Neuropatía diabética visceral

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Neuropatía diabética visceral
Sergio César Hernández Jiménez, Karla Walkiria Zamudio Coronado
DEFINICIÓN
La neuropatía diabética autonómica (NDA) o visceral es 
una complicación común y grave de la diabetes. A pesar 
de tener suficiente evidencia del deterioro en la calidad de 
vida y del incremento en la mortalidad que condicionan 
esta patología, en la mayor parte de las ocasiones no se 
le presta la debida atención y puede pasar inadvertida, 
tanto por el paciente como por el médico, a causa de su 
inicio insidioso y síntomas inespecíficos.
Puesto que el sistema nervioso autónomo (SNA) re-
gula todos los órganos del cuerpo, en la NDA se puede 
manifestar un conjunto heterogéneo de síntomas que 
inducen a considerar un amplio rango de diagnósticos di-
ferenciales. Al respecto, Aarón I. Vinik sentencia: “conoce 
la NDA y conocerás toda la medicina” (cuadro 53-1).
Se clasifica en subclínica y clínica dependiendo de la 
presencia o ausencia de síntomas. Los síntomas aparecen 
de acuerdo con el órgano o sistema afectados, cardio- 
vasculares, gastrointestinales, genitourinarios, pupilares y 
neuroendocrinos.
EPIDEMIOLOGÍA
Existe poca información sobre la prevalencia e incidencia 
de NDA debido a la dificultad de realizar estudios epide-
miológicos en un padecimiento, tan heterogéneo, que in-
volucra distintos sistemas del organismo y se ha evaluado 
con diferentes pruebas diagnósticas. 
La prevalencia varía entre 1 y 9% en paciente con 
diabetes tipo 1 y de 20 a 73% en quienes tienen diabetes 
tipo 2. Esta gran variación es por la inconsistencia en los 
criterios diagnósticos y en las diferentes poblaciones de 
estudio.
FACTORES DE RIESGO
El pobre control glucémico y los factores vasculares pa-
recen estar relacionados. En el estudio EURODIAB, que 
se realizó en pacientes con diabetes tipo 1, se observó 
que el aumento en la incidencia de neuropatía diabética 
está relacionada con valores altos de hemoglobina gluco-
silada, duración de la enfermedad, concentraciones ele-
vadas de triglicéridos, índice de masa corporal elevado, 
tabaquismo e hipertensión. 
En el estudio DCCT (Diabetes Control and Compli-
cations Trial) se observó que el tratamiento intensivo con 
insulina, en pacientes con diabetes tipo 1, redujo la inci-
dencia de neuropatía autonómica cardiovascular en 53% 
y el beneficio se mantuvo por más de 14 años en estos 
sujetos. 
FISIOPATOLOGÍA
Aunque los mecanismos fisiopatológicos aún se encuen-
tran en debate, existen varios factores de riesgo asociados 
con neuropatía autonómica cardiovascular (NCA) de los 
cuales destacan pobre control glucémico y duración de 
la diabetes.
De manera muy general se muestra en el cuadro 
53-2 las principales vías fisiopatológicas involucradas en 
la neuropatía diabética, cuyos mecanismos son comple-
jos y se entrelazan para producir una cascada de eventos 
neurotóxicos.
Como se ha comentado, desde etapas tempranas de 
la diabetes se han observado alteraciones autonómicas, 
corroborándose, en algunos estudios, una activación de 
la cascada de apoptosis que afecta distintas poblaciones 
neuronales, como las raíces de ganglios dorsales, ganglios 
vagales y plexos mioentéricos.
La característica neuropatológica distintiva de NDA 
en humanos y en modelos animales es distrofia neuro-
axonal, que involucra axones distales y sus sinapsis en 
ganglios simpáticos sin una pérdida significativa de neu-
ronas. Existe una sorprendente selectividad de las alte-
raciones metabólicas en poblaciones de ganglios auto-
nómicos, terminales nerviosas de ganglios simpáticos y 
órganos que regulan.
Hasta el momento no existe alguna explicación uni-
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ficadora de las distintas vías fisiopatológicas o un punto 
de unión común de estos diferentes mecanismos patoló-
gicos. Lo más probable es que se produzcan interacciones 
distintas que determinan una gran variedad de manifes-
taciones de daño autonómico. La hiperglucemia crónica 
tiene un papel predominante como el mayor factor ini-
ciador del daño tisular inducido por cambios agudos re-
petitivos en el metabolismo celular, y por modificaciones 
acumuladas a largo plazo en macromoléculas estables. 
En este proceso intervienen determinantes genéticos de 
susceptibilidad individual y otros factores independien-
tes, como otros elementos del síndrome metabólico. 
El daño inducido por hiperglucemia se debe a:
Estimulación de la vía de los polioles. En condicio-
nes normales, la enzima aldosa reductasa reduce los al-
dehídos tóxicos a alcoholes inactivos y la glucosa a sor-
bitol; este último después se oxida a fructosa. En estos 
procesos se consume dinucleótido de nicotinamida y 
adenin fosfato (NADPH), factor antioxidante intracelu-
lar que reduce el glutatión. El exceso de glucosa induce la 
acumulación tóxica de sorbitol y la reducción en la capa-
cidad antioxidante intracelular.
Acumulación de productos de glucosilación avan-
zada. Inducen daño por modificación directa de proteí-
nas intracelulares incluyendo aquéllas involucradas en 
la regulación de la transcripción genética, de la matriz 
extracelular y de proteínas circulantes, a las cuales se 
unen para producir citocinas inflamatorias y factores de 
crecimiento.
Activación de proteína cinasa C (PKC). La hiper-
glucemia intracelular aumenta la síntesis de diacilglice-
rol, el cual es un cofactor activador crítico para las iso-
formas de proteína cinasa C, PKC-β, PKC-δ y PKC-a. 
Cuando PKC se activa por el exceso de glucosa induce 
una gran variedad de efectos en la expresión genética que 
ocasiona disminución de la producción de sintetasa del 
óxido nítrico endotelial e incremento en la endotelina 1. 
