Enfermedades del desarollo embrionario y genetico

Vista previa del material en texto

55
TRASTORNOS DEL DESARROLLO GENÉTICO
Los factores que inducen el desarrollo embrionario 
anormal se conocen como ‘teratógenos’
La mayoría de los teratógenos induce desarrollo anormal, sólo 
si la madre y el embrión están expuestos a ellos en una etapa 
específi ca del desarrollo embrionario, frecuentemente durante 
los primeros tres meses (trimestre) de desarrollo fetal, que 
es el periodo durante el cual el cambio embriológico es más 
activo. La probabilidad de anormalidades depende de:
• Dosis y duración de la exposición.
• Tiempo de exposición.
• Susceptibilidad individual.
Muchos factores han mostrado ser teratógenos en anima-
les de experimentación, pero ampliamente inocuos en seres 
humanos. Sin embargo, como lo contrario es verdadero con 
algunos factores, la especifi cidad de las especies hace que el 
uso de la teratogenicidad medicamentosa con animales de 
experimentación sea como un juego de lotería. 
Los más importantes factores teratógenos reconocidos 
en seres humanos son:
• Fármacos y sustancias químicas, por ejemplo, 
talidomida, alcohol.
• Radiaciones ionizantes, por ejemplo, rayos X.
• Infecciones maternas, por ejemplo, toxoplasmosis, 
rubéola, herpes simple, sífi lis.
• Anormalidades genéticas / cromosómicas, por 
ejemplo, síndrome de Down, síndrome de Turner.
La falla del desarrollo embrionario anormal 
suele ser evidente al nacer
En muchos casos, el error embriológico es tan grande que 
el embrión no puede sobrevivir, y muere poco después de 
la fecundación. 
Anormalidades menos intensas permiten que el embrión 
se desarrolle a una etapa más tardía, pero el feto muere durante 
el embarazo, o poco después del nacimiento; por ejemplo, en 
la displasia renal bilateral.
Algunas anormalidades embriológicas no son inmediata-
mente mortales, pero producen enfermedad más adelante 
en la vida. Por ejemplo, hay muchos trastornos embrionarios 
que afectan el propio desarrollo fi nal del corazón; mientas que 
en otros la anormalidad no es inmediatamente mortal, pero 
produce enfermedades graves (p. ej., tetralogía de Fallot), 
mientras que en otros son tan leves que son compatibles 
con una existencia normal (p. ej., un defecto pequeño del 
tabique interauricular o interventricular). Algunas de las 
enfermedades congénitas más comunes e importantes del 
corazón se exponen en el Capítulo 10.
En algunos capítulos de este libro se examinan ejemplos 
de desarrollo embriológico anormal que afectan los diver-
sos sistemas. Los tipos más importantes de desarrollo defec-
tuoso se detallan en la fi gura 5-1.
FACTORES GENÉTICOS EN LAS 
ENFERMEDADES
Hoy en día, se reconocen tres niveles en el desarrollo gené-
tico: genética clásica, citogenética y genética molecular.
La descripción completa de la genética, junto con los meca-
nismos detallados de los trastornos genéticos y cromosómi-
cos, está más allá del alcance de este libro. Los lectores son 
referidos a uno de los mejores libros de genética clínica. 
Un adelanto importante en la aplicación de la genética a la 
enfermedad, es la disponibilidad de un laboratorio de métodos 
de alta productividad, que permitan la detección de cambios 
o mutaciones cromosómicas en genes específi cos. También se 
aconseja a los estudiantes consultar libros de texto de especia-
lidad para comprender los principios detrás de las técnicas 
modernas de investigación en genética molecular. 
Además de una aplicación a las enfermedades que por lo 
general son clasifi cadas como del desarrollo y genéticas, la 
investigación genética moderna está transformando la com-
prensión y la investigación de las enfermedades neoplásicas. 
Está comprendiéndose cada vez más el hecho de que los 
cambios genéticos adquiridos son responsables del desarrollo 
de las enfermedades neoplásicas. La genética y los mecanismos 
implicados en la neoplasia se exponen en el Capítulo 6.
A todo lo largo de la medicina están revelándose rasgos 
de susceptibilidad genética que contribuyen a la compren-
sión de las enfermedades.
Genética clásica basada en el análisis de 
linajes y modelos de herencia
El análisis clínico de las enfermedades hereditarias ha per-
mitido delinear varios modelos diferentes. Aunque muchas 
Enfermedades del 
desarrollo embrionario 
y genéticas
5
5 PATOLOGÍAPatología clínica
56
enfermedades siguen principios genéticos mendelianos de 
tipos dominante, recesivo y ligado al sexo, otros son suges-
tivos de un modelo poligénico o multifactorial. Se ven formas 
de herencia materna que pueden explicarse por herencia a 
través del DNA mitocondrial más que del nuclear.
La importancia de la génetica clásica consiste en que 
permite asesorar a las familias con base en las probabilidades 
estadísticas de la herencia de una enfermedad. Los desarro-
llos recientes en técnicas de genética molecular con fre-
cuencia pueden reforzar tal análisis, al permitir el diagnóstico 
preciso de la enfermedad, con base en la identifi cación de 
genes anormales. Ahora es posible hacer un diagnóstico 
prenatal, con precisión confi able sobre la posibilidad de que 
un feto tenga genes anormales heredados de sus progeni-
tores. Hasta que los genes relacionados con una enferme-
dad se identifi quen, la genética clásica y la asesoría basada 
en riesgo estadístico, continúan siendo partes importantes 
de la práctica clínica.
Figura 5.1 Tipos de desarrollo embriológico anormal 
Tipo Mecanismo Ejemplos 
Falla completa de desarrollo 
de órganos (agenesia)
Falla temprana de desarrollo de todo, o parte, 
del primordio de órganos
Agenesia renal (figura 5-2)
Desarrollo anormal 
de órganos (hipoplasia)
Probablemente debido a influencia de un 
teratógeno externo durante la fase del 
crecimiento de órganos
Microcefalia (p. ej., teratogenia 
por alcohol) 
Organización anormal 
de tejido (displasia)
Falta de diferenciación y maduración 
organizada de los tejidos.
Focomelia (p. ej., teratogenia por 
talidomida, figura 5-3)
Falla de fusión embriológica 
(disrafia)
Los defectos surgen por una falla de fusión 
completa de primordios embriológicos.
Displasia renal (figura 5-4)
Falla de involución Estructuras embriológicas temporales que 
normalmente sufren involución por 
apoptosis, o fallan en hacerlo.
Mielomeningocele (figura 5-5)
‘Ectopia vesical’
Falla de formación 
de luz (atresia)
Cilindros sólidos de células fallan en realizar 
muerte celular programada central para crear una luz
Desplazamiento 
de órgano o tejido
Falta de migración normal de células 
durante el desarrollo embrionario
Atresia esofágica (figura 5-7)
Atresia biliar
Criptorquidia 
Persistencia del uraco. 
