
en su frecuencia, de acuerdo con la historia natural de 
estos tumores, y cambia con el tratamiento agresivo. Las 
metástasis son muy vasculares, lo cual es un signo inequí-
voco de tumor GEP. La ocurrencia de NEM1 puede ser 
hasta en 33% de los casos de tumores GEP. En áreas de 
alto riesgo, las mediciones de calcio ionizado, prolactina 
y PP son importantes. Aun así, estos tumores son raros y 
de crecimiento lento.
Histogenesis
Se cree que los tumores endocrinos del intestino y pán-
creas se originan de las células endocrinas del sistema 
endocrino difuso. Quince tipos celulares distintos que 
producen péptidos hormonales o aminas biogénicas se 
encuentran en el páncreas y en la mucosa del tracto gas-
trointestinal. Junto con las células endocrinas dispersas 
en otros tejidos derivados del endodermo, como la tiroi-
des, pulmones, árbol biliar y uretra, las células endocrinas 
del tracto GEP pertenecen al llamado sistema endocrino 
difuso. Como se ha demostrado en experimentos con ra-
tones transgénicos, la transformación de células del SED 
de intestino y páncreas puede conducir al desarrollo de 
tumores endocrinos. Ya que las células del SED compar-
ten una gran cantidad de antígenos con los elementos 
nerviosos (marcadores neuroendocrinos), el adjetivo 
“neuroendocrino” ha sido muy utilizado para describir 
tales tipos celulares y sus tumores derivados. No obstan-
te, la clasificación de tumores endocrinos de la Organi-
zación Mundial de la Salud (OMS) adoptó el término 
“endocrino” y, por tanto, será el utilizado en este capítulo.
En general, los APUDomas son raros, con una fre-
cuencia anual (clínicamente reconocible) de 5:1 000 000 
de habitantes. En contraste, la existencia de estos tumo-
res en piezas de necropsia no seleccionadas se aproxima 
a 1% cuando se encuentran como datos incidentales. His-
topatológicamente, los tumores originados en las células 
APUD pueden ser: a) hiperplasias benignas (menos fre-
cuentes) o b) neoplasias.
Los tumores que se originan de estas células pluripo-
tenciales pueden sintetizar o secretar: a) una variedad de 
hormonas diferentes (base del síndrome clínico); b) pro-
hormonas no funcionantes, o menos efectivas; c) muchas 
hormonas o bien, cambiar la secreción dominante de una 
hormona en particular.
Aunque la mayor parte de estos tumores producen 
hormonas, es decir, funcionan, existen tumores de estruc-
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Sistema endocrino difuso 839
tura histológica endocrina que no lo hacen, considerán-
dose, por tanto, no funcionantes (15%).
Los APUDomas funcionantes secretan hormonas de 
manera autónoma, sin relación alguna con las necesida-
des fisiológicas ni el equilibrio homeostático, por lo que 
provocan síndromes de hipersecreción, ya sea simples 
(hipersecreción de una sola hormona) o combinados, 
provocados por liberación de dos o más hormonas por 
parte de un mismo tumor o por existencia simultánea de 
varias neoplasias endocrinas que secretan varias hormo-
nas, como es el caso de las neoplasias endocrinas múlti-
ples (NEM).
Estudios de la fisiología de las células neuroendocri-
nas han reveladoimportantes características de las célu-
las secretoras y de los síndromes clínicos causados por 
sus productos:
1. El fenotipo celular no predice la naturaleza del pro-
ducto secretado.
2. La secreción de transmisores por células neuroendo-
crinas con frecuencia es episódica o pulsátil.
3. Cada célula tiene la potencialidad individual de se-
cretar una amplia gama de transmisores.
4. Las hormonas y transmisores secretados por las cé-
lulas neuroendocrinas pueden regular la actividad 
fisiológica (p. ej., secreción, absorción o contractili-
dad), estimular o inhibir el crecimiento, o afectar el 
desarrollo de las células blanco.
La producción de hormonas por las células neuroendo-
crinas está regulada en varios niveles, incluyendo la trans-
cripción del ácido ribonucleico (RNA), procesamiento y 
secreción de péptidos precursores.
La sospecha clínica de un síndrome de hipersecre-
ción puede surgir a partir de un problema clínico con-
creto, que será la clave para el diagnóstico, y con base en 
ello se deberá investigar e intentar su confirmación. Los 
principales APUDomas asociados con algunas entidades 
clínicas se listan en el cuadro 78-2.
APUDOMAS DE CÉLULAS 
DE LOS ISLOTES PANCREÁTICOS
Estos tumores son raros, con una incidencia de 1.5 casos 
por 100 000 habitantes, y afectan a cerca de 6 000 per-
sonas en EUA. De acuerdo con su incidencia, los tipos de 
tumores se agrupan de la siguiente manera:
• Tumores carcinoides: 55%.
• Insulinomas: 17%.
• Tumores de tipo desconocido: 17%.
• Gastrinomas: 9%.
• VIPomas: 2%.
Los tumores de células de los islotes pancreáticos se 
presentan en pacientes jóvenes y de edad mediana; sin 
embargo, se han reportado algunos tumores en ambos 
extremos de la vida (incluyendo neonatos). Excepto por 
el gastrinoma, casi todos los tumores tienen una inciden-
cia algo mayor en mujeres que en varones. No obstante, 
no existe una predilección significativa por algún sexo.
Casi todos los tumores de las células de los islotes 
son sintomáticos, a causa de su producción excesiva de 
hormonas biológicamente activas. La mayor parte de los 
tumores produce exceso de un solo tipo de hormona. 
El tiempo promedio entre el inicio de los síntomas y el 
diagnóstico del tumor es de 2.7 años.
Insulinoma
El insulinoma es el segundo tumor de células de los is-
lotes más común y mejor conocido, tiene una incidencia 
de 17% y representa más de 75 a 80% de los tumores 
funcionantes esporádicos de células de los islotes pan-
creáticos. Casi 10% están asociados con NEM1. Se pue-
de aplicar la “regla de los noventas” a los insulinomas, ya 
que son esporádicos en 90% de los pacientes, solitarios 
en 90%, benignos en 90%, mayor a 5 cm en 90%, e in-
trapancreáticos en 95%. No existe un sitio específico de 
predilección dentro del páncreas.
Los insulinomas sintetizan y secretan insulina de 
manera autónoma en presencia de bajas concentraciones 
de glucosa sérica, ocasionando el signo clínico clásico del 
insulinoma, la hipoglucemia clínica espontánea, con sín-
tomas que se dividen en dos grupos: 1) por elevación de 
catecolaminas y 2) neuroglucopénicos, que cumplen con 
los criterios de la tríada de Whipple; es decir:
1. Síntomas de hipoglucemia en ayuno o relacionados 
con actividades físicas previas: confusión, estupor y 
pérdida de la conciencia.
2. Comprobación de valores de glucosa sanguínea me-
nor a 50 mg/dL (2.8 mmol/L) en varones y menor a 
45 mg/dL (2.5 mmol/L) en mujeres, en ayuno o en 
el momento de la afección aguda. 