También aumenta el factor de crecimiento β y el inhibi-
dor del activador del plasminógeno 1.
Aumento en la actividad de la vía de la hexosamina. 
La glucosa intracelular de inicio se metaboliza a través 
de la glucólisis por glucosa-6-fosfato, siguiendo por la 
fructosa-6-fosfato y al resto de la vía glucolítica. Cuando 
existe exceso de glucosa, esta vía se puede desviar por 
acción de una enzima llamada glutamina: fructosa-6-fos-
fato amidotransferasa, la cual convierte fructosa-6-fos-
fato a glucosamina-6-fosfato y luego a uridin difosfato 
(UDP) N-acetil glucosamina, la cual se une a los residuos 
de serina y treonina de los factores de transcripción; eso 
induce cambios patológicos en la expresión genética. El 
incremento en el factor de transcripción Sp1 produce 
aumento en la expresión de factor β1 transformador de 
crecimiento e inhibidor del activador de plasminógeno 1.
Un daño consistente es el aumento en la producción 
de especies reactivas de oxígeno en el nivel mitocondrial 
inducido por hiperglucemia. La acumulación de estos ra-
dicales libres activan una enzima encargada de la repara-
ción del DNA dañado, la polimerasa de poli ADP ribosa 
(PARP), que reduce la actividad de la enzima clave para 
la glucólisis que es gliceraldehído-3-fosfato deshidroge-
nasa. Al disminuir la actividad de esta última enzima se 
activa la vía de los polioles, se incrementa la formación 
Cuadro 53-1. Principales manifestaciones clínicas 
de disautonomía diabética
Cardiovasculares
Alteraciones en el flujo sanguíneo de la piel
Taquicardia de reposo
Intolerancia al ejercicio
Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca y de la 
tensión arterial
Hipotensión ortostática 
Isquemia silenciosa
Inestabilidad hemodinámica perioperatoria 
Muerte súbita
Respiratorias
Disminución de la respuesta a hipercapnia o hipoxia 
Apnea del sueño
Gastrointestinales
Disfunción motora del esófago 
Gastroparesia diabética 
Atonía de la vesícula biliar 
Enteropatía diabética 
Hipotonía colónica
Disfunción anorrectal
GenitourinariasCistopatía diabética 
Disfunción eréctil 
Eyaculación retrógrada 
Dispaurenia
Oftamológicas
Disminución de la respuesta pupilar a la oscuridad 
Pupila de Argyll-Robertson
Dérmicas
Anhidrosis asimétrica
Diaforesis posprandial (“sudoración gustativa”)
Metabólicas
Hipoglucemia inadvertida 
Hipoglucemia sin respuesta
Cuadro 53-2. Mecanismos fisiopatológicos 
involucrados en neuropatía diabética
1. Acumulación de productos tóxicos
– Sorbitol
– Productos de glucosilación avanzada
– Hiperhomocisteinemia
– Acumulación de especies reactivas de oxígeno y peroxini-
tritos
– Hipertrigliceridemia
2. Isquemia
– Microangiopatía de vasa nervorum
– Disfunción endotelial
– Acumulación de sustancias protrombóticas
3. Mecanismos inmunológicos
– Anticuerpos
4. Deficiencia de factores neurotróficos
- Factor de crecimiento nervioso, neurotrofina, factor 1 de 
crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1)
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546  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 53)
de productos de glucosilación avanzada, se activa el sis-
tema de PKC y de la vía de hexosamina.
Otro de los aspectos tóxicos involucrados es la hi-
perhomocisteinemia. Se ha reportado que por cada 1 
μmol/ L de aumento en homocisteína, hubo 7% de in-
cremento de riesgo para desarrollar NDA. En pacientes 
con neuropatía parasimpática se han detectado mayores 
concentraciones de triglicéridos.
La NDA está asociada en forma significativa a retino-
patía, lo cual sugiere que una falla en el flujo sanguíneo 
autonómico periférico puede ser un factor contribuyente 
en la formación de lesiones microvasculares o marcador 
pronóstico de complicaciones microvasculares.
Otras evidencias indican la pérdida de factores y 
efectos neurotróficos en las neuronas simpáticas como 
los mayores determinantes de NDA. Algunos cambios 
neuropáticos han revertido con la administración de fac-
tor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). Sin 
embargo, también se ha observado que algunos de estos 
factores pueden inducir crecimiento desproporcionado 
en los axones intraganglionares al ocasionar una sobrepo-
sición de cambios distróficos. Un ejemplo lo constituye 
la “sudación gustativa” o diaforesis posprandial, la cual se 
considera que se origina por un crecimiento aberrante 
de fibras parasimpáticas que llevan a una conexión entre 
los centros de la salivación y las glándulas sudoríparas 
faciales.
Dentro de los mecanismos inmunológicos se tiene 
evidencia de depósitos de autoanticuerpos en médula 
suprarrenal, nervio vago y células de ganglios simpáticos 
de pacientes con NDA, aunque no se ha determinado si 
estos son causantes, contribuyentes o sólo un reflejo del 
daño al tejido nervioso.
NEUROPATÍA AUTONÓMICA 
CARDIOVASCULAR (NCA)
Epidemiología 
Es la alteración del sistema de control autonómico car-
diovascular. Es la más común y más estudiada de la neu-
ropatía autonómica, ya que se puede detectar aun en eta-
pas subclínicas con estudios no invasivos y poco costosos, 
y porque tiene mayor impacto clínico ya que se asocia a 
un aumento en la isquemia silenciosa y muerte súbita. 
La prevalencia varía en forma considerable depen-
diendo del criterio que se utilice para diagnosticarla. En 
el estudio DCCT se determinó una prevalencia baja de 
2.5%. Sin embargo, en la cohorte de Ziegler et al., se en-
contraron valores anormales en 25.3% de pacientes con 
diabetes tipo 1 y en 34.3% con diabetes tipo 2.