Persistencia del conducto tirogloso 
Sindactilia (figura 5-6).
A
A
Figura 5.2 Agenesia 
renal: un ejemplo de 
la falla total de 
desarrollo del riñón. 
Este feto muestra 
falta total de 
desarrollo del riñón. 
Las masas situadas en 
el lugar ocupado por 
lo general por los 
riñones son 
suprarrenales fetales 
grandes (A).
�
Ejemplos de tipos comunes de desarrollo embriológico defectuoso
Figura 5.3 Focomelia: 
un ejemplo de 
desarrollo incompleto 
de un órgano. Este feto 
muestra desarrollo 
incompleto del brazo 
(focomelia). Esta 
malformación 
congénita se puede 
producir de manera 
espontánea, pero está 
particularmente 
asociada con el 
teratógeno químico 
talidomida.
5Enfermedades del desarrollo embrionario y genéticas
57
�
Figura 5.7 Atresia esofágica: un ejemplo de 
falta de formación de luz. En esta radiografía la 
inyección de un medio radiopaco en el esófago 
superior de un recién nacido muestra la falla en el 
desarrollo de la luz por apoptosis.
Figura 5.6 Sindactilia: un ejemplo de falta de involución por 
apoptosis. La fusión de los dedos es una malformación congénita 
común y es el resultado de la falta de involución de los tejidos entre 
los dedos por apoptosis durante el desarrollo.
Figura 5.5 Meningocele: un ejemplo de falla en 
la fusión embriológica. Esta malformación 
congénita común se conoce como ‘espina bífi da’.
Figura 5.4 Displasia renal: un ejemplo deorganización anormal de tejido. 
El niño murió poco después de nacer sin pasar orina. Los riñones muestran 
displasia,y están siendo convertidos en una masa conectada de quistes.
5 PATOLOGÍAPatología clínica
58
Citogenética basada en el análisis de las 
anormalidades cromosómicas
La producción de extensiones (dispersiones) cromosómicas, 
y la tinción de cromosomas para mostrar bandas, ha permitido 
la observación directa de sus anormalidades (fi gura 5-8). Los 
dos tipos principales de anormalidades aparentes con el uso de 
estas técnicas son:
• Anormalidades en el número de cromosomas 
individuales.
• Anormalidades estructurales en los cromosomas 
individuales.
Estos análisis citogenéticos son un aspecto importante de 
la investigación médica (pág. 59-63 y 68), y la identifi ca-
ción de estados de portador permite que se proporcione 
asesoría genética a familias en riesgo. Además, la identifi -
cación de formas específi cas de anormalidad cromosómica 
proporciona una visión interior en el pronóstico de ciertos 
tipos de tumor, principalmente leucemias. 
El conocimiento de cómo grandes cambios en el material 
cromosómico conducen a fenotipos anormales, está creciendo 
mediante la aplicación de técnicas de genética molecular. 
Hasta que se defi nan los genes precisos responsables de tales 
trastornos, los métodos citogenéticos continúan siendo ins-
trumentos clínicos y de investigación importantes.
Ciertos trastornos genéticos pueden identifi carse 
por detección de productos de genes anormales 
Durante muchos años, numerosas anormalidades genéticas 
se han diagnosticado de manera confi able por la identifi ca-
ción de productos de genes anormales. Algunos de esos 
trastornos han sido diagnosticados in utero, con el uso de 
pruebas prenatales basadas en la identifi cación de produc-
tos anormales o en la falta de actividad de una enzima 
específi ca. Entre los ejemplos se incluyen la identifi cación 
de hemoglobinas anormales (p. ej., enfermedad de células 
falciformes), la identifi cación de niños afectados con fenil-
cetonuria (PKU, del inglés Phenylketonuria), y la demos-
tración de la pérdida de actividades enzimáticas específi cas 
en muchas de las enfermedades metabólicas que conducen 
al almacenamiento de metabolitos anormales (p. ej., las 
glucogenosis).
Resulta interesante el hecho de que las técnicas genéticas 
moleculares han mostrado varios tipos de anormalidad gené-
tica que subrayan trastornos simples, aparentemente bien 
defi nidos (heterogeneidad genética molecular), los que expli-
can, hasta cierto grado, la variación observada en la expre-
sión clínica de las enfermedades.
Los trastornos genéticos son ahora identifi cables 
con técnicas de genética molecular
La tecnología del DNA recombinante ha revolucionado el 
diagnóstico y la investigación de las enfermedades genéti-
cas. Las principales técnicas permiten que se identifi quen y 
secuencien genes individuales, y pueden crearse sondas para 
usarse en el diagnóstico de genética molecular de la enfer-
medad. El uso de enzimas de restricción específi cas, junto 
con el método de Southern para separar fragmentos de 
DNA, permiten la identifi cación del enlace entre áreas cro-
mosómicas específi cas y enfermedad, en forma tal que esas 
regiones pueden investigarse para situar genes específi cos
ANORMALIDADES GENÉTICAS Y 
ENFERMEDADES
Un gameto haploide normal tiene 22 
autosomas y 1 cromosoma sexual
El complemento cromosómico normal (diploide) de la 
célula somática humana, consiste de 46 pares de cromoso-
mas, de los cuales 44 son autosomas y dos cromosomas 
sexuales (XX en mujeres y XY en varones); una mitad es 
contribuida por el óvulo haploide y otra por el espermato-
zoide haploide. Así, después de la meiosis, el óvulo materno 
haploide contendrá 22 autosomas y un cromosoma X. 
CROMOSOMAS SEXUALES
Análisis de Cariotipos
Figura 5.8 Extensión de cromosomas.
5Enfermedades del desarrollo embrionario y genéticas
59
En forma similar, el espermatozoide fecundante conten-
drá, ya sea 22 autosomas y un cromosoma X, o 22 auto-
somas y un cromosoma Y, dependiendo el sexo del embrión 
del tipo de espermatozoide que fecunda al óvulo. Para 
lograr éxito en la fusión de cromosomas, es vital que la 
división meiótica, tanto en el óvulo como en el esperma-
tozoide, sea impecable. Sin embargo, la separación anormal 
del cromosoma durante la meiosis puede dar lugar a una 
eliminación (deleción), falta de disyunción, o translocación 
de material cromosómico en cualquiera de los autosomas 
o cromosomas sexuales. 
La convención usada para defi nir el complemento cro-
mosómico en una célula en un análisis de cariotipos se presenta 
en la fi gura 5-9.
Las anormalidades de los cromosomas son una 
causa común de anormalidad congénita
Los números anormales de cromosomas suelen ser el resul-
tado de la falta de disyunción (es decir, falta de que pares 
de cromosomas se separen de manera apropiada durante la 
división celular), y puede ocurrir en la divisiones meiótica 
o mitótica.
Los gametos con cromosoma de un par (monosomía) no 
suelen sobrevivir, y la mayor parte de los trastornos del 
número de cromosomas se debe a material extracromosó-
mico, en particular trisomías (tres copias).