3. Alivio de los síntomas después de la administración 
de glucosa. Es probable que en las primeras etapas 
de la enfermedad los síntomas ocurran en las pri-
meras horas de la mañana, o por la tarde, sobre todo 
Cuadro 78-2. APUDomas asociados 
con entidades clínicas
Problema clínico Posible APUDoma responsable
Úlcera péptica Gastrinoma
Diarrea VIPoma 
Gastrinoma 
Glucagonoma 
Tumor carcinoide
Hipoglucemia Insulinoma
Hiperglucemia Glucagonoma 
Gastrinoma 
Somatostatinoma
Hipopotasemia VIPoma
Rubor súbito Tumor carcinoide VIPoma
Eritema migratorio Glucagonoma
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840  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 78)
después de ejercicio exhaustivo o si el paciente ha 
tenido ayuno prolongado.
La hipoglucemia por periodos prolongados puede pro-
ducir daño cerebral irreversible que no responda a la ad-
ministración de glucosa.
Los síntomas agudos típicos incluyen diaforesis, tem-
blor, palpitaciones y nerviosismo, debido a la liberación 
de catecolaminas como respuesta a la hipoglucemia. Los 
síntomas son sutiles en la mayoría de las pacientes. Pue-
de presentarse una amplia variedad de síntomas, entre 
los que se incluyen trastornos conductuales episódicos 
con pérdida de la memoria. Algunos síntomas pueden 
simular un trastorno psiquiátrico. Pueden presentarse ce-
falea, confusión, alteraciones visuales, debilidad motora, 
paresia y ataxia, conduciendo a convulsiones y a estado 
de coma. Debido a que al comer se alivian los síntomas, 
no es raro que los pacientes presenten sobrepeso.
El pronóstico es variable para los tumores de las cé-
lulas de los islotes y las opciones de tratamiento varían 
para los diferentes tipos de tumores; por ejemplo, la re-
sección quirúrgica, la quimioterapia y la radioterapia se 
emplean para lesiones malignas, en tanto que los tumores 
benignos de células de los islotes deben ser resecados con 
cirugía para evitar los efectos inducidos por las hormo-
nas que produce el tumor. En la actualidad, la estrategia 
recomendada para los tumores pancreáticos endocrinos 
es la completa resección de las metástasis hepáticas en 
pacientes con enfermedad limitada, quienes son buenos 
candidatos quirúrgicos.
Las técnicas no quirúrgicas utilizadas para tratar 
las metástasis hepáticas incluyen embolización arterial 
transcatéter con lipiodol, quimioterapia y ablación por 
radiofrecuencia. En muchos pacientes con este tipo de 
tumores, las metástasis evolucionan con lentitud, por 
tanto, el médico puede adoptar una conducta expectante 
en algunos pacientes con metástasis hepáticas no secre-
toras. Los investigadores consideran que la mayoría de 
los pacientes con neoplasias viven por un tiempo largo 
y mueren por causas que no están relacionadas con el 
tumor. La supervivencia prolongada es común en la en-
fermedad extensa de las células de los islotes pancreáti-
cos, aunque algunos pacientes se deterioran con rapidez 
y mueren en menos de un año. Los tumores más grandes 
y clínicamente silentes tienen un peor pronóstico que los 
tumores más pequeños que están asociados con una tasa 
de supervivencia cercana a 60%.
Gastrinoma 
(síndrome de Zollinger-Ellison)
Estos tumores comprenden de 9 a 10% de los tumores de 
células de los islotes pancreáticos; de 25 a 50% de estos 
se asocian con el síndrome de la NEM1. La prevalencia 
de la metástasis en el diagnóstico ha disminuido porque 
en la actualidad se presta más atención a estos tumores, 
detectándolos con mayor prontitud. La edad media de 
aparición oscila entre 30 y 50 años, siendo un poco más 
frecuente en el varón que en la mujer. Su incidencia es 
de 1 a 3 casos por 1 000 000 de habitantes al año. Suelen 
ser pequeños, multifocales, de crecimiento lento; sin em-
bargo, al asociarse con la NEM1 tienen un alto potencial 
de malignidad en 60 a 80% de los casos, con metástasis 
a hígado y ganglios linfáticos peripancreáticos. Su funda-
mental asiento es en el páncreas (65%), derivando de las 
células G residuales fetales. El resto se encuentra en el 
duodeno y, rara vez, en la pared gástrica o hilio esplénico.
En el páncreas se pueden encontrar las siguientes va-
riedades histológicas:
• 60% son carcinomas de células diferentes de las cé-
lulas de los islotes.
• 25% son adenomas solitarios.
• 10% son microadenomas o hiperplasia.
Los gastrinomas producen gran cantidad de gastrina séri-
ca, lo que ocasionahipersecreción de ácido gástrico y las 
consiguientes úlceras duodenales y yeyunales.
El diagnóstico se basa en la siguiente tríada sintomá-
tica; en 90% de los casos existe:
1. Presencia de úlceras pépticas primarias intratables 
en localizaciones poco comunes, con frecuencia en 
estómago, bulbo duodenal, segunda, 3a o 4a partes 
del duodeno, o yeyuno. La perforación de la úlcera se 
da en cerca de 30% de los pacientes. En 90% de los 
casos, la úlcera puede ser única.
2. Dolor abdominal.
3. Hipersecreción gástrica con secreción ácida masiva 
de hasta 500 mL/h. 
4. Identificación de tumor de células de los islotes pan-
creáticos.
Los pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison pre-
sentan, además (en 50 a 60% de los casos), diarreas, las 
cuales son tan extremas como para causar serios proble-
mas en el control de fluidos y electrólitos, y muchos pa-
cientes pueden desarrollar un síndrome de malabsorción. 
Estas diarreas se deben a que las cantidades excesivas de 
ácido gástrico irritan la mucosa yeyunal e inhiben la lipa-
sa pancreática, dando lugar a malabsorción de grasas. Por 
lo general, se resuelven mediante aspiración nasogástrica. 
Algunos pacientes presentan historia clínica compatible 
con lesión esofágica péptica (10% de casos), debido al 
reflujo gastroesofágico. También son comunes vómito, 
hematemesis, melena o esteatorrea y pérdida de peso.
El diagnóstico se confirma mediante estudios de se-
creción ácida y la estimación de la gastrina circulante:
1. La concentración de gastrina sérica en ayuno, por lo 
general, se encuentra elevada > 200 pg/mL, hallán-
dose en algunos casos valores cercanos a 10 000 pg/ 
mL. Si los valores son > 1 000 pg/mL y coincide con 
una secreción ácida gástrica aumentada o signos de 
enfermedad péptica establecida, se puede llegar al 
diagnóstico de gastrinoma.
2. Si la concentración de gastrina se encuentra entre 
200 a 1 000 pg/mL, debe emplearse la prueba de 
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estimulación con secretina intravenosa, que pro-
ducirá un aumento paradójico de gastrina cuando 
existe gastrinoma, pero no en otras situaciones. La 
hipergastrinemia secundaria se observa en la gastritis 
atrófica tipo A y en la anemia perniciosa, así como 
durante el tratamiento con bloqueadores de la secre-
ción de ácido gástrico (omeprazol) y, por lo regular, 
se encuentra por debajo de 1 000 pg/mL. El bom-
besinoma (hipersecreción primaria de péptido libe-
rador de gastrina, GRP [del inglés, gastrin releasing 
peptide], también conocido como bombesina) causa 
hipergastrinemia secundaria. Esto será útil para dife-
renciar entre gastrinoma e hiperplasia/hiperfunción 
de células G antrales y otras causas de hipergastrine-
mia ulcerogénica.