Otro aspecto determinante en la prevalencia de 
NCA es el momento en el que se manifiesta desde el 
punto de vista clínico. Aunque en la mayor parte de las 
ocasiones se ha considerado como una complicación tar-
día, existen reportes sobre su aparición en etapas tem-
pranas de la diabetes. Se ha encontrado NCA leve en 
34% y moderada en 13% de pacientes con duración de 
la diabetes menor a 18 meses, e inclusive, se ha reporta-
do en 9% de los casos de pacientes con diabetes tipo 1 
(DM1) de reciente diagnóstico (de 3 a 49 días), lo cual 
indica que las alteraciones autonómicas pueden aparecer 
en episodios de descompensación aguda.
Cuadro clínico
En el examen clínico se observa taquicardia en reposo, 
intolerancia al ejercicio, hipotensión ortostática, inesta-
bilidad cardiovascular intraoperatoria, infarto e isquemia 
del miocardio silente e incremento de la mortalidad. 
Taquicardia en reposo. El desarrollo de la alteración 
autonómica cardiovascular se asoció de forma indepen-
diente a complicaciones microvasculares y al control glu-
cémico en diabetes tipo 2. 
El nervio vago regula 75% de la actividad parasim-
pática y ya que la neuropatía se observa primero en las 
fibras más largas, la primera manifestación se asocia con 
denervación parasimpática. Por lo que al inicio se carac-
teriza por aumento del tono simpático, siendo caracte-
rística la frecuencia cardiaca fija en 90 a 100 latidos por 
minuto (lpm).
La denervación simpática viene más tarde y se inicia 
en el apex ventricular y progresa a la base.
El aumento inicial de la actividad simpática con la 
subsecuente alteración en la señalización y en el metabo-
lismo, el incremento en el estrés oxidativo mitocondrial y 
la apoptosis contribuyen al daño miocárdico que resulta 
en miocardiopatía, la cual es una complicación bien de-
finida de la diabetes que ocurre en ausencia de enferme-
dad isquémica, vascular o hipertensiva, produciéndose 
hipertrofia ventricular izquierda con disminución de la 
función sistólica y alteraciones en el llenado diastólico.
En individuos sanos existe una gran variabilidad en-
tre cada latido cardiaco, aumenta en la inspiración y dis-
minuye en la espiración y esta variabilidad de la frecuen-
cia cardiaca disminuye en esta patología. Es el indicador 
clínico más temprano y un predictor independiente de 
mortalidad después de infarto agudo del miocardio. 
Después, aprece taquicardia en reposo, 100 lpm, en 
ocasiones 130 lpm que reflejan un incremento en la acti-
vidad simpática y disminución en la parasimpática. Este 
signo de forma aislada no orienta al diagnóstico ya que 
puede aparecer en otras patologías (distiroidismo, ane-
mia, etc.). Una frecuencia cardiaca fija que no varía con 
el ejercicio, estrés o sueño indica denervación cardiaca 
casi total y es indicativo de NCA grave.
Intolerancia al ejercicio. Disminuye la tolerancia al 
ejercicio al disminuir la respuesta de la frecuencia, pre-
sión arterial y gasto cardiaco. 
A los pacientes con diabetes y sospecha de NCA se 
debe practicar prueba de estrés cardiaco para realizar el 
diagnóstico y empezar un programa de ejercicio. 
Regulación anormal de la presión arterial. Durante 
la noche, las personas con diabetes tienen predominio 
del tono vagal y disminución del simpático, asociado a 
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reducción de la presión arterial. En la NCA este patrón 
se altera y predomina el tono simpático, habiendo hiper-
tensión nocturna. Este patrón se asocia a hipertrofia del 
ventrículo izquierdo y a eventos cardiovasculares. 
Hipotensión ortostática. Se define como una caída 
en la presión sistólica de más de 30 mm Hg al poner de 
pie al paciente. Aparece en etapas tardías de NCA y pue-
de fluctuar en la espontaneidad a través de los años. Se 
manifiesta como consecuencia de denervación simpática. 
Se exacerba con el ejercicio, ingesta de algunos medica-
mentos (antihipertensivos, diuréticos y psicofármacos), 
tiene influencia del ciclo circadiano, siendo más intensa 
por la mañana y en periodos posprandiales.
También se han involucrado otros mecanismos, 
como disminución en la respuesta de renina y vasopresi-
na, y a anemia inducida por un déficit relativo de eritro-
poyetina. Los síntomas, como mareo, debilidad e incluso 
síncope asociados a los cambiosde posición casi siempre 
aparecen cuando el descenso en la presión arterial es ma-
yor de 50 mm Hg o presión arterial sistólica menor de 70 
mm Hg al ponerse de pie.
Eventos cardiovasculares e isquemia silente. Ade-
más de los factores de riesgo tradicionales para cardio-
patía isquémica, en los pacientes diabéticos con NCA se 
ha demostrado disminución de la perfusión miocárdica 
por un defecto simpático en la vasodilatación miocárdica 
y falla en la capacidad de mantener la presión arterial 
durante la vasodilatación. Cuando el daño es más avan-
zado, se induce afección a fibras nerviosas aferentes del 
miocardio, por lo cual ocurre infarto silente.
En el metaanálisis de Vinik se encontró que los su-
jetos con NCA tenían aumento en la frecuencia de is-
quemia miocárdica silente comparado con los pacientes 
sin NCA.
Incremento en la mortalidad. En dos metaanálisis se 
ha demostrado la asociación de NCA y el aumento en la 
mortalidad. Ziegler et al., demostraron una mortalidad 
de 27% en los sujetos con NCA en comparación con 5% 
en aquéllos sin la alteración. En el estudio ACCORD se 
observó que a 3.5 años de seguimiento los sujetos con 
NCA tenían de 1.6 a 2.1 veces mayor mortalidad cardio-
vascular que los que no tenían la alteración. 
DIAGNÓSTICO 
Dentro de la historia clínica del paciente con diabetes se 
deben investigar síntomas que sugieran disautonomía. A 
la exploración física se puede detectar taquicardia fija o 
hipotensión postural.