La ruptura y reunión conducen a 
anormalidades cromosómicas estructurales
Cuando hay una ruptura en material cromosómico, la rup-
tura puede reincorporarse. Si está implicado un segmento 
puede perderse material (eliminación), transportarse a otro 
cromosoma (translocación) o insertarse de forma anormal 
(inserción), como se ilustra en la fi gura 5-10.
Los símbolos utilizados para describir las anormalidades 
cromosómicas estructurales se listan en la fi gura 5-11.
La translocación de una parte de un cromosoma a otra 
es causada por ruptura y reincorporación (fi gura 5-10a). La 
translocación de material cromosómico es frecuentemente 
recíproca, y así no hay pérdida o ganancia general de mate-
rial genético en el portador, que es fenotípicamente nor-
mal. El problema con este tipo de anormalidad es que, 
cuando se produce agregación, pueden quedar dos conjun-
tos de un cromosoma en un gameto. Por ejemplo, puede 
estar presente en la madre una translocación del cromo-
soma 21 al cromosoma 14, y entonces producirse un óvulo 
con el cromosoma 21 normal junto con el cromosoma 14 
anormal, que porta el material adicional del cromosoma 
21. Si el gameto es fecundado entonces por un esperma-
tozoide haploide normal, están contenidas en un gameto 
tres copias de material del cromosoma 21. 
La translocación robertsoniana describe una situación 
especial, en la cual la ruptura del cromosoma se produce 
cerca del centrómero de dos cromosomas, lo que da por 
resultado un cromosoma muy grande y un cromosoma muy 
pequeño, que de manera frecuente se pierde (fi gura 5-10b). 
Los individuos afectados parecen tener 45 cromosomas en 
el análisis del cariotipo. Como sucede en otras formas de 
translocación surgen problemas en la gametogénesis, con 
la formación de gametos desequilibrados que contienen 
ambas copias del material cromosómico.
Los cromosomas anulares se asocian con la pérdida de 
material genético. Son una forma especial de eliminación 
en la cual un cromosoma que ha perdido material de ambos 
extremos se une en un círculo cerrado (fi gura 5-10c).
Ocurren inversiones cuando suceden dos rupturas en un 
cromosoma. Los fragmentos que se producen giran 180° 
y se reúnen en el mismo cromosoma.
El síndrome de eliminación más común se llama sín-
drome del maullido, causado por eliminación de parte del 
cromosoma cinco (fi gura 5-10d). Se asocian microcefalia, 
hipotonía muscular y retardo mental, y el lactante afectado 
emite un chillido agudo (de ahí el maullido).
Los cromosomas anormales que son productos de trans-
locación son raros. Causan síndromes de trisomía ‘funcio-
nal’, y los más comunes conducen a los síndromes de 
Down, Edwards, y Patau. Las translocaciones pueden cau-
sar expresión anormal de genes dando lugar a la formación 
detumores (Capítulo 6).
El número adicional de cromosomas se lista como ‘+’ seguido 
por el número, por ejemplo, + 21 para trisomía 21.
Las anormalidades como eliminaciones (deleciones), 
inversiones, translocaciones (t) y sitios frágiles, se señalan por 
una abreviatura (figura 5-11), situada en las áreas específicas
del cromosoma de acuerdo al esquema siguiente:
• El brazo corto del cromosoma se denomina ‘p’.
• El brazo largo del cromosoma se denomina ‘q’
• Las regiones del cromosoma son definidas como regiones 
numeradas de los centrómeros hacia afuera.
• Dentro de cada región, las bandas individuales reciben un 
número.
46,XY, t(9;22)(q34;q11)
se expone la 
constitución del 
cromosoma sexual
cromosomas
afectados
bandas
implicadas
se expone el 
número del 
cromosoma
se da la 
descripción de 
anormalidades
Figura 5.9 Nomenclatura y numeración del análisis del 
cariotipo. El ejemplo anterior es un varón con una translocación 
entre los cromosomas 9 y 22, ambas relacionadas con el brazo 
largo. Éste es el cromosoma Filadelfi a, que aparece en ciertas 
formas de leucemia (Capítulo 15).
5 PATOLOGÍAPatología clínica
60
La mayoría de las anormalidades genéticas 
y cromosómicas nuevas no tiene causas 
identifi cables
Como la razón del desarrollo de la mayor parte de las 
aberraciones genéticas nuevas es desconocida, se hace refe-
rencia a ellas como ‘espontáneas’.
Por observaciones realizadas después de las explosiones 
nucleares en Hiroshima y Nagasaki, se sabe que las radia-
ciones ionizantes son un factor causante en mutaciones espon-
táneas. Agentes químicos y algunos virus, inducen anormalidades 
genéticas en cultivos de tejidos, pero no hay evidencia incon-
trovertible alguna de que tengan este efecto en seres humanos 
in vivo, aunque pueden inducir malformaciones congénitas 
interfi riendo con el desarrollo embrionario. 
Se tiene conocimiento de que algunas anormalidades 
cromosómicas fetales, en particular, las del número de cro-
mosomas, se vuelven más comunes con el aumento de la 
edad materna.
La anormalidad en un gameto haploide se 
transmite a todas sus células hijas
La anormalidad de agregación cromosómica durante la 
meiosis, da origen al aumento de gametos haploides que 
contienen un complemento cromosómico anormal. Si el 
gameto pasa a formar una célula por fecundación, todas las 
células hijas serán afectadas.
Afortunadamente, es probable que muchos de tales 
gametos anormales sean incapaces de participar en la fecun-
dación y, si se produce la fecundación, el feto suele morir 
in utero (una alta proporción de fetos que abortan de 
manera espontánea tempranamente en el embarazo, tiene 
anormalidades cromosómicas).
Sin embargo, unos cuantos fetos con complemento cro-
mosómico anormal sobreviven in utero, creciendo hasta 
alcanzar la madurez reproductora. Como todas sus células 
tienen anormalidad cromosómica, los gametos serán anor-
males y el trastorno cromosómico se transfi ere, entonces, 
Figura 5.11 Principales cambios estructurales de los cromosomas 
Tipo Símbolo Naturaleza 
Translocación t Se rompen dos cromosomas, se 
reúnen, e intercambian segmentos
Eliminación
(deleción)
del Se pierde un segmento 
de cromosoma
Inversión inv Se producen dos roturas; la pieza 
de en medio gira y se reúne
Sitio frágil fra Un sitio cromosómico con 
tendencia a romperse
Sitio
heterocrómico
h
Duplicación dup
Anillo (ring) r
Región cromosómica que se tiñe 
en forma diferente que el resto, 
con frecuencia de tamaño variable 
en la población normal
Duplicación de un segmento 
de cromosoma
Surge por roturas en ambos 
brazos, con pérdida de ambos 
extremos para formar un anillo
translocación
translocación
robertsoniana 
(pericentromérica)
cromosoma anular
pérdida
pérdida
eliminación (deleción)
pérdida
a
b
c
d
Figura 5.10 Anormalidades estructurales de los cromosomas (a) 
Translocación. (b) Translocación robertsoniana. (c) Cromosoma 
anular. (d) Eliminación (deleción).