3. Análisis del jugo gástrico. Medición del gasto basal 
de ácido (BAO) y del máximo gasto ácido (MAO): 
BAO > 15 mEq/h en 50% y > 10 mEq/h en 66% de 
los pacientes. El cociente BAO/MAO es > 0.6. Tam-
bién puede ayudar la realización de una serie radio-
lógica gastrointestinal alta, que revelará la existencia 
de pliegues engrosados en el estómago por hipertro-
fia de la mucosa y exceso de secreciones luminales.
Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento del pa-
ciente sigue dos caminos interrelacionados:
Control de la hipersecreción del ácido gástrico. El 
uso de inhibidores potentes de la secreción ácida del 
estómago, como la ranitidina (bloqueador de los recep-
tores H2) y el omeprazol (inhibidor de hidrógeno-po-
tasio-ATPasa) ha reducido la necesidad de la cirugía en 
estos pacientes. La terapéutica hormonal con somatos-
tatina o con su análogo, el octreótido, reduce la hiper-
gastrinemia y la hiperclorhidria, y mejora los síntomas. 
El tratamiento quimioterapéutico está indicado sólo en 
el carcinoma metastásico, si bien no existe una opinión 
unánime al respecto, ya que en ocasiones los pacientes 
pueden permanecer durante años (hasta 20) con enfer-
medad metastásica estable y el tratamiento posee nu-
merosos efectos secundarios y complicaciones. Algunos 
autores proponen que se emplee sólo en aquellos casos 
en que aparezcan síntomas secundarios al crecimiento 
del tumor, o cuando las metástasis aumenten en mucho 
el tamaño durante el seguimiento. La quimioterapia más 
utilizada es 5-fluorouracilo + adriamicina.
Alteración de la historia natural del gastrinoma (lo-
calización del tumor, valoración de enfermedad metas-
tásica y resección del tumor localizado para curación). 
Antes de que se consiguiera el control farmacológico 
efectivo de la hipersecreción acidogástrica, la gastrecto-
mía total era el mejor tratamiento. Pero en la actualidad 
se reserva a pacientes con gastrinomas irresecables, cuya 
hiperclorhidria no se controla con tratamiento farma-
cológico.
La vagotomía de células parietales es útil como tra-
tamiento coadyuvante sólo en pacientes con síndrome 
de Zollinger-Ellison. Puede disminuir las necesidades de 
medicación antisecretora y es más seguro y menos mór-
bido que la gastrectomía total. A pesar de ello, en la ac-
tualidad, su función es todavía controvertida.
En los tumores que se encuentren dentro del 
páncreas, la cirugía que se llevará a cabo será la si-
guiente:
• Si son accesibles a la superficie pancreática, su 
dimensión es < 2 cm y están bien encapsulados, 
se someten a enucleación.
• Pero si son más grandes o sin cápsula definida, 
debe procederse a la resección de la glándula, 
que varía en función de la localización del tu-
mor: a) si está en cuello, cuerpo y cola, se rea-
liza una pancreatectomía distal; b) si está en la 
cabeza pancreática o en el proceso uncinado, 
se resecan mediante pancreatoduodenectomía. 
Con resección local, la tasa de supervivencia a 
cinco años es > 90%.
Si a pesar del estudio preoperatorio meticuloso la neo-
plasia no ha podido localizarse, no se recomienda la ex-
ploración quirúrgica indiscriminada, dado que en estas 
circunstancias la curación es < 10%.
Si los gastrinomas son irresecables, el tratamiento se 
basa en quimioterapia y embolización de la arteria he-
pática.
Glucagonoma
Los glucagonomas son tumores endocrinos, originados 
a partir de las células de los islotes de Langerhans, que 
secretan glucagón, una hormona antagonista de la insuli-
na. Son poco frecuentes, representan cerca de 1% de los 
tumores enteropancreáticos. Por lo general, son únicos, 
grandes y de crecimiento lento; más de 75% presenta 
metástasis en el momento del diagnóstico, sobre todo en 
hígado y sistema óseo.
Estos tumores suelen sintetizar y secretar péptidos, 
como polipéptido pancreático, somatostatina, insulina y 
gastrina, pero la secreción más común de la glucagon.
Presentación clínica
• Eritema necrolítico migratorio. El exantema cutáneo 
típico del glucagonoma es el eritematoso, de super-
ficie elevada, escamoso, a veces ampuloso, en oca-
siones psoriásico y costroso. Se localiza sobre todo 
en cara, abdomen, perineo y extremidades distales. 
Las regiones de la erupción aguda suelen quedar in-
duradas e hiperpigmentadas. Suele acompañarse de 
queilitis, glositis y onicólisis.
• Diabetes mellitus (DM) moderada, tardía, sin his-
toria familiar previa y de fácil control, que rara 
vez llega a producir cetoacidosis o complicaciones 
vasculares. Es característico que las hiperglucemias 
de este síndrome coincidan con cifras elevadas de in-
sulinemia basal.
• Diarrea. Es de característica secretora y afecta a 15% 
de los pacientes.
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842  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 78)
• Trombosis venosa profunda y tromboembolia (en 
cerca de 30% de los casos).
• Pérdida de peso. Se presenta como consecuencia del 
hipercatabolismo proteínico y lipídico.
• Hipoaminoacidemia con hiperaminoaciduria,tam-
bién por el hipercatabolismo proteínico. Las concen-
traciones de alanina, glicina y serina suelen ser me-
nores de 25% de lo normal. Con frecuencia ocurre 
hipercolesterolemia.
Alteraciones neurológicas (p. ej., neuritis óptica, escoto-
mas, ataxia) y psiquiátricas (p. ej., estado depresivo –que 
puede llegar a ser muy profundo y predominar sobre el 
resto de la semiología– y demencia).
Ante la sospecha clínica, el diagnóstico bioquímico 
se establece demostrando glucagonemia > 150 pg/mL. 
Sin embargo, en el glucagonoma, la hiperglucagonemia 
primaria por lo regular es > 1 000 pg/mL, y en ocasiones 
llega a varios miles de pg/mL.
El glucagonoma se puede diferenciar de otros sín-
dromes hiperglucagonémicos porque la glucosa no pue-
de suprimir la concentración plasmática de glucagón, en 
tanto que la arginina no puede aumentarla. La hiperglu-
cagonemia secundaria es vista en la DM1 mal controlada 
(cetoacidosis) y durante la contrarregulación de la hipo-
glucemia, y puede encontrarse en el rango de varios cien-
tos de pg/mL. Concentraciones muy altas de glucagón, 
como las del glucagonoma, pueden encontrarse en en-
fermedades severas, como sepsis, síndrome de Cushing, 
coma hepático uremia e infarto del miocardio.
Los valores del polipéptido pancreático (PP) están 
elevados en 50% de los casos, por lo que se ha pensado 
que pueda tratarse de un marcador bioquímico. Dado 
que el tumor sólo se localiza en el páncreas y suele ser 
de gran tamaño, se identifica con facilidad mediante to-
mografía axial computarizada (TAC), ecografía o angio-
grafía.
El tratamiento quirúrgico es curativo en cerca de 
30% de los casos. Por fortuna, el crecimiento lento del 
tumor permite una supervivencia prolongada, incluso en 
muchos casos con metástasis. Sin embargo, debido a su 
potencial maligno, es importante la búsqueda de metás-
tasis hepáticas, que se encuentran en 2 de cada 3 de los 
pacientes en el momento del diagnóstico.
Tratamiento 
• Quirúrgico. Es el único curativo y debe emplearse 
siempre que sea posible, aun en presencia de me-
tástasis, pues se ha comprobado que mejora los 
síntomas. Es fundamental el adecuado manejo pe-
rioperatorio de los pacientes, ya que suelen tener 
desnutrición grave y alteraciones electrolíticas.