Varios aspectos de la función autonómica se pueden 
evaluar con pruebas especializadas, sin embargo, muchas 
aún no se han estandarizado o tienen una utilidad clínica 
incierta.
Desde hace casi tres decenios se han utilizado prue-
bas clínicas para detección de alteraciones en la variabi-
lidad de la frecuencia cardiaca y cambios en la presión 
arterial. 
En condiciones ideales se ha sugerido realizar estas 
pruebas al momento de hacer el diagnóstico en pacientes 
con DM2 y a los cinco años de diagnóstico en persona 
con DM1 y repetirlas cada año. Esta medida permite la 
detección temprana y promueve intervenciones terapéu-
ticas oportunas. También puede ayudar al diagnóstico 
diferencial y la atribución de síntomas, como, disfunción 
eréctil, dispepsia y mareo debido a disfunción autonó-
mica.
En 1970, Ewing et al., propuso cinco pruebas no 
invasivas para medir la función cardiaca autonómica, 
se basan en la variabilidad del intervalo RR del registro 
electrocardiográfico del paciente, de forma que estudia 
tres pruebas para valorar el sistema nervioso parasimpá-
tico (maniobra de Valsalva, índice 30:15 y respiración 
profunda (Deep-Breathing) y en dos pruebas para valorar 
el sistema nervioso simpático (prueba de ortostatismo y 
ejercicio isométrico).
La sensibilidad barorrefleja (SBR) mide la función 
simpática y vagal barorrefleja. El incremento normal de 
presión arterial induce un incremento reflejo de la acti-
vidad vagal cardiaca y una disminución de la actividad 
simpática, resultando en bradicardia e hipotensión, de-
bido a reducción en el gasto cardiaco y la vasodilatación 
periférica. La disminución de la presión arterial da las 
repuestas opuestas. En la práctica para medir la SBR se 
pueden hacer pruebas con adrenalina o sin medicamen-
tos y usando maniobras como cambios posturales. Am-
bas pruebas necesitan vigilancia constante de la presión 
arterial y frecuencia cardiaca. Se puede utilizar SBR para 
detectar NCA subclínica ya que puede ser anormal, in-
cluso antes de aparecer los síntomas. 
Se han utilizado pruebas como tomografía computa-
rizada por emisión de fotón único (SPECT), tomografía 
por emisión de positrones (PET), análisis espectral de 
variabilidad de frecuencia cardiaca, reactividad vascular 
medida por ultrasonido Doppler, gammagrafía con 123I 
metayodobenzilguanidina (MIBG) o PET con C11-hi-
droxiefedrina (para demostrar la desnervación); sin em-
bargo, suelen ser más complejos y con alto costo por lo 
que aún no han sustituido a las pruebas clínicas. Se han 
explorado otras pruebas diagnósticas como pupilometría 
refleja a la luz y la correlación del grosor arterial (ex-
presado como la velocidad de la onda de pulso carótido 
femoral) con la SBR.
TAMIZAJE DE NCA
Una vez que NCA tiene manifestaciones clínicas, la pa-
tología puede encontrarse en un nivel avanzado y el ma-
nejo se vuelve más complicado. Por lo que se considera 
una buena práctica el tamizaje. El panel de expertos en 
neuropatía diabética en Toronto recomendó iniciar el ta-
mizaje al momento del diagnóstico de diabetes tipo 2 y 
a los cincode diabetes tipo 1. Los pacientes con pobre 
control glucémico tienen mayor riesgo de padecerla y se-
ría el grupo que más se beneficiaría. De igual forma debe 
realizarse el estudio en aquellos pacientes que vayan 
a iniciar una nueva rutina de ejercicio. Se recomienda 
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548  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 53)
hacer el tamizaje en la evaluación perioperatoria en los 
sujetos con pobre control glucémico y enfermedad arte-
rial coronaria por la asociación de NCA con inestabilidad 
hemodinámica en el peri e intraoperatorio. Por último, se 
sugiere el estudio de esta entidad en los individuos que 
ya tuvieron infarto del miocardio para dar una terapia 
más agresiva. 
TRATAMIENTO
Como todas las complicaciones relacionadas con la dia-
betes, es obligatorio buscar un control glucémico ade-
cuado, ya que se asocia a un menor riesgo de eventos 
cardiovasculares, retrasa el deterioro de NCA y puede 
mostrar cierta reversibilidad en etapas tempranas.
En el DCCT, estudio de complicaciones crónicas de 
DM1, se observó que el control intensivo previene el de-
sarrollo de alteraciones en la variabilidad del intervalo RR 
y retrasa la aparición de disautonomía. A un seguimiento 
de ocho años, se mostró que un valor menor de 8.4% de 
hemoglobina glucosilada se asociaba a una preservación 
de la función autonómica cardiovascular.
Existen, además, otros factores que pueden deter-
minar la aparición y evolución de la patología, indepen-
dientes del control glucémico. Se ha reportado que la hi-
pertensión arterial y la concentración de triglicéridos en 
suero son factores de riesgo independientes para el desa-
rrollo de NDA. En el estudio Steno, que evaluó el control 
intensivo en pacientes con DM2 se observó que con el 
tratamiento multifactorial que incluía un adecuado con-
trol glucémico, vigilancia dietética, ejercicio y suspensión 
del tabaquismo, se obtenía la reducción de complicacio-
nes micro y macrovasculares, incluyendo disminución 
del riesgo relativo de 63% en la neuropatía autonómica 
durante un seguimiento de 7.8 años.
En el estudio DPP se demostraron resultados supe-
riores con los cambios en el estilo de vida que con el uso 
de metformina o placebo. 