5Enfermedades del desarrollo embrionario y genéticas
61
a la siguiente generación. Los varios tipos de herencia se 
exponen más adelante.
El mosaicismo es causado por una anormalidad 
cromosómica que se desarrolla durante la 
división mitótica después de la fecundación
Un problema en la separación cromosómica que se origina 
en el embrión después de la fecundación, es transmitido a las 
células hijas sólo después de que el defecto se ha producido. 
La falta de desunión es la anormalidad cromosómica más 
importante, productora de los síntomas de mosaico más comu-
nes. Por tanto, el embrión que se produce como resultado 
contiene cuando menos dos líneas celulares y se describe como 
mosaico
El mosaicismo puede incluir anormalidades en los auto-
somas, por ejemplo, síndrome de Down (ver más adelante), 
o en los cromosomas sexuales, por ejemplo, síndrome de 
Turner (pág. 63).
Impresión genómica es la expresión 
diferencial de un gen, dependiendo de que 
sea heredada de la madre o el padre
En la herencia mendeliana normal, puede esperarse que los 
genes heredados de cualquiera de los progenitores tengan 
un efecto idéntico e igual. La impresión genómica describe 
la situación en la cual el alelo que está expresado funcional-
mente es determinado por el progenitor que contribuye a 
él. La impresión es un ejemplo de una modifi cación epi-
genética, que quiere decir cambio en la estructura, pero 
no en la secuencia de un gen. Los dos mecanismos princi-
pales implicados son la metilación del DNA y la modifi ca-
ción de la histona, que causan silencio del gen.
El ejemplo mejor conocido de enfermedades, que se pro-
ducen como resultado de impresión genómica anormal son 
las dos enfermedades, muy diferentes llamadas: el síndrome 
de Prader-Willi y el síndrome de Angelman (fi gura 5-12). 
Ambos se deben a una pérdida de función de un gen en el 
cromosoma 15 (15q11-13), denominada región PWS / AS 
que codifi ca una ligasa de ubiquitina. La ausencia de la región 
derivada del lado paterno conduce al síndrome de Prader-
Willi, mientras que la pérdida de la región derivada del lado 
materno conduce al síndrome de Angelman.
Disomía uniparental, causa rara de herencia 
no mendeliana
En la disomía uniparental ambos cromosomas son hereda-
dos del mismo progenitor. Por ejemplo, un porcentaje de 
casos del síndrome de Prader-Willi no tiene una impresión 
anormal con pérdida de un cromosoma 15 (paterno): más 
bien, ambos regiones pertinentes del cromosoma 15 deri-
van en su totalidad de la madre, sin eliminación (están 
presentes dos alelos).
La causa de la disomía uniparental no se conoce, pero 
puede seguir a una trisomía en la cual se pierde uno de los 
tres cromosomas. Como el síndrome de Prader-Willi, la diso-
mía uniparental es en de manera poco frecuente, la causa 
de tipos de herencia anómala, como por ejemplo un padre 
hemofílico con un hijo afectado.
Las anormalidades numericas más importantes 
de los autosomas son las trisomías
Una trisomía es una situación en la cual hay tres cromosomas 
de un tipo particular, en vez del par normal. El ejemplo 
más común es la trisomía 21 que produce el síndrome de 
Down (fi gura 5-13).
En el síndrome de Down, el cromosoma 21 adicional suele 
ser el resultado de una falta de disyunción (falta de separa-
ción durante la meiosis) durante la formación del cromo-
soma 21 del óvulo haploide materno. La incidencia de este 
trastorno se eleva con el incremento de la edad materna (1 
en 3 000 cuando la edad materna es inferior a 30, 1 en 
cerca de 300 en mujeres en edades de 35 a 40, y cerca de 
1 en 30 en mujeres por encima de 45 años). En un por-
centaje reducido de casos, el síndrome de Down se debe 
ya sea a translocación o a mosaicismo. La probabilidad de 
que ocurra síndrome de Down en un embarazo subsecuente 
depende de que la anormalidad haya surgido por una falta 
de desunión meiótica (relativamente baja), translocación 
materna (alta), o mosaicismo mitótico (relativamente baja); 
esto es importante en el asesoramiento genético.
La falta de disyunciónes responsable de 95% de los casos 
que tiene un riesgo de recurrencia de 1%. 
Cerca de 4% de los casos se debe a translocaciones:
• Translocación robertsoniana 14;21. La recurrencia es 
15% si la madre es la portadora y 1% si el padre es el 
portador.
• Translocación 21;22. La recurrencia es 10% si la madre 
es la portadora y 5% si el padre es el portador.
Otras trisomías autosómicas son mucho más raras (fi gura 
5-14) y representan 1% de los casos. 
En la patología perinatal, los estudios de detección de 
anormalidades de número autosómico son práctica regular 
en casos anormalidad fetal, para permitir la asesoría a los 
progenitores.
Figura 5.12 Resumen de las características clínicas de los 
síndromes de Prader-Willi y Angelman 
Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Angelman
Hipotonía neonatal 
(‘bebé fofo’)
 Microcefalia
Retraso mental
y dificultades en el aprendizaje
Retraso mental intenso
Retraso del desarrollo inicial Marcha atáxica
Apetito incontrolable
y obesidad
Epilepsia
Hipogonadismo, manos 
y pies pequeños
Habla ausente
Facies característica Característica ‘cara feliz’ 
5 PATOLOGÍAPatología clínica
62
Los trastornos en el número de cromosomas 
sexuales aumentan por la falta de disyunción
Las anormalidades más importantes del número de cromo-
somas sexuales surgen por la falta de disyunción de cromo-
somas durante la división meiótica de gametos masculino 
y femenino.
• La división meiótica en la gametogénesis femenina 
debe producir dos células (óvulos), cada una con un 
cromosoma X simple. La falta de disyunción puede
producir una célula con dos cromosomas X (XX), y 
uno sin cromosoma sexual en absoluto (–).
• La división meiótica en la gametogénesis masculina debe 
producir dos células (espermatozoides), uno con un 
cromosoma X simple y otro con un cromosoma Y. La 
falta de desunión puede proporcionar uno con ambos 
cromosomas X y Y, y otro sin cromosomas sexuales (–).
Los síndromes más importantes producidos por falta de 
disyunción que afectan a los cromosomas sexuales son:
• Síndrome de Turner (de manera principal X -), (fi gura 5-15).
• Síndrome de Klinefelter (de manera principal XXY), 
(fi gura 5-16).
• Facies característica (perfil facial plano, fisuras palpebrales 
oblicuas, nariz con puente deprimido, pliegue epicántico, boca 
abierta, protrusión de lengua.
• Baja estatura (los huesos largos de los miembros son cortos).
• Falanges medias cortas de los meñiques.