• Médico. La quimioterapia se plantea cuando fracasa 
el tratamiento quirúrgico, pero las respuestas que se 
obtienen son muy variables. El esquema más usado 
es estreptozotocina en combinación con 5-fluorou-
racilo.
• Paliativo. Se han obtenido buenos resultados con: a) 
somatostatina, que normaliza los valores de glucagón 
y aminoácidos séricos, mejorando las lesiones cutá-
neas y promoviendo el aumento de peso; y b) cinc, 
que también mejora la dermatitis.
Feocromocitoma
Este padecimiento se trata con detalle en el capítulo 26.
Vipoma (síndrome de Verner Morrison, 
síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia 
y aclorhidria [DAHA])
Los VIPomas son tumores derivados de las células β de 
los islotes, sobre todo del cuerpo y cola pancreáticos. 
Casi todos los casos son esporádicos y no son familiares. 
Se han reportado pocos casos en pacientes con NEM1 y 
66% de estos tumores se registra en mujeres.
El síndrome de los VIPomas, llamado síndrome de 
Verner-Morrison, está caracterizado por diarrea acuosa, 
hipopotasemia e insuficiencia renal asociada. Las mani-
festaciones clínicas se deben a la gran cantidad de VIP 
que secretan estos tumores.
Los VIPomas comprenden cerca de 2% de los tumo-
res gastroenteropancreáticos. Alcanzan un gran tamaño 
antes de manifestarse clínicamente. A pesar de crecer 
con lentitud suelen ser malignos, presentando 60% de 
ellos metástasis al diagnosticarlos; de 80 a 90% de los VI-
Pomas se localiza en los islotes del páncreas, en el cuerpo 
o cola, mientras que el resto se relaciona con tumores 
en sitios extrapancreáticos, como la cadena simpática re-
troperitoneal y la médula suprarrenal. De 10 a 15% de 
los tumores secretores de VIP se originan en las células 
neuroendocrinas de la mucosa intestinal.
Otros APUDomas, como el ganglioneuroma, neu-
roblastoma, neurofibroma y feocromocitoma, también 
pueden asociarse con el síndrome de diarrea acuosa, hi-
popotasemia y aclorhidria (DAHA). Por lo común, los 
VIPomas son malignos, en tanto que sólo 30% de estos 
son benignos.
La presencia de este tumor origina manifestaciones 
sistémicas, que en conjunto se conocen como síndrome 
DAHA, el cual se caracteriza por:
1. Diarrea acuosa profusa, que persiste en ayuno y que 
conduce a un estado de gran deshidratación y debili-
dad muscular. El aspecto de las heces es semejante al 
té y luce como la diarrea del cólera (de ahí proviene 
su nombre de cólera pancreático). La diarrea está re-
lacionada con la liberación del VIP, el cual relaja el 
músculo liso vascular e intestinal, paraliza la vesícula 
biliar, inhibe la actividad motora del intestino delga-
do y causa enrojecimiento cutáneo por la vasodilata-
ción que produce.
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2. Acidosis metabólica grave por pérdida de bicarbona-
to en heces.
3. Hipopotasemia (consecuencia de la diarrea).
4. Aclorhidria (no siempre está presente, ya que es más 
frecuente la hipoclorhidria).
5. Intolerancia a la glucosa.
6. Hipercalcemia.
7. Un dato muy característico es la presencia de rubor 
súbito (flushing). Se considera que puede deberse a 
que estos tumores también segregan prostaglandinas 
y otros péptidos vasoactivos.
La frecuencia con que estos síntomas se presentan en 
cada paciente individual se resume en el cuadro 78-3. 
El diagnóstico se basa en la demostración del aumento 
de la concentración plasmática del VIP, asociado con un 
volumen de heces acuosas de al menos 1 L/día. En pa-
cientes con insuficiencia hepática e isquemia intestinal se 
dan incrementos menores del VIP. También es necesario 
medir los valores del polipéptido pancreático (que pue-
de estar elevado y comportarse como marcador) y de las 
prostaglandinas, también aumentadas en algunos casos.
Para el diagnóstico de localización suele utilizarse 
TAC y, a continuación, angiografía selectiva. En ocasio-
nes también es útil un muestreo de sangre portal obteni-
da por cateterización transhepática.
Tratamiento médico
El objetivo inmediato es corregir la deshidratación y las 
anormalidades electrolíticas.
• En los VIPomas que no pueden ser extirpados puede 
utilizarse indometacina como tratamiento paliativo 
de la diarrea (que neutraliza la acción de las prosta-
glandinas del VIPoma) y somatostatina (que reduce 
los valores del VIP y la diarrea).
• Como quimioterapia, la estreptozotocina ha demos-
trado acción paliativa en los VIPomas malignos.
Tratamiento quirúrgico
En la operación se reseca el tumor, y si se encuentran me-
tástasis, también se reduce su volumen. La presencia de 
metástasis puede impedir este planteamiento terapéuti-
co. Cuando no se encuentra tumor en alguna parte, se 
efectúa pancreatectomía subtotal distal, extirpando 80% 
del tejido pancreático. Si no se ha identificado el tumor 
pancreático, se exploran las suprarrenales y las cadenas 
simpáticas.
Somatostatinoma
Estos tumores constituyen el grupo en que se identifi-
có un síndrome clínico definido hace poco. Es un tumor 
no tan frecuente, que se origina a partir de células de la 
cabeza del páncreas (60%), aunque también se han des-
crito casos en duodeno, ámpula de Váter y conducto cís-
tico e intestino delgado, donde produce menos síntomas. 
Cuando se establece el diagnóstico suelen ser únicos, 
grandes y metastásicos (50 a 70% presentan metástasis 
en hígado, ganglios o hueso).
Los somatostatinomas individuales pueden secretar, 
además de somatostatina, insulina, calcitonina, gastrina, 
VIP, adrenocorticotropina, prostaglandinas y glucagón, 
pero el cuadro clínico del somatostatinoma se conoce 
como síndrome inhibitorio, debido a las acciones inhi-bidoras generalizadas de la somatostatina, y consiste en 
diabetes leve por inhibición de la insulina. En algunos 
casos se ha descrito la existencia de hipoglucemia; dia-
rrea o esteatorrea, que se presenta por disminución de la 
secreción exocrina pancreática, y conduce a una malab-
sorción de grasas; vesícula biliar dilatada y colelitiasis, se 
registra por disminución de la contracción de la vesícula 
en periodo posprandial, que ocasiona estasis biliar e 
hipoclorhidria.
Diagnóstico específico
Se realiza determinando la somatostatina plasmática, 
que alcanza concentraciones muy elevadas. En caso de 
duda, se pueden realizar pruebas de estimulación, como 
la de tolbutamida o la de calcio-pentagastrina.
Diagnóstico de localización
No suele ofrecer problemas, ya que casi siempre son tu-
mores bastante grandes como para ser visualizados por 
ultrasonografía.
Tratamiento
La resección curativa ha sido posible en pocos casos, pero 
del mismo modo que en todos los tumores endocrinos, 
siempre es conveniente reducir al menos la masa tumoral 
funcionante.