Hasta el momento, el tratamiento farmacológico de 
NDA es sintomático, de limitada eficacia y con frecuen-
tes efectos adversos. Estudios recientes se han dirigido 
a aspectos fisiopatológicos comunes. Se ha reportado 
que el tratamiento con ácido a-lipoico (o ácido tióctico) 
como antioxidante podría tener un potencial efecto en la 
prevención de los cambios inducidos por la diabetes en 
nervios autonómicos, pero con diferente impacto según 
el sistema afectado; por ejemplo, los cambios en íleon 
son más resistentes al tratamiento que en corazón y en 
pene en modelos animales. Estudios iniciales con ácido 
tióctico han mostrado potencial para detener o rever-
tir la progresión de la neuropatía. Análisis subsecuentes 
mostraron la reducción en la variabilidad de la frecuencia 
cardiaca con dosis de 600 mg/ día de ácido tióctico por 
vía intravenosa durante tres semanas. El tratamiento por 
cuatro a siete meses parece mejorar la neuropatía auto-
nómica cardiaca.
En otro estudio controlado y aleatorio abierto se eva-
luó este compuesto en sujetos con DM1 y disautonomía,observándose una mejoría en las pruebas de variabilidad 
de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial, en las 
manifestaciones de enteropatía, en edema neuropático 
de miembros inferiores y disfunción eréctil.
Se ha sugerido que la vitamina E podría inducir me-
joría del tono parasimpático y simpático, sin embargo, 
parece disminuir los efectos de las estatinas y niacina 
en el tratamiento o prevención de la enfermedad car-
diovascular. En modelos animales se ha observado que 
acetil-L-carnitina previene el desarrollo de NDA.
En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la admi-
nistración de bisoprolol o agregar espironolactona al uso 
de enalapril, furosemida y digoxina ha demostrado un 
efecto benéfico en la función autonómica. 
Con quinapril y losartán se ha reportado mejoría en 
las pruebas de función autonómica y diastólica del ven-
trículo izquierdo.
Para el tratamiento de hipotensión ortostática se re-
comienda evitar situaciones que exacerben los síntomas, 
como permanecer de pie por tiempo prolongado, reali-
zar ejercicio temprano por la mañana o después de los 
alimentos, exposición a un ambiente caliente, baños con 
agua caliente, ingestión de alcohol o alimentos ricos en 
carbohidratos. Se debe instruir al paciente a cruzar las 
piernas mientras permanezca de pie; utilizar medias elás-
ticas de compresión suave a tolerancia, levantar la cabe-
cera 20° por la noche; asegurar la ingestión adecuada de 
sal (150 a 200 mmol de sodio al día o 4 a 5 cucharadas de 
sal al día, si no hay contraindicación) y agua. Los pacien-
tes con disautonomía son incapaces de disminuir la ex-
creción urinaria de sodio en una dieta baja en sal, lo que 
incrementa la hipotensión ortostática. Si a pesar de estas 
medidas persisten los síntomas, se recomienda iniciar tra-
tamiento farmacológico. En el cuadro 53-3 se muestran 
los grupos de fármacos y mecanismos de acción.
Para la hipotensión ortostática se recomienda el uso 
de midodrine 5 mg cada 8 h, es un agonista a-1 adre-
nérgico periférico que actua a través de vasoconstricción 
periférica. La 9-fluorohidrocortisona incrementa la vaso-
Cuadro 53-3. Medicamentos utilizados en el 
tratamiento de neuropatía autonómica cardiovascular
Fármacos Mecanismo de acción
9-fluorohidrocortisona
Desmopresina
Eritropoyetina
Aumento de volumen intravascular
Midrodina Vasoconstricción
Octreótide Prevención de hipotensión posprandial y 
bipedestación
Propranolol
Metoprolol
Recuperación del tono parasimpático y 
disminución del tono simpático por las 
mañanas
Espironolactona Disminución de la variabilidad de la fre-
cuencia cardiaca y en sensibilidad baro-
rrefleja
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constricción al potenciar la respuesta vascular a noradre-
nalina e induce expansión del volumen intravascular. La 
dosis recomendada es 0.1 mg por la mañana y se puede 
aumentar cada dos a tres semanas hasta una dosis to-
tal de 0.4 mg/día. Deben vigilarse los posibles efectos 
adversos, como hipertensión o excesiva retención de sal 
o agua, sobre todo en la posición de decúbito, en cuyo 
caso a veces se hace necesario administrar captopril por 
la noche para limitar el efecto por 8 h y para que des-
aparezca cuando el paciente se levante por la mañana. 
Una desventaja importante es la baja disponibilidad en el 
mercado mexicano.
Otro fármaco que puede ser útil es desmopresina, 
administrada por vía intranasal 5 a 40 μg/día o por vía 
oral 200 a 400 μg/día al acostarse. Se debe evaluar el ries-
go de hiponatremia y vigilar el incremento paradójico de 
la natriuresis. Otros fármacos incluyen midodrina, ago-
nista a-1 que induce vasoconstricción de lecho arterial y 
venoso, a dosis de 2.5 a 10 mg cada 8 horas. Sus efectos 
colaterales son piloerección, temblor, prurito y retención 
urinaria.
El tratamiento con eritropoyetina humana recombi-
nante puede producir mejoría de los síntomas ortostáti-
cos por incremento en la presión arterial en general, por 
aumento en la masa eritrocitaria y del volumen circu-
lante, mejoría en la oxigenación tisular y efecto hemo-
dinámico directo. Las dosis tienden a ser menores a las 
indicadas para tratar la anemia en insuficiencia renal o 
enfermedad crónica y minimizar el riesgo de incremen-
tar la viscosidad sanguínea o exacerbar la hipertensión 
supina. Este tratamiento sólo debe aplicarse a pacientes 
con hipotensión ortostática con anemia. Debe informar-
se a los pacientes de un riesgo mayor de aparición de 
accidentes cardiovasculares con el uso de esta sustancia.
El análogo de somatostatina, octreótido, ha mostra-
do beneficio en pacientes con hipotensión refractaria y 
sintomática, o en la hipotensión posprandial a dosis de 
50 μg tres veces al día por vía subcutánea. Sin embargo, 
puede exacerbar la disfunción intestinal y causar fluctua-
ciones en el control glucémico.