• Fisura palmar horizontal en manos anchas y cortas.
• Hiperflexibilidad de las articulaciones.
• Tono muscular pobre.
• Anormalidades pélvicas.
• Cardiopatía congénita.
• Retraso mental.
• Enfermedad de Alzheimer después de los 40 años de edad.
Figura 5.13 Características del síndrome de Down.
Figura 5.14 Trisomías autosómicas más raras 
Nombre Anormalidad cromosómica Características
Síndrome de Patau Trisomía 13
Síndrome de Edwards Trisomía 18
Retraso mental
Microcefalia y microftalmía
Labio hendido y paladar hendido
Anormalidades cardiacas, por ejemplo, defecto del tabique 
interventricular (DTI)
Pies anormales (´planta bamboleante’)
Polidacilia
Retraso mental
Hipotonía / hipertonía
Deformidades de flexión en los dedos
Anormalidades cardiacas, por ejemplo, DTI
Pies anormales (´"pies en mecedora"’)
Forma anormal de la cabeza (occipucio prominente)
Implantación baja de las orejas
5Enfermedades del desarrollo embrionario y genéticas
63
DEFECTOS DEL GEN Y ENFERMEDADES
Muchas enfermedades importantes se deben a anormalidades 
en genes únicos, o grupos pequeños de genes, con núme-
ros de cromosomas normales. Estos defectos pueden expre-
sarse como trastornos ya sea dominantes o recesivos, con 
un modelo de herencia mendeliana, o requerir la coexis-
tencia de factores ambientales antes de producir la enfer-
medad (herencia poligénica o multifactorial, ver pág. 70).
Los defectos de un solo gen son una variedad 
de modelo mendeliano
Los defectos de gen simple pueden clasifi carse de acuerdo 
a dos criterios:
• Si el gen anormal está situado en uno de los 22 pares 
de cromosomas (autosómicos) o en los cromosomas 
sexuales (ligado a sexo).
• Órganos genitales infantiles 
(aun en adulta).
• Pezones ampliamente 
separados.
• Micrognatia y orejas 
prominentes.
• Baja estatura
.
• Piel del cuello redundante 
(membranas).
• Amenorrea primaria.
• Cúbito valgo (amplio ángulo de 
portación).
• Cuarto hueso metacarpiano 
corto.
• Anormalidades congénitas 
renales y aórticas.
• Estatura alta con brazos 
y piernas largos.
• Testículos y pene pequeños.
• Ginecomastia.*
• Perfil femenino de vello púbico.*
• Voz de tono alto.*
• Vello corporal y facial reducido.*
*características de feminización
El análisis del cariotipo suele practicarse para 
diagnóstico prenatal, o para investigación de trastornos 
en la vida posnatal.
En el diagnóstico posnatal se toman de linfocitos de la 
sangre, o de biopsias de piel para obtener fi broblastos. 
En el diagnóstico prenatal, las células se obtienen por 
amniocentesis, o biopsia de vellosidades coriónica.
Las células son cultivadas y se hace una preparación de 
cromosomas. Los cromosomas pueden teñirse 
especialmente por una variedad de métodos que 
producen un modelo de bandas, de las cuales la más 
común es la tinción de Giemsa (bandas G). Cada vez más 
están usándose sondas de DNA específi cas para analizar 
la presencia de cromosomas o regiones cromosómicas 
específi cas
Las principales situaciones clínicas en las cuales es útil 
examinar las anormalidades cromosómicas son:
• Práctica pediátrica
o Anormalidades genéticas o dismorfi as.
o Deterioro mental o difi cultad en el aprendizaje.
o Retraso del crecimiento.
o Falta de desarrollo sexual en la pubertad.
• Práctica obstétrica
o Infertilidad.
o Abortos espontáneos recurrentes.
o Embarazo en mujeres mayores.
• Oncología
o Neoplasias malignas, especialmente leucemias.
Figura 5.16 Síndrome de Klinefelter. Los varones con síndrome 
de Klinefelter XXY tienen reducción de la fertilidad, pero no 
aquellos con el tipo de mosaico. Otros patrones de Klinefelter 
incluyen XXXY y XXXXY, que puede estar asociado con retraso 
mental. 
Figura 5.15 Síndrome de Turner. Se debe principalmente a la no 
disyunción en la división meiótica en la formación de gametos, 
pero la no disyunción en la división mitótica en el embrión puede 
producir mosaicos Turner. Alrededor del 20% de los fetos 
abortados espontáneamente muestra el patrón cromosómico 
Turner (X-).
Medicina de laboratorio
5 PATOLOGÍAPatología clínica
64
• Si la enfermedad es producida sólo cuando el gen 
anormal está presente en ambos miembros del par de 
cromosomas (homocigoto), o puede ocurrir cuando el 
gen anormal está presente en sólo un miembro del par 
de cromosomas (heterocigoto).
Se producen los siguientes modelos mendelianos de 
herencia de defectos de gen simple:
• Herencia autosómica dominante (expresada en 
heterocigotos).
• Herencia autosómica recesiva (expresada en 
homocigotos).
• Herencia recesiva ligada a sexo. Prácticamente todas 
las anormalidades ligadas a sexo se asocian con genes 
en el cromosoma X, y por tanto, se expresan de modo 
principal en varones que sólo tienen una copia y no 
pueden compensar con un cromosoma X normal como 
en las mujeres. No suelen expresarse en mujeres 
heterocigotas que tienen un cromosoma X normal y 
uno anormal, pero pueden ocurrir ‘portadoras 
manifestantes’ en algunos trastornos ligados a sexo, 
como por ejemplo la distrofi a muscular de Duchenne 
(pág. 489).
La herencia dominante ligada a sexo es muy rara.
En la herencia autosómica dominante el gen 
anormal produce enfermedades en 
heterocigotos, en los que también está 
presente un alelo normal 
En teoría, en la herencia autosómica dominante el gen puede 
producir enfermedades, ya sea en homocigotos, es decir, 
cuando el gen anormal está presente en ambos miembros 
de un par cromosómico, o en heterocigotos, cuando sólo 
un miembro de un par de cromosomas tiene el gen anor-
mal. Como los individuos homocigotosafectados son muy 
raros, el apareamiento usual es entre un individuo homo-
cigoto normal y un individuo heterocigoto afectado. 
Cada individuo afectado es un heterocigoto para la enfer-
medad y tendrá un genotipo Aa para el gen pertinente (A
es el gen anormal, a su alelo normal); los individuos no 
afectados tendrán el genotipo aa. Los gametos producidos 
por el varón afectado en la primera generación ( I ) serán 
A y a, y la mujer no afectada producirá gametos a y a. Así, 
las posibles combinaciones después de la fecundación, son 
como se muestran en la fi gura 5-18.
La descendencia afectada (alrededor de 50%) son hetero-
cigotos (Aa) como el progenitor afectado. Los homocigotos 
afectados (en este caso AA) son raros, ya que sólo pueden 
surgir por apareamientos entre dos heterocigotos afectados. 