TUMORES INTESTINALES
Síndrome carcinoide
El síndrome carcinoide se debe a la secreción de diversas 
sustancias al torrente circulatorio por los tumores carci-
noides. Estos tumores tienen las siguientes características 
Cuadro 78-3. VIPoma
Frecuencia de presentación 
de los síntomas
 
%
Diarrea secretora
Hipopotasemia
Deshidratación
Intolerancia a la glucosa
Hipoclorhidria
Hipercalcemia
Rubor súbito
100
100
100
60
70
41
21
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844  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 78)
básicas: a) son raros; b) tienden a la proliferación lenta y 
formación de metástasis; c) se producen repercusiones 
humorales, que a veces son consecuencia del tumor; y d) 
participan diversas sustancias.
Epidemiología
A pesar de ser raros, los carcinoides son los tumores en-
docrinos más frecuentes del intestino. Constituyen 55% 
de todas las neoplasias endocrinas de este órgano y de 
13 a 34% de todos los tumores del intestino delgado. Se 
clasifican por su sitio de origen (intestino anterior, medio 
o posterior), ya que su histoquímica, sus productos se-
cretados y las manifestaciones varían con la localización. 
La incidencia en la población general es de 1.5 casos por 
100 000 habitantes. La distribución por edades incluye a 
personas entre 10 y 90 años, con frecuencia máxima en 
el sexto y séptimo decenios de vida.
Localización
Debido a su origen (células enterocromafines o de 
Kul-chitsky), los tumores carcinoides se localizan sobre 
todo en el conducto intestinal, pudiendo aparecer en 
cualquier punto, excepto en el esófago. Tienen especial 
incidencia en yeyuno, íleon y apéndice, pudiendo causar 
obstrucciones e intususcepciones. También pueden apa-
recer en las vías biliares, páncreas, ovarios y pulmón. La 
localización gástrica y duodenal es poco frecuente, au-
mentando de manera considerable la incidencia en el in-
testino delgado, sobre todo en el íleon (donde la inciden-
cia puede llegar a ser hasta ocho veces superior que en el 
yeyuno). La localización más habitual de este tumor es 
el apéndice, siendo ésta, por otro lado, una localización 
con baja frecuencia de metástasis (esto puede deberse a 
que la sintomatología de apendicitis que produce, motiva 
resección precoz).
Los tumores localizados en el divertículo de Meckel 
son raros; en el colon son poco frecuentes, pero con una 
incidencia máxima de metástasis. En rectosigmoides, la 
frecuencia es considerable, pero con baja tasa de metás-
tasis. Por último, los localizados en vías biliares represen-
tan un dato ocasional (cuadro 78-4).
Presentación clínica
Los tumores carcinoides pueden producir diversos sín-
tomas, algunos de los cuales tienen carácter paroxístico. 
Lo más notable de dichos síntomas estriba en que, por lo 
general, sólo se manifiestan cuando existe formación de 
metástasis hepáticas o cuando el tumor primario está si-
tuado en regiones con drenaje venoso extraportal, como 
el sistema bronquial o las gónadas.
La función del hígado en la patología carcinoide es 
fundamental, ya que en presencia de un tumor intestinal 
cuya circulación drene en el hígado, las sustancias que 
produce el tumor son inactivadas por el hígado y sólo se 
presentan manifestaciones clínicas en presencia de me-
tástasis hepáticas que liberan dichas sustancias a la circu-
lación sistémica.
Como se ha citado antes, los tumores carcinoides 
son productores de diversas sustancias, entre las que se 
encuentran:
Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). En condi-
ciones normales, hasta 90% del triptófano de la dieta se 
utiliza en la síntesis de proteínas y ácido nicotínico, pero 
en los tumores carcinoides se puede utilizar hasta 60% 
del triptófano en la síntesis de 5-HT, que es degradada 
con rapidez por la monoaminooxidasa (en el hígado). 
Los síntomas aparecen cuando la 5-HT escapa a la ac-
ción de la monoaminooxidasa, por ejemplo cuando hay 
metástasis hepáticas, o cuando la localización del tumor 
sea extraportal (bronquios o gónadas). Los tumores car-
cinoides no siempre secretan 5-HT, sino que también 
pueden secretar otros neurotransmisores, hormonas o 
neuropéptidos (histamina, calicreína, bradicinina, taqui-
cinina, sustancia P), o incluso no secretar ningún produc-
to. Por tanto, el término serotoninoma no se utiliza en la 
clasificación.
Catecolaminas. Aunque la administración de adre-
nalina y noradrenalina induce episodios agudos de ru-
bor cutáneo, no existe correlación entre esta última y los 
valores de catecolaminas circulantes o del ácido vanilil-
mandélico urinario.
Histamina. La elevación de la concentración de his-
tamina en orina, así como la supresión del episodio de 
rubor cutáneo en algunos de estos enfermos utilizando 
antagonistas de los receptores de la histamina H1 y H2, 
hacen pensar que el aumento de la secreción de hista-
mina por estos tumores puede desempeñar una función 
mediadora importante en la aparición del síndrome.
Calicreína. Se ha sugerido que las catecolaminas 
activan o liberan la calicreína que contiene el tumor, la 
cual, después, cataliza la formación de cinina activa, tra-
tando de explicar, a través de su acción, los episodios de 
rubor cutáneo y las crisis asmáticas de estos enfermos.
Prostaglandinas. Además de la 5-HT y la bradici-
nina, las prostaglandinas pueden estar implicadas en la 
patogénesis de la diarrea en pacientes con síndrome car-
Cuadro 78-4. Frecuencia de presentación primaria 
y secundaria de tumores carcinoides según 
su localización
Sitio del tumor Casos (%) Metástasis (%)
Apéndice 36.2 2
Yeyuno-íleon 25.5 34
Recto 16.4 18
Bronquios 9.9 —
Colon 6.0 60
Primario desconocido 3.3 NA
Duodeno 2.9 20
Estómago 2.8 23
Ovarios 0.5 6
Diversos 0.2 —
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Sistema endocrino difuso 845
cinoide. Si bien está bien documentada la elevación de 
los valores de prostaglandina E (PGE) en pacientes con 
tumor carcinoide, queda por demostrar que la PGE es li-
berada por el propio tumor o sintetizada por el intestino. 
Por ello, dada la gran cantidad de sustancias que puede 
secretar este tumor, no se reconoce la función exclusiva 
de la 5-HT en la patogénesis del síndrome.
Manifestaciones clínicas
Pueden agruparse en los siguientes conjuntos sintomá-
ticos:
Fenómenos vasomotores
Se presentan crisis de rubor cutáneo en 70% de los pa-
cientes. Se describe como un eritema que invade cara, 
cuello y la parte superior del tórax, con sensación de ca-
lor en estas zonas, a veces con taquicardia. Por lo general, 
las crisis suelen durar algunos minutos.
Se han descrito dos tipos de rubor en el síndrome 
carcinoide: a) en los tumores carcinoides del intestino 
medio, el rubor suele ser transitorio, de color rosa débila 
rojo y es desencadenado por bebidas alcohólicas, quesos 
azules, chocolate y vino rojo; b) el rubor que ocurre en 
los tumores del intestino anterior a menudo es más in-
tenso y prolongado y tiene un halo purpúreo. El paciente 
atribuye la crisis de rubor cutáneo a ciertos fenómenos 
desencadenantes (ejercicio, choque emocional, entre 
otros).
Cuando la crisis de rubor cutáneo es duradera, la 
cara puede padecer eritema constante o telangiectasias 
faciales. Aunque la crisis de rubor cutáneo suele ser un 
síntoma menor, en algunos casos puede llegar a compli-
carse con edema, prurito, inyección conjuntival, lagri-
meo, hipotensión, vértigo, síncope o coma.