Se han intentado otros fármacos (pindolol, inhibido-
res de sintetasa de prostaglandinas, como indometacina 
y diclofenaco, antagonistas dopaminérgicos como meto-
clopramida, clonidina, dihidroergotamina y fluoxetina), 
pero los resultados han sido escasos. En un grupo de pa-
cientes con neuropatía periférica dolorosa que recibie-
ron pregabalina durante cuatro semanas se reportó una 
mejoría en la variabilidad del intervalo RR.
NEUROPATÍA AUTONÓMICA PERIFÉRICA
Las glándulas sudoríparas están inervadas por fibras tipo 
C delgadas y desmielinizadas que pueden afectarse en 
el curso temprano de la diabetes, como se ha reportado 
en intolerancia a la glucosa. La disfunción sudomotora 
se debe a alteraciones en el flujo sanguíneo de la piel, 
consecuencia de la denervación simpática vascular 
que resulta en aumento del flujo sanguíneo periférico, 
cortocircuitos arteriovenosos y reflejos vasomotores 
anormales.
Se manifiesta por cambios en la textura de la piel, 
prurito, edema, prominencias venosas, hiperquerato-
sis, pérdida de uñas y piel seca. Esto determina el de-
sarrollo de fisuras y grietas que propician infecciones 
con el desenlace final de pie diabético y amputación.
Los estudios clínicos de neuropatía diabética se ba-
san principalmente en pruebas de nervios periféricos, son 
habituales las que involucran fibras largas tipo A a y β 
de las fibras nerviosas mielinizadas (vibración y tacto). 
Sin embargo, las fibras desmielinizadas delgadas tipo C 
del sistema nervioso simpático no se valoran. Existe una 
prueba no invasiva (Sudoscan) que recién se desarrolló 
para la evaluación precisa de la función de la glándula 
sudorípara basada en las concentraciones de cloruro en el 
sudor a través de iontoforesis reversa y cronoamperiome-
tría, que genera un índice de polineuropatía diabética. La 
conducción electroquímica de la piel (ESC) se expresa 
en microSiemens (IS). A > 60 IS no hay disfunción su-
domotora, entre 60 y 40 IS existe disfunción moderada y 
con < 40 IS hay disfunción grave. Estos valores umbral se 
han definido con base a estudios previos. La ESC medida 
por el Sudoscan ha demostrado una correlación negativa 
significativa con el umbral de percepción de vibración (r 
= -0.45, p \ 0.0001), indicando que es un marcador para 
la gravedad de polineuropatía diabética. La inervación de 
la glándula sudorípara se puede evaluar en forma direc-
ta utilizando biopsia de la piel teñida con PGP 9.5. La 
densidad de la fibra nerviosa de la glándula sudorípara se 
reduce en pacientes con diabetes y correlaciona con las 
medidas de gravedad clínica de la neuropatía. Además, 
una ESC significativa baja se asocia a diabetes mellitus 
tipo 2 de mayor tiempo de evolución que requiere trata-
miento con insulina (p < 0.001) y con nefropatía mani-
fiesta (p = 0.009). En la actualidad, los resultados del Su-
doscan correlacionan de manera importante con medidas 
clínicas de neuropatía, pruebas de función autonómica y 
somática, y escalas de dolor. Es una herramienta sensiblepara detectar neuropatía en pacientes con diabetes, con 
una sensibilidad de 78% y especificidad de 92%, equiva-
lente o mejor que escalas clínicas de neuropatía. La ESC 
de los pies disminuye en forma significativa en pacientes 
con neuropatía dolorosa comparados con los valores de 
personas con neuropatía indolora. 
NEUROPATÍA GASTROINTESTINAL 
AUTONÓMICA
Epidemiología 
Se ha observado retraso en el vaciamiento gástrico en 
16% de sujetos con DM1 sin síntomas gastrointestinales 
y en 43% cuando se manifiestan La diarrea aparece entre 
7 a 35% de los pacientes diabéticos según la población 
analizada. Se ha reportado una incidencia de 30% de co-
lelitiasis en pacientes diabéticos mayores de 20 años de 
edad, lo cual se ha atribuido a neuropatía vagal que indu-
ce falla en la contracción de la vesícula biliar y colecisto-
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550  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 53)
paresis. El vaciado incompleto de la vesícula ocasiona se-
cuestro de colesterol y formación de lodo y litiasis biliar.
Cuadro clínico 
Se manifiesta por pérdia de la inhibición e incremento de 
la excitación de las neuronas entéricas, así como dismi-
nución de neuropéptidos, todo esto induce gastroparesia, 
dismotilidad esofágica, estreñimiento, diarrea e inconti-
nencia fecal. 
Los síntomas aparecen de acuerdo al sitio involu-
crado. Los individuos con alteraciones en la motilidad 
esofágica cursarán con disfagia y dolor retroesternal. Los 
sujetos con retraso del vaciamiento gástrico se presentan 
con anorexia, nausea, vómito y saciedad temprana. 
La enteropatía aparece como estreñimiento, diarrea 
o incontinencia. La diarrea se manifiesta en 20% de los 
pacientes con diabetes, tiene un predominio de aparición 
nocturna y posprandial inmediata; es intermitente alter-
nando con periodos de estreñimiento y puede asociarse a 
urgencia o incontinencia fecal.
GASTROPARESIA 
Es el retraso del vaciamiento gástrico y síntomas gastroin-
testinales superiores, como saciedad temprana, nausea, 
vómito y distensión. Se estima una prevalencia de entre 
20 y 40% de los pacientes con diabetes, la manifiestan 
principalmente aqullos con DM1 de larga duración. La 
gastroparesia grave contribuye al descontrol glúcemico. 
De igual forma aumenta el riesgo de hipoglucemias pos-
prandiales en particular en aquellos sujetos que utilizan 
insulina. 
Diagnóstico
Es importante hacer el diagnóstico diferencial con dis-
pepsia funcional que puede tener síntomas similares y 
con obtrucción del tracto gastrointestinal superior, por 
lo que es necesario realizar endoscopía superior o un es-
tudio de imagen, como tomografía o una serie esofago-
gastroduodenal. En ocasiones, realizar una endoscopía y 
observar comida residual en el estómago después de un 
ayuno nocturno, apoya el diagnóstico. 