Esto es improbable donde la anormalidad del gen es rara, 
pero las probabilidades son mayores cuando los progenito-
res están relacionados. Los trastornos autosómicos domi-
nantes más comunes están listados en la página 5-19. 
Como resultado de una nueva mutación o 
falta de penetrancia, las enfermedades 
autosómicas dominantes pueden afectar a los 
vástagos de progenitores no afectados 
clínicamente
La mutación espontánea es un evento común, aun en ciertas 
enfermedades que muestran subsecuentemente una heren-
cia autosómica dominante, aunque la tasa varía de manera 
1 2
3 6 71 2
7 81 6
III
I
II
54
3 52 4
A
Aa
(afectado)
Aa
(afectado)
a
aa
(normal)
aa
(normal)
a
a
FFigura 5.17 Linaje típico en la herencia autosómica dominante.
• Los homocigotos y los heterocigotos manifi estan la 
enfermedad, pero la gran mayoría son 
heterocigotos (o sea, todos los individuos afectados 
en la fi gura 5.17).
• Son afectados tanto los varones como las mujeres, 
p. ej., III, 4 y 5.
• Sólo los individuos afectados pueden pasar la 
enfermedad a sus hijos; los individuos no afectados 
clínicamente no pasan la enfermedad (p. ej., II, 1).
• Por tanto, la enfermedad es pasada (en promedio) 
sólo a la mitad de sus hijos.
• La enfermedad aparece en cada generación.
Figura 5.18 Cuadro de Punnett para 
herencia autosómica dominante.
Puntos clave
Herencia autosómica dominante
5Enfermedades del desarrollo embrionario y genéticas
65
considerable de enfermedad a enfermedad. Se cree que las 
nuevas mutaciones son responsables del cerca del 50% 
de los casos de neurofi bromatosis y 80% de los casos de 
acondroplasia. 
La falta de penetrancia sucede cuando el genotipo anor-
mal no se manifi esta en la forma de enfermedad. El feno-
tipo parece normal y no hay expresión clínica del trastorno 
(fi gura 5-20b).
La identifi cación de anormalidades genéticas específi cas 
para varios de los trastornos autosómicos dominantes, per-
mite ahora realizar una evaluación diagnóstica molecular 
con el uso de sondas específi cas.
Secuencias repetidas de trinucleótidos 
inestables en tándem sustentan varias 
enfermedades importantes.
El análisis genético molecular de varias enfermedades here-
ditarias dominantes graves ha revelado un factor común en 
la base de anormalidad genética.
La distrofi a miotónica, la enfermedad de Huntington, el 
síndrome de Kennedy, el síndrome de X frágil, y varias ataxias 
espinocerebelosas, han mostrado, todas, tener expansión de 
repeticiones en tándem de tres nucleótidos. En los pacientes 
con enfermedad de Huntington hay hasta 100 repeticiones 
(repeats) de tripletes en el gen, mientras que por lo general 
estas áreas contienen 9 a 34 repeticiones. Por lo regular 
existe una correlación inversa entre la longitud de la secuen-
cia repetida, la edad en la iniciación, y la gravedad clínica 
de la enfermedad.
Este hallazgo proporciona una explicación del fenómeno 
clínico de ‘anticipación’, por medio del cual una enfermedad 
heredada dominantemente se vuelve más grave con cada 
generación. Al crecer la repetición la enfermedad empeora 
clínicamente y se inicia de manera temprana. Hallazgos recien-
tes también han sugerido que los progenitores que en apa-
riencia no están afectados, pueden tener repeticiones en los 
límites superiores de lo normal, lo que sugiere que el evento 
mutante es la amplifi cación del gen. 
El síndrome del X frágil, la causa más común de retraso 
mental (1 en 2 000 nacimientos), se debe a una repetición 
de nucleótido expandida en el sitio frágil del cromosoma X. 
Esta anormalidad se puede observar en el análisis del cario-
tipo, como una discontinuidad de la tinción en el extremo 
del brazo largo del cromosoma X.
Los trastornos autosómicos recesivos 
producen enfermedades clínicas en los 
homocigotos
En la herencia autosómica recesiva, la enfermedad se mani-
fi esta sólo en homocigotos que han recibido un gen anormal 
de cada progenitor no afectado, quienes son heterocigotos 
para el gen anormal. En la fi gura 5-21 se presenta un linaje 
típico. La incidencia del estado de enfermedad autosómica 
recesiva dependerá del número de heterocigotos en la pobla-
ción general, o sea, de la frecuencia del gen. Si el gen 
anormal es raro en la población general, las probabilidades 
de un apareamiento entre dos heterocigotos no afectados 
son bajas. Si el gen es común, las probabilidades son mayo-
res de acuerdo a ello y la incidencia de la enfermedad será 
Figura 5.19 Enfermedades autosómicas dominantes comunes e importantes 
Acondroplasia 
Enfermedad poliquística del adulto
Neurofibromatosis 1
Neurofibromatosis 2
Poliposis colónica familiar
Esferocitosis hereditaria
Enfermedad de Huntington **
Distrofia miotónica **
Hipercolesterolemia familiar
Osteogénesis imperfecta
Síndromes de Marfan
Síndromes de Ehlers-Danlos *
Retinoblastoma
Enanismo debido a huesos cortos de los miembros
Quistes crecientes reemplazando al riñón
Tumores múltiples de vainas nerviosas
Neuromas acústicos
Múltiples adenomas y carcinomas del colon
Eritrocitos esféricos con vida corta
Degeneración neuronal progresiva
Debilidad y desgaste muscular
Niveles de colesterol aumentados
Huesos frágiles, fracturables con traumatismo mínimo
Tejidos elásticos anormales – enfermedades esqueléticas, cardiovasculares 
y oculares
Colágeno anormal con efectos en la piel, articulación y vasculares
Tumor maligno del ojo
Página 557
Página 390
Página 479
Página 264
Página 321
Página 473
Página 489
Página 162
Página 557
Página 163
Página 163
Página 500
*Otros síndromes de Ehlers-Danlos muestran herencia autosómica o recesiva ligada a sexo.
**Estos trastornos neurológicos son conocidos como resultado de inserciones en múltiples repeticiones de tripletes.
5 PATOLOGÍAPatología clínica
66
alta. Por tanto, el apareamiento entre dos parientes cerca-
nos aumenta la incidencia de la enfermedad. Algunos genes 
autosómicos recesivos tienen una alta frecuencia en ciertas 
razas, como por ejemplo, la frecuencia de la fi brosis quística 
es alta en caucásicos (1 en 25 es heterocigoto), y el gen de 
la enfermedad de células falciformes (fi gura 5-23) es común 
en los nativos de origen africano (alrededor de 1 en 12).