Síntomas gastrointestinales
La diarrea es el síntoma más común en estos pacientes. 
Lo común es tránsito intestinal acelerado con diarrea de 
heces muy hidratadas y sin sangre. En ocasiones es difícil 
demostrar si la diarrea es consecuencia de las secrecio-
nes del tumor o de los factores mecánicos que ejerce el 
tumor (obstrucción, malabsorción, intestino corto por 
cirugía previa, entre otros).
También aquí es evidente, al igual que con las crisis 
de rubor cutáneo, una correlación entre la sintomatología 
gastrointestinal y la cantidad de ácido 5-hidroxiindola-
cético excretado. Sin embargo, también se sospecha que 
otros factores puedan estar involucrados en el proceso.
Manifestaciones cardiacas
Alrededor de 10% de los pacientes desarrolla en forma 
tardía estas manifestaciones, que son típicas por recaer 
de forma exclusiva en las cavidades derechas: válvulas 
pulmonar y tricúspide. Se cree que esta patología se debe 
a la exposición continua del corazón a concentraciones 
elevadas de la 5-HT. La base histológica de las lesiones 
consiste en un depósito de un tipo de tejido fibroso espe-
cial, sin fibras elásticas, en el endocardio de las válvulas y 
cavidades derechas, que se manifiesta como insuficiencia 
tricuspídea, estenosis pulmonar o ambas.
Manifestaciones pulmonares
Un pequeño porcentaje de pacientes sufre episodios sig-
nificativos de asma, que con frecuencia se asocian con 
crisis vasomotoras. Se ha implicado a la 5-HT como cau-
sante de esta manifestación. También se pueden dar ca-
sos de disnea.
Otras enfermedades asociadas
El síndrome carcinoide se ha relacionado con dermatitis 
similar a la que aparece en la pelagra, así como con cier-
tos casos de úlcera péptica.
Diagnóstico
Las determinaciones del ácido 5-hidroxiindol acético 
(5HIAA, un metabolito urinario de la degradación de la 
5-HT) y de 5-HT en sangre o en plasma sin plaquetas es 
el estudio más confiable para confirmar el diagnóstico de 
síndrome carcinoide. A veces es útil la cuantificación de 
sustancia P y neurotensina por radioinmunoanálisis. Una 
medida diagnóstica útil es la prueba de estimulación con 
pentagastrina, que produce rubor facial, síntomas gas-
trointestinales, aumento de las concentraciones de 5-HT 
y liberación de los péptidos: sustancia P, neurocinina A 
(NKA) y neuropéptido K (NPK).
En cuanto al diagnóstico de localización del tumor 
primario, cabe mencionar que se han utilizado diversas 
técnicas, entre las que destacan:
• Radiografía simple de tórax o TAC, suficientes para 
diagnosticar un tumor carcinoide bronquial. Los tu-
mores carcinoides de colon y recto pueden ser iden-
tificados mediante colon por enema o colonoscopia.
• Ultrasonografía, tomografía computarizada abdomi-
nal y las IRM no son útiles en el diagnóstico de estos 
tumores, ya que a menudo son demasiado pequeños 
para ser detectados por estos métodos.
• En etapas avanzadas del tumor, mediante el estudio 
con bario, se puede poner de manifiesto el resultado 
de la fibrosis mesentérica (acortamiento, rigidez, fi-
jación y acodamiento de asas), la cual también puede 
detectarse mediante TAC.
• La angiografía puede ser útil para la valoración de los 
cambios de calibre que se observan en los vasos me-
sentéricos, así como para la detección de metástasis 
hepáticas.
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846  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 78)
Como técnica más novedosa para el diagnóstico de estos 
tumores se encuentra la gammagrafía con somatostatina 
marcada con un radioisótopo (111In). Con esta técnica se 
pueden lograr tasas de detección muy elevadas (cercanas 
a 90%).
Tratamiento
El tratamiento ideal de todo tumor carcinoide es la ex-
tirpación, antes de que dé lugar a metástasis y, por tanto, 
al síndrome; sin embargo, esto no siempre es posible, por 
lo que el tratamiento será diferente según el sitio donde 
esté localizado el tumor, si hay extensión regional, o bien 
metástasis.
Por otro lado, el síndrome que produce la emisión 
de sustancias por parte del tumor tiene un tratamiento 
especial. A continuación, se revisarán distintos abordajes 
individuales:
TUMOR LOCALIZADO
Carcinoides apendiculares
En tumores apendiculares con dimensiones < 1.5 cm se 
debe realizar apendicectomía, con lo cual se consiguen 
tasas de curación de 100% (no se requiere seguimiento 
posterior). Los tumores entre 1.5 y 2 cm pueden tratar-
se como los anteriores, o bien haciendo una resección 
más extensa. En cualquier caso, en estos tumores puede 
indicarse una segunda operación programada para veri-
ficación. Los tumores > 2 cm son poco comunes y se 
consideran malignos.
Si se invade el ciego está indicada una resección 
amplia, que puede llegar a abarcar el colon ascendente 
(hemicolectomía derecha), en cuyo caso deben extraerse 
los ganglios linfáticos existentes a lo largo de los vasos 
mesentéricos.
Carcinoides rectales
Los tumores < 1 cm de diámetro se tratan con fulgura-
ción simple o escisión local, consiguiendo tasas de cu- 
ración de 100% y sin necesidad de seguimiento posterior. 
Los tumores > 2 cm se consideran malignos, por lo que 
la resección que debe realizarse es más extensa, si bien se 
intentará preservar el esfínter cuando sea posible; si no lo 
es, se realizará resección abdominoperineal.
Los tumores entre 1 y 2 cm pueden tratarse de cual- 
quiera de las dos maneras anteriores, dependiendo de 
algunas variables (tamaño real del tumor, invasión regio-
nal, posibilidad de preservar el esfínter, entre otras).
Carcinoides del intestino delgado
Los tumores < 1 cm se tratan mediante escisión local 
conservadora, mientras que en los > 1 cm se realizará, 
además, escisión de los ganglios regionales. Cabe co-
mentar que los pacientes con tumores de 1.5 a 2 cm o 
mayores suelen presentar recurrencias, aunque no se ha 
establecido un programa de vigilancia estandarizado. La 
resección de tumores originados en el intestino medio 
puede ocasionar problemas a causa de fibrosis y acorta-
miento del mesenterio, por lo que debe considerarse esta 
dificultad y evitar resecciones más amplias de lo nece-
sario. En cualquier caso, ante un paciente con carcinoi-
de de intestino delgado es necesario buscar más lesiones 
primarias.
Carcinoides gástricos, pancreáticos 
y del colon
Son muy raros y su tratamiento consiste en resección 
quirúrgica agresiva.
Tumor con invasión regional
Los tumores carcinoides con metástasis linfática regional 
macroscópica o con extensión local deben tratarse por 
resección quirúrgica agresiva. Si puede eliminarse toda 
la enfermedad maligna visible, las tasas de supervivencia 
a largo plazo serán excelentes; sin embargo, se presentan 
recurrencias tardías (a los 5 o 10 años), por lo que es 
necesario un seguimiento prolongado.
Si se encuentra que la enfermedad regional no es re-
secable debe llevarse a cabo una resección paliativa. No 
se aconseja administrar quimioterapia, excepto en los ca-
sos de tumores sintomáticos, cuyos síntomas se deban al 
tamaño de la masa tumoral.