El estudio se debe realizar en todos los pacientes con 
síntomas sugerentes y se basa en la evidencia de retraso 
en el vaciamiento gástrico, éste debe medirse en un esta-
do de euglucemia, ya que la hiperglucemia disminuye el 
vaciamiento. El estándar de oro es la gammagrafía mar-
cada con 99tecnesio, sin embargo, no está bien estandari-
zada. Desde hace algunos años se ha utilizado la prueba 
de aliento marcado con isótopos con una sensibilidad de 
86% y especificidad de 80%. 
Otros estudios diagnósticos son ultrasonido bidi-
mensional y tridimensional, resonancia magnética.
La combinación de datos clínicos y hallazgos radio-
lógicos y endoscópicos justifican el tratamiento empírico. 
Tratamiento 
En la enteropatía el tratamiento depende de la causa. 
Se puede administrar loperamida 2 mg cada 6 h para 
los trastornos de motilidad, antibióticos para sobrecreci-
miento bacteriano, como metronidazol (250 mg cada 8 h 
durante tres semanas), tetraciclinas o trimetoprima con 
sulfametoxazol, ablandadores de heces en caso de estre-
ñimiento como lactulosa vía oral en pequeñas cantidades 
(p. ej., 10 mL cada 12 h), Psyllium plantago, enemas y 
dieta alta en fibra. Algunos pacientes con diarrea intrata-
ble se manejan con octreotide. 
Para el tratamiento de la gastroparesia diabética 
debe prescribirse una dieta fraccionada en pequeñas y 
frecuentes cantidades; en otros casos, los alimentos líqui-
dos pueden promover el vaciamiento gástrico en función 
de la gravedad. Debe evitarse el consumo de vegetales 
fibrosos por el riesgo de formación de bezoares.
El uso de procinéticos, como metoclopramida, sigue 
siendo el tratamiento de primera línea al ser el único 
aprobado para gastroparesia en EUA, se administra a una 
dosis de 10 mg 30 min antes de cada alimento. Otros 
procinéticos que se han utilizado con buenos resultados 
son domperidona a una dosis inicial de 10 mg tres veces 
al día, tiene la ventaja de no cruzar la barrera hematoen-
cefálica y puede tolerarse mejor a largo plazo.
Los agonistas del receptor 5-hidroxitriptamina tipo 
4 (5-HT4) de nueva generación, como prucaloprida, na-
ronaprida, velusetrag y YKP10811 aceleran el vaciamien-
to gástrico, sin embargo, aun no están bien estudiados en 
gastroparesia ni aprobados por la FDA. 
La eritromicina puede promover el vaciamiento gás-
trico por estimulación de los receptores de motilina a 
dosis de 200 mg por vía intravenosa o 250 mg cada 8 h 
por vía oral, sin embargo, se observa taquifilaxis a las dos 
semanas, por lo que se emplea.
Otras formas de tratamiento han intentado la colo-
cación de marcapasos gástrico y administración de toxina 
botulínica en el píloro. En situaciones extremas (vómi-
to incoercible), inclusive, se ha requerido gastrostomía 
o cirugía de derivación gastrointestinal, con beneficios 
controversiales.
NEUROPATÍA GENITOURINARIA 
AUTONÓMICA
Epidemiología
La prevalencia de cistopatía diabética es de entre 43 y 
87% en los pacientes con DM1 y de 25% en aqullos con 
DM2. 
En esta etapa la manifestación disautonómica más 
común es la disfunción eréctil, afecta de 30 a 40% de 
los hombres con diabetes como resultado de disfunción 
endotelial y neuropatía autonómica. Es un marcador de 
riesgo cardiovascular. Siendo los factores de riesgo dura-
ción de la diabetes, control glucémico, aparición conco-
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Neuropatía diabética visceral 551
mitante de otras complicaciones relacionadas a la diabe-
tes y tabaquismo.
Los problemas sexuales son más comúnes en muje-
res con diabetes, tienen disminución de la líbido y de la 
lubricación vaginal. La prevalencia es de 71% en DM1 y 
42% en DM2. 
Cuadro clínico
Las manifestaciones de esta alteración son cistopatía dia-
bética, eyaculación retrógrada, disfunción eréctil y dis-
pareunia. 
En el aparato genitourinario ocurre una disminución 
en la sensación de llenado vesical por degeneración de 
las fibras mielínicas aferentes y eferentes, que reduce la 
contractilidad del músculo detrusor, lo cual causa baja 
del flujo urinario, vaciado vesical incompleto, infecciones 
de vías urinarias recurrentes y vejiga atónica con incon-
tinencia en etapas tardías, esto último se manifiesta más 
en sujetos con DM1.
La disfunción sexual es la incapacidad para alcanzar 
o mantener una adecuada respuesta en el encuentro se-
xual. Afecta a hombres y mujeres con diabetes e incluye 
disminución de la líbido, anormalidades sexuales y dis-
función eréctil. 
La disfunción sexual tiene un gran impacto clínico 
en el paciente diabético por las consecuencias orgánicas 
y psicosociales. 
Diagnóstico
Se debe realizar una prueba urodinámica para estudiar la 
cistopatía diabética. 
En pacientes diabéticos la disfunción eréctil suele 
considerarse que la ocasiona la disautonomía; sin embar-
go, debe tomarse en cuenta que esta afección puede ser 
multifactorial puesto que involucra aspectos vasculares, 
farmacológicos,endocrinos y psicogénicos. Se debe in-
vestigar todos los fármacos potenciales que la puedan 
inducir, hacer mediciones hormonales (hormona lutei-
nizante, testosterona total y libre y prolactina), evaluar 
circulación periférica por medio de ultrasonido Doppler 
e investigar factores psicógenos y de desgaste crónico.
Tratamiento
Para los trastornos de contractilidad vesical se recomien-
da mantener un horario miccional con apoyo de la ma-
niobra de Credé. 