Nótese que, con el promedio bajo de los tamaños fami-
liares en la sociedad occidental, la incidencia de la mayoría 
de las enfermedades autosómicas recesivas clínicamente 
aparentes es baja; por tanto, es tentador considerar cada caso 
como una nueva mutación espontánea, puesto que cualquier 
portador heterocigoto suele ser asintomáticos (fi gura 5-22). 
Sin embargo, con propósitos de asesoría genética, es vital 
intentar la identifi cación de todos los heterocigotos no afecta-
dos. Afortunadamente, en muchas de las enfermedades es 
posible identifi car heterocigotos. Por ejemplo, donde el 
estado heterocigótico se asocia con una ausencia completa 
de una enzima particular, los heterocigotos tienen un nivel 
reducido de la enzima, situado en algún sitio entre los 
niveles normales y la ausencia completa. En forma similar, 
los heterocigotos para las hemoglobinopatías tienen una 
mezcla de hemoglobinas normales y anormales.
La identifi cación de anormalidades genéticasespecífi cas de 
varios de estos trastornos, permite ahora hacer evaluación diag-
nóstica molecular con el uso de sondas específi cas, lo que ha 
abierto un camino para realizar estudios de detección en la 
población de estados portadores en heterocigotos, y para ase-
soría genética confi able en casos de diagnóstico prenatal.
La fi brosis quística es una enfermedad autosómica rece-
siva muy común, con una frecuencia de 0.5 a 0.6 por 1 000 
nacimientos vivos. 
La enfermedad es causada por mutaciones en el gen que 
codifi ca para un transportador de cloruro llamado regulador 
de la conductividad transmembrana de la fi brosis quística 
(CFTR, del inglés Cystic Fibrosis Transmembrane Regula-
tor). Se dispone de una prueba genética para detectar indi-
viduos que portan un gen mutante (heterocigotos), y existe 
un debate sobre los temas éticos y benefi cio en relación al 
costo, de llevar a cabo cualquier programa de detección 
amplio en la población.
Se ha aconsejado que las pruebas genéticas para fi brosis 
quística (FQ) deben ofrecerse a los adultos con una historia 
familiar positiva, a parejas de personas con CQ, a parejas que 
planeen un embarazo en ese momento, y a parejas que bus-
quen consejo prenatal.
mutación
sin pertenencia
1 2
3 4 51 2
3 41 2
1 2
III
I
II
3 4 51 2
1 2 3 4 65
a b
1 2
31 2
3 4
III
I
II
64 5
6 7 8 109
2
8 97
541 2 3
1
IV
Figura 5.21 Linaje típico en herencia autosómica recesiva fi gura 5.22 para cuadros de Punnett).
Figura 5.20 Linaje autosómico dominante con mutación y sin penetrancia.
5Enfermedades del desarrollo embrionario y genéticas
67
B
b
B
BB
(homocigoto
normal)
Bb
(heterocigoto
portador)
b
Bb
(heterocigoto
portador)
bb
(homocigoto
afectado)
B
Bb
(Heterocigoto
portador)
Bb
(heterocigoto
portador)
b
bb
(Homocigoto
afectado)
bb
(homocigoto
afectado)
b
b
b
b
B
Bb
Bb
B
Bb
Bb
(todos heterocigotos portadores)
B
BB
(homocigoto
normal)
Bb
(heterocigoto
portador)
B
BB
(Homocigoto
normal)
Bb
(Heterocigoto
portador)
B
b
En el linaje que se muestra en la fi gura 5-21, se puede 
ver que las enfermedades autosómicas recesivas 
presentan las siguientes características:
• Los individuos afectados son homocigotos (III, 5).
• La herencia de enfermedad clínica es de dos 
progenitores heterocigotos no afectados (II , 4 y 5).
• Tanto los varones como las mujeres están afectados.
• Hay una probabilidad de 25% de que dos 
progenitores heterocigotos no afectados 
(’portadores’) produzcan un hijo homocigoto 
afectado (III, 5).
• Hay una probabilidad de 50 % de que dos 
progenitores heterocigotos no afectados 
(’portadores’) produzcan un hijo heterocigoto no 
afectado (portador) (III, 6 y 8).
• Hay una probabilidad de 25% de que dos 
progenitores heterocigotos no afectados 
(portadores) produzcan un hijo no afectado, no 
portador, con genes normales (III, 7).
• Todos los hijos de un homocigoto afectado y un 
individuo heterocigoto normal no afectado, serán 
niños heterocigotos no afectados (portadores) 
(IV, 1 y 2)
• La enfermedad no es manifi esta en cada 
generación. Es manifi esta sólo en la generación III, 
aunque no hay heterocigotos (portadores) no 
afectados en las generaciones I, II, III y IV.
Figura 5.23 Enfermedades autosómicas recesivas comunes 
e importantes 
Enfermedad Efecto bioquímico Notas 
Fibrosis quística Transporte anormal 
de proteína
Página 221 
Anemia de células
falciformes
Hemoglobina anormal Página 322
Talasemias Hemoglobina anormal Página 321 
Glucogenosis Deficiencia de enzima
Capítulo 25 Mucopolisacaridosis Deficiencia de enzima
Lipidosis Deficiencia de enzima
Fenilcetonuria Deficiencia de enzima
Enfermedad de Wilson Acumulación de cobre Página 146
Figura 5.22 Cuadros de Punnett en herencia autosómica 
recesiva (ver también fi gura 5.21).
Puntos clave
Herencia autosómica recesiva
5 PATOLOGÍAPatología clínica
68
Los trastornos ligados al sexo se deben casi 
totalmente a anormalidades del cromosoma X
La mayoría de las enfermedades asociadas con genes anor-
males en los cromosomas sexuales se debe a agentes mutan-
tes en el cromosoma X y muestran herencia recesiva (ligada 
a X o recesiva ligada a X; fi gura 5-26).
En la mujer, el gen anormal en un cromosoma X es 
equilibrado por la posesión de un alelo normal en el otro, 
en forma tal que el gen anormal no se manifi esta. La mujer 
no muestra características de la enfermedad, pero es una 
portadora. En el varón, el gen anormal en el único cromo-
soma X no es equilibrado, pues no hay un alelo normal en 
el cromosoma Y, por lo cual el gen anormal se expresa, y 
los varones exhibirán la enfermedad.
La fi gura 5-24 muestra un linaje típico de un trastorno 
recesivo ligado al cromosoma X. La combinación de apa-
reamiento que se presenta en el tercer ejemplo en la fi gura 
5.25, es extremadamente improbable en la mayor parte de 
los trastornos recesivos ligados a X, pero puede ocurrir 
donde la frecuencia del gen anormal ligado al cromosoma 
X es de alta consideración. Por ejemplo, en ciertas comu-
nidades afrocaribeñas el gen ligado a X, que produce un 
tipo de defi ciencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato, 
es de cerca de 1 en 10 varones, con un porcentaje relativamente 
alto de mujeres heterocigotas. En estas circunstancias, no 
es raro encontrar una mujer homocigota (XX) con mani-
festaciones clínicas del defecto de la enzima (ver tercer tipo 
en la fi gura 5-25(*) ).