Tumor con metástasis
Debido a que estos tumores a menudo son indolentes 
en el crecimiento y asintomáticos, no todos los pacientes 
requieren tratamiento en el momento del diagnóstico de 
la metástasis. De estemodo, puede realizarse un periodo 
de observación que permita tomar una decisión con res- 
pecto al soporte o tratamiento del tumor. Existen varias 
posibilidades:
Tratamiento quirúrgico
Una reducción del tumor puede ser eficaz en los casos en 
que el tumor obstruye el intestino delgado. No obstante, 
la citorreducción no se indica, salvo para resección he-
pática en pacientes con síndrome carcinoide. Este hecho 
puede ser paradójico, puesto que las metástasis en hígado 
son múltiples y no suelen ser voluminosas. En cualquier 
caso, debe utilizarse la resección en cuña o la criocirugía 
en estos pacientes.
Quimioterapia
Aunque se ha informado de actividad con una variedad 
de agentes solos y en combinación (fluorouracilo, doxo-
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Sistema endocrino difuso 847
rrubicina, dacarbazina, ciclofosfamida, fluorouracilo más 
estreptozotocina), las tasas de respuesta rara vez exce-
den 30%. Además, la duración de esta respuesta suele 
ser corta.
Por todo esto, se dirá que la quimioterapia sólo debe 
emplearse de manera paliativa en pacientes sintomáticos, 
que deben incluirse en pruebas clínicas orientadas al de-
sarrollo de nuevos tratamientos más eficaces.
Quimioembolización
Se ha informado que la infusión de fluorouracilo o doxo-
rrubicina en la arteria hepática, combinada con emboli-
zación de la arteria hepática con fibras de colágeno, con-
sigue reducir el volumen de las metástasis del hígado en 
50% o más, o hasta en 60% de los pacientes.
Radioterapia
Su uso está restringido a la paliación sintomática. En 
cuanto a la metayodobenzilguanidina (MIBG) marcada 
con 131I, se encuentra en estudio.
Síndrome carcinoide
Tratamiento quirúrgico
Puede ser de utilidad en pacientes con metástasis hepá-
tica o extensa. En caso de recurrencia, se considera la 
resección si se encuentra en un lugar al que se pueda 
acceder con mínima morbilidad. También se puede usar 
la cirugía en pacientes con cardiopatía carcinoide sinto-
mática para reemplazo de válvulas.
Ligadura de la arteria hepática o embolismo
Se ha observado que en pacientes con metástasis volu-
minosas o sintomáticas, esta técnica puede causar una 
necrosis del tumor. También cabe mencionar que con 
frecuencia produce efectos secundarios que pueden ser 
graves (dolor abdominal, fiebre, náuseas y agravamiento 
del síndrome). Este tratamiento puede ser administrado 
junto con quimioterapia.
Manejo farmacológico
Se dispone de cuatro tipos de agentes farmacológicos 
para el control sintomático:
a) Antagonistas de la 5-HT.
b) Interferón.
c) Agentes quimioterapéuticos.
d) Somatostatina y sus análogos.
La respuesta a los antagonistas de la 5-HT no ha sido 
satisfactoria. Se usa ciproheptadina, metotrimeprazina y 
maleato de mesergida. Estos agentes tratan de suprimir la 
producción de aminas vasoactivas o bloquear sus efectos 
periféricos. El interferón, cuyo mecanismo de acción es 
estimular los macrófagos y linfocitos T, puede controlar 
los síntomas del síndrome o detener el crecimiento del 
tumor. Sin embargo, por lo general estos beneficios han 
sido transitorios y han estado acompañados de efectos 
tóxicos, que por lo regular son más importantes que los 
beneficios terapéuticos; además, se ha informado de pa-
cientes que fracasaron en su control de la enfermedad 
con el octreótido y, sin embargo, lo consiguieron con el 
interferón.
La combinación de interferón con 5-fluorouracilo 
ha demostrado actividad antitumoral y antihormonal, 
al proporcionar una paliación útil. Se han comunicado 
respuestas a agentes quimioterapéuticos, como 5-fluo-
rouracilo (respuesta de 26%), doxorrubicina (21%), es-
treptozotocina (17%), dacarbamazina (13%) y cisplatino 
(10%).
Se ha demostrado que el análogo de la somatostatina 
(octreótido) alivia los síntomas del síndrome carcinoide 
maligno en la mayoría de los pacientes, con reducción 
significativa de los niveles de 5-HIAA. Con poca fre-
cuencia se observa reducción de los tumores.
Además de los citados agentes farmacológicos, cabe 
mencionar que la diarrea es tratable con antidiarreicos 
estándar. Acerca de la paraclorofenilalanina se ha demos-
trado que reduce los valores de 5-HIAA y la diarrea, pero 
su empleo no está indicado, debido a la gran cantidad de 
efectos secundarios (sobre todo psiquiátricos) que se le 
han atribuido.
Pronóstico
Las tasas de supervivencia publicadas son variables. En 
general, cuanto más grande es el tumor primario (> 
2 cm) peor es el pronóstico. Los pacientes con tumores 
apendiculares y rectales no invasores con dimensiones < 
2 cm tienen una tasa de supervivencia a los cinco años 
que se acerca a 100%. Esta tasa disminuye a 40% cuando 
el diámetro del tumor es > 2 cm. La invasión de la pared 
muscular o la metástasis a ganglios es signo de pronóstico 
desfavorable.
La vida media de los pacientes a partir de la apari-
ción del primer periodo de episodios de rubor cutáneo es 
de 38 meses, con 25% de supervivencia a los seis años. La 
supervivencia media tras la detección de 5-HIAA en la 
orina es de 23 meses, con 25% de supervivencia a los tres 
años. La causa de la muerte suele estar relacionada con 
la carcinomatosis en sí, aunque pueden aparecer diversas 
complicaciones; 70% de los casos tienen supervivencia a 
cinco años, después de la resección, con una superviven-
cia media de 14 años a partir del diagnóstico.
TUMORES LOCALIZADOS FUERA DEL 
SISTEMA GASTROENTEROPANCREÁTICO
ENTIDADES FAMILIARES
La neoplasia endocrina múltiple (NEM) será tratada con 
detalle en el capítulo 72.
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848  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 78)
Ganglioneuroma
Tumor benigno, de células ganglionares, que es poco co-
mún. Por lo general aparece en el tronco simpático o en 
las glándulas suprarrenales y suele ser asintomático.
Datos clínicos
Hipertensión, diaforesis, palpitaciones, poliuria, polidipsia.
Tratamiento
Resección quirúrgica cuando es sintomático.
Neuroblastoma
Es la tercera causa más común de neoplasias en niños. 
Puede originarse en cualquier parte de la cadena simpá-
tica, siendo retroperitoneal en 75% de los casos. Es muy 
maligno y agresivo, pero puede evolucionar a remisión 
espontánea.
Características clínicas
Por lo común es una masa abdominal asintomática, pal-
pable, irregular. Cursa con distensión abdominal y obs-
trucción intestinal, así como con náuseas, vómito y pér-
dida de peso. Por lo mismo, el paciente puede presentar 
anemia, dolor articular y fiebre, semejándose a la fiebre 
reumática.
Diagnóstico
• Metanefrinas urinarias elevadas.
• En la radiografía se detecta masa de tejido blando 
que desplaza las estructuras adyacentes.
• TAC.
• IRM.