La primera línea de tratamiento para la incontinen-
cia de urgencias (hiperactividad del detrusor) es el uso 
de anticolinérgicos muscarínicos selectivos, como oxibu-
tinina, tolterodina o solifenacina. En algunos individuos 
la infiltración con toxina botulínica ha mejorado los sín-
tomas. En casos de incontinencia grave puede requerirse 
cateterismo vesical intermitente. En casos seleccionados 
se puede optar por el tratamiento quirúrgico que incluye 
denervación de la vejiga, miomectomía (para causar un 
seudodivertículo) y aumento de la vejiga con cistoplastía 
ileal, sin embargo, todas las anterior pueden causar incre-
mento del volumen residual y esto se asocia a infecciones 
del tracto urinario. 
Para la disfunción eréctil se debe tratar de manera 
individual cada caso debido a todos los mecanismos fi-
siopatológicos potenciales referidos. Primero se deben 
investigar todas las causas potenciales (psicógenas, en-
docrinas, vasculares, farmacológicas). La primera línea 
de tratamiento son los medicamentos orales, seguido de 
inyecciones intracavernosa y por último de próteis pe-
neana. 
Muchos pacientes pueden responder al tratamiento 
con inhibidores de fosfodiesterasa-5 (sildenafil 100 mg, 
vardenafil 20 mg, udenafil 100 mg o tadalafil 20 mg), los 
cuales permiten la acumulación de monofosfato de ade-
nosina cíclico (cGMP) al inhibir la enzima y aumentan 
el flujo sanguíneo en el cuerpo cavernoso. En pacientes 
con hepatopatías y nefropatía debe utilizarse dosis más 
bajas. Se contraindica el uso de estos agentes en pacientes 
con cardiopatía isquémica o tratados con nitroglicerina o 
fármacos que contengan nitratos. 
Como segunda línea se emplean dispositivos de 
erección por vacío que aumentan el flujo sanguíneo en el 
pene y al alcanzarse la erección se aplica un dispositivo 
de compresión en la base del pene para evitar el retorno 
venoso y mantener la erección, sólo 20 a 50% de los su-
jetos alcanzan erecciones satisfactorias. 
El uso de inyección con prostaglandina E-1 en el 
cuerpo cavernoso causa una erección inmediata (res-
puesta de 83%), las limitacioes son la aplicación antes 
del acto sexual y los efectos adversos por la aplicación 
(hematomas, infecciones, fibrosis y priapismo). 
La eyaculación retrógrada se puede tratar con an-
tihistamínicos (bromfeniramina 16 mg/ día VO). En la 
mujer, la disfunción sexual puede mejorar con lubrican-
tes vaginales y cremas de estrógenos.
NEUROPATÍA VENTILATORIA AUTONÓMICA
Epidemiología
En el nivel ventilatorio se ha descrito que, sin importar 
la gravedad de la disautonomía, 30% de los pacientes 
diabéticos tienen episodios de apnea/hipopnea obstruc-
tiva durante el sueño, cuyos mecanismos fisiopatológicos 
además de la obstrucción de vías aéreas superiores invo-
lucran también la disautonomía cardiaca como efecto de 
la misma.
Cuadro clínico
En la función ventilatoria la disautonomía diabética in-
duce alteraciones en el tono broncomotor y en la res-
puesta específica de las vías aéreas a diferentes estímulos, 
lo cual indica defectos en los mecanismos de control que 
regulan el calibre bronquial y en la quimiosensibilidad 
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552  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 53)
periférica y central. La relevancia clínica de estas anoma-
lías que inducen cambios en los volúmenes pulmonares 
y en la capacidad de difusión no se conoce.
En pacientes con diabetes y neuropatía autonómica 
se ha observado una disminución en la calidad del sueño, 
alteración en los gases arteriales y en la función respirato-
ria, en especial, en quienes utilizan insulina. En relación 
con lo anterior se ha observado menor saturación de oxí-
geno y en la capacidad vital forzada lo que habla de un 
probable patrón restrictivo en estos pacientes
OTRAS MANIFESTACIONES
La anemia por deficiencia de eritropoyetina (EPO) se ha 
descrito en pacientes diabéticos tipo 1 con disautonomía 
grave y proteinuria. En pacientes con DM2, la disauto-
nomía se ha asociado a concentraciones bajas de hemo- 
globina, lo cual sugiere que una incipiente alteración en 
la regulación de EPO en DM2 antes de la nefropatía clí-
nica pueda ser influida por NDA.
Se han atribuido algunas alteraciones en ciertas res-
puestas neuroendocrinas a la NDA, como reducción en 
la secreción de adrenalina y glucagón como respuesta a 
hipoglucemia, situación que condiciona un incremen-
to en la probabilidad de episodios de hipoglucemia. Si 
bien, la disautonomía se ha considerado la causa princi-
pal de hipoglucemias inadvertidas, esta relación no se ha 
esclarecido en su totalidad, pues algunos pacientes con 
hipoglucemias inadvertidas tienen pruebas de función 
autonómica normales, por lo que parecen influir otros 
factores. El defecto contrarregulador en la activación 
simpática no es exclusivo del paciente diabético y se ha 
observado en sujetos normales con hipoglucemia aguda 
sostenida. Los mecanismos involucrados se han explica-
do por un aumento en el transporte de glucosa al cerebro 
con prevención de los síntomas de hipoglucemia y que 
con la disminución gradual sostenida de la glucemia sea 
menos probable que se desencadenen síntomas autonó-
micos.
CONCLUSIONES
La neuropatía diabética autonómica se asocia a desen-
laces cardiacos, renales y cerebrovasculares e induce de-
terioro considerable en la calidad de vida del paciente 
diabético. Numerosas series han demostrado una dismi-
nución de la supervivencia, inclusive de 15 a 50% (pro-
medio 30%) a cinco años en pacientes con neuropatía 
autonómica cardiovascular. Existen aún muchos puntos 
de controversia sobre la fisiopatología, factores causales, 
métodos diagnósticos y tratamiento. Se debe evaluar en 
todo paciente diabético con el fin de establecer medidas 
terapéuticas específicas y tempranas.
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