• Abordaje de metástasis: radiografía de tórax, serie 
ósea, aspiración de médula ósea.
Tratamiento
• De ser posible, resecar después de establecer el esta-
dio clínico.
• Incisión transversa abdominal. 
• Quimioterapia.
Paraganglioma
Es un tumor que se origina de los tejidos neuroendo-
crinos extrasuprarrenales, localizados en los paraganglios. 
Son sinónimos de estos tumores el nombre de tumor glo-
mus y quemodectoma. Los sitios más comunes en que 
se localiza son cabeza y cuello, cuerpo carotideo, en la 
bifurcación de la arteria carótida común, foramen yugu-
lar, a lo largo del nervio vago y dentro del oído medio. La 
manifestación clínica de un tumor del cuerpo caroti-
deo es una masa en el cuello, lateral, indolora, creciente, 
en un paciente en apariencia asintomático. El paragan-
glioma vagal se manifiesta como una masa lateral en el 
cuello, que por lo común se localiza en el ángulo de la 
mandíbula. Los tumores glomus timpánicos yugulares 
causan tinnitus pulsátil y pueden observarse como masas 
retrotimpánicas vasculares. Pueden presentarse parálisisde nervios craneales en el curso de la enfermedad.
Tanto la TAC como las IRM sirven para hallar estas 
masas tan vasculares, de tejido blando, y la angiografía se-
lectiva caracteriza los pedículos nutricios y la estructura 
vascular.
En la TAC, el tumor aparece como una masa isoden-
sa bien definida, de tejidos blandos, localizada dentro del 
espacio carotideo, o en el foramen yugular, que se en-
cuentra a veces aumentado de tamaño, o dentro del oído 
medio. Se puede observar asociados diferentes grados de 
erosión, infiltración y destrucción del seno petroso.
En las IRM, los paragangliomas tienden a presentar 
hipointensidad en fase T1 e hiperintensidad en fase T2, 
con múltiples áreas serpiginosas y punteadas sin señal. El 
aumento de intensidad se nota después de la inyección 
intravenosa del medio de contraste. La apariencia angio-
gráfica típica es la de una masa hipervascular, con arte-
rias de alimentación agrandadas, con resplandor tumoral 
intenso y venas de drenaje. Los tumores del cuerpo ca-
rotideo a menudo causan desplazamiento de las arterias 
carótidas externas e internas. El vaso nutricio más común 
para los paragangliomas de cabeza y cuello es la arteria 
faríngea ascendente.
OTROS APUDOMAS FUNCIONANTES 
POCO COMUNES
Polipeptidoma pancreático (PPoma). Se ha detectado 
una frecuencia decreciente en la incidencia ectópica: 
PPoma > somatostatinoma > glucagonoma.
Calcitoninoma. Se describe como un tumor de célu-
las de los islotes pancreáticos, aunque es poco frecuente. 
La calcitonina puede ser cosecretada en los somatostati-
nomas y VIPomas. El clásico calcitoninoma se encuentra 
en el cáncer medular de tiroides, a partir de las células C.
Neurotensinoma (NToma). Tumor productor de 
neurotensina.
Glicentinoma. Tumor productor de glicentina.
Bombesinoma. La bombesina y el VIP son transmi-
sores peptidérgicos ubicados en el tracto gastroentero-
pancreático, también expresados de manera extraintes-
tinal. Este tumor también es conocido como GRPoma.
Colecistocininoma (CCKoma). Tumor productor de 
colecistocinina.
PTHoma. Tumor productor de parathormona (PTH).
GIPoma. Tumor productor de péptido inhibidor gás-
trico (GIP, del inglés, gastric inhibitory peptide).
Corticotropinoma (ACTHoma). Tumor productor 
de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
CRFoma. Tumor productor del factor liberador de 
corticotropina (CRF, del inglés corticotropin releasing fac-
tor). La ACTH y el CRF son péptidos secretados en el 
sistema hipotálamo-hipófisis. 
GHRHoma. Tumor productor de hormona libera-
dora de la hormona del crecimiento (GHRH, del inglés 
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Sistema endocrino difuso 849
growth hormone releasing hormone). Estos tumores causan 
trastornos de origen extracerebral y acromegaloidismo.
Los péptidos liberados por células neuroendocrinas 
con frecuencia son la base de síndromes paraneoplásicos 
endocrinos, los cuales pueden ser clínicamente evidentes 
en gran variedad de trastornos oncológicos. Es bien cono-
cida, por ejemplo, la producción ectópica de ACTH, que 
causa síndrome de Cushing en los pacientes con cáncer 
pulmonar de células pequeñas.
La secreción ectópica de calcitonina y paratohor-
mona es la causa de los síntomas paraneoplásicos en los 
trastornos del metabolismo del calcio (síndromes de hi-
pocalcemia e hipercalcemia).
Las descripciones de los tumores neuroendocrinos 
son cuestionables cuando se tratan de hipersecreción 
de motilina (motilinoma), secretina (secretinoma), ami-
lina (amilinoma), así como del péptido glucagonoide 1 
(GLP-1, GLP-1oma), un importante péptido derivado 
de la traslación del glucagón, que funciona como hormo-
na peptídica con actividad enteral.
Los tumores no funcionantes del sistema endocrino 
difuso no producen una hormona cuantificable, no están 
asociados con un síndrome clínico típico y con frecuencia 
tienen un alto grado de malignidad. Es en estos tumores 
en los cuales se originan los problemas de clasificación:
• Si se realizan todas las pruebas disponibles para los 
péptidos y no se encuentra alguno.
• Si se liberan o expresan los precursores inactivos de 
las hormonas (por tinción histológica), sin una fun-
ción fisiológica conocida.
• Si una función fisiológica poco conocida no se puede 
asociar con los síntomas clínicos presentes.
Ejemplo de esto es el PPoma. Una excepción es el proin-
sulinoma, ya que en la mayoría de los insulinomas la 
proinsulina es el péptido dominante, el cual es mucho 
menos activo en comparación con la insulina, pero está 
claro que puede causar el síndrome clínico de hipoglu-
cemia.
TUMORES NO FUNCIONANTES 
DE CÉLULAS DE LOS ISLOTES
Son grupos de tumores que quizá sí elaboran polipépti-
dos, pero son no funcionantes. Pueden ser esporádicos, 
o parte del síndrome de NEM1; comprenden alrededor 
de 15 a 25% de los tumores de los islotes, y el 33% más 
común de tumores de las células de los islotes después 
del insulinoma y el gastrinoma.
Las características histológicas y la localización de 
los tumores son similares a las de los tumores funcionan-
tes. Por lo general, son detectados de manera incidental 
por su gran tamaño, con el efecto de masa resultante, y la 
compresión a las estructuras adyacentes. Se puede desa-
rrollar hemorragia de tracto digestivo por varices, úlcera 
péptica o invasión a los vasos mesentéricos. Se localizan 
sobre todo en la cabeza del páncreas.
Los estudios con bario pueden revelar efecto de 
masa causado por el tumor con compresión extrínseca 
en el intestino, o signos de obstrucción. Los tumores no 
funcionantes pueden exhibir vascularidad tumoral y lle-
nado venoso temprano, lo cual no necesariamente indica 
malignidad.
La transformación maligna se presenta en 80 a 100% 
de los pacientes. Son de fácil localización por imageno-
logía transversal; las calcificaciones nodulares se pueden 
encontrar en 20 a 25% de los pacientes, evidenciándose 
aumento del contraste en la TAC en 83% de estos casos.
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