XX XXXX
XX
XX
XXXX
XX
XX XY
XY XYXYXY
XY
XY
XY
XY
III
I
II
7
7
81
1
1
6
6
3
3
5
5
2
2
2
4
4
9
X
X
XX
(mujer portadora)
XX
(mujer normal)
XY
(varón afectado)
XY
(varón normal)
YX
X
X
X
XX
(mujer portadora)
XX
(mujer portadora)
Y
XY
(varón normal)
XY
(varón normal)
X
X
XX
(mujer 
homocigota
afectada)
XX
(mujer portadora)
XY
(varón afectado)
XY
(varón normal)
* X Y
En el linaje que se muestra en la fi gura 5-24, se puede ver 
que las enfermedades recesivas ligadas a X presentan las 
siguientes características:
• El gen anormal está en el cromosoma X (X).
• La enfermedad afecta varones (II, 6 y III,3).
• La enfermedad es transmitida por mujeres 
heterocigotas que no están afectadas (I, 1 y II, 2).
• Los varones no afectados no portan ni transmiten el 
gen (p. ej., II, 3).
• Cada hijo varón de una mujer heterocigota portadora 
tiene una probabilidad de 50% de ser afectado (p. ej., 
II,3 y II,6; III,2 y III,3).
• Los varones afectados y las mujeres heterocigotas no 
afectadas pueden transmitir para producir mujeres 
heterocigotas portadoras no afectadas (p. ej., III,1. III,7, 
y III,8).
Puntos clave 
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
Figura 5.25 Posibilidades de herencia en la herencia recesiva 
ligada a X (Cuadros de Punnett).
Figura 5.24 Linajes típicos para herencia recesiva ligada a X.
5Enfermedades del desarrollo embrionario y genéticas
69
Enfermedades por herencia dominante ligadas 
al cromosoma X son muy poco frecuentes
Un ejemplo de enfermedad por herencia dominante ligada 
al cromosoma X es la osteomalacia hipofosfatémica (raqui-
tismo resistente a vitamina D), en la cual le defi ciencia de una 
mineralización apropiada del hueso da lugar a una pérdida 
excesiva de fosfato en la orina y niveles bajos de fosfato en 
la sangre. El gen dominante anormal está en el cromosoma X, 
y se expresa tanto en varones (XY) como en mujeres (XX) 
que han recibido un cromosoma X anormal de una madre 
heterocigota afectada (XX). Los padres afectados (XY) 
transmiten el gen sólo a sus hijas.
Algunas proteínas mitocondriales son 
codifi cadas por DNA mitocondrial
Aunque la mayor parte del material genético está situado en 
el núcleo celular, también se encuentra DNA en la mito-
condria. Este tipo de DNA es transmitido a los vástagos 
por herencia materna, tanto a varones como a mujeres, y 
en esta forma puede pasarse a los vástagos (herencia mito-
condrial). En la fi gura 5-27 se muestra un linaje típico.
1 2
III
I
II
5 6
9 10
IV
3
2 3 41
1 3 4
4
85 6
2
7
5 76
1 2Ver fi gura 5-27
• La herencia sólo se produce a través de líneas 
maternas, pues la mitocondria en el embrión es 
derivada del óvulo.
• Todos los hijos de una madre afectada reciben una 
dosis de mitocondria anormal en el óvulo (p. ej., II, 
1,3 y 5; III, 1 a 5 y 8; IV, 1 a 4).
• Si un varón afectado tiene hijos, su descendencia 
no está afectada (p. ej., II, 5, III, 8).
• La gravedad de la enfermedad puede variar, pues la 
dosis de mitocondria anormal puede variar en 
diferentes tejidos, Una mezcla de mitocondria 
genéticamente normal y anormal en los tejidos, se 
denomina heteroplasmia.
Figura 5.26 Enfermedades recesivas ligadas a X comunes e importantes
Hemofilia A Tendencia hemorrágica causada por deficiencia del factor de coagulación VIII
Hemofilia B Tendencia hemorrágica causada por deficiencia del factor de coagulación X
Deficiencia de G6PD Ataques de anemia hemolítica después de ciertos fármacos 
Distrofia muscular de Duchenne Deficiencia muscular progresiva causada por deficiencia de distrofina
Distrofia muscular de Becker Deficiencia relativa de distrofina
Agammaglobulinemia ligada a X (de Burton)
Página 489
Página 489 
Página 97
Ictiosis ligada a X
Disminución de gammaglobulinas por falla 
en la maduración de células B
Piel escamosa permanentemente gruesa a causa de deficiencia 
de sulfatasa de esteroide
Puntos clave 
Herencia mitocondrial
Figura 5.27 Linaje típico de la herencia mitocondrial.
5 PATOLOGÍAPatología clínica
70
Aunque tanto varones como mujeres están afectados, 
sólo las mujeres pueden transmitir a los vástagos. El grupo 
más importante de enfermedades transmitidas en esta forma 
son las citopatías mitocondriales, que se presentan común-
mente como enfermedades progresivas que afectan al mús-
culo esquelético y cardiaco, o al encéfalo, en la vida adulta. 
Asociadas con defi ciencias en varias enzimas respiratorias 
mitocondriales, algunas se caracterizan por la presencia de 
mitocondria anormal grande, que con frecuencia contiene 
grandes inclusiones debajo del sarcolema. En la fi gura 5-28 
se presentan las características clínicas que pueden sugerir 
una citopatía mitocondrial.
Una proporción de proteínas mitocondriales está codifi -
cada por genes nucleares y, por tanto, puede heredarse un 
fenotipo clínico, caracterizado por función mitocondrial anor-
mal, a través de una vía autosómica.
Existen muchos trastornos en los cuales 
factores genéticos desempeñan un papel 
sólo parcial
Los términos poligénico y multifactorial se usan con fre-
cuencia sinónimamente cuando se describe herencia. Sin 
embargo:
• Las enfermedades poligénicas son el resultado de la 
interacción de genes esparcidos, cada uno de los cuales 
tiene un ligero efecto sobre el fenotipo. El cuadro 
clínico fi nal es una suma de cada uno de los efectos de 
genes individuales.
• Las enfermedades multifactoriales son el resultado de 
una combinación de factores genéticos (a menudo 
poligénicos) y ambientales. Se cree que la estructura 
genética produce predisposición a una enfermedad, 
con actuación de factores ambientales como el 
desencadenante.
Muchas enfermedades, en las que se ha observado que existe 
una alta incidencia dentro de familias, pero sin que haya 
evidencia de un modelo de herencia reconocible (tenden-
cia familiar), son enfermedades con herencia poligénica o 
multifactorial. Estas enfermedades son comunes, e incluyen 
malformaciones congénitas presentes al nacer (p. ej., labio 
leporino, paladar hendido; fi gura 5-29), algunas malforma-
ciones congénitas del corazón, y enfermedades que se mani-
fi estan, por sí solas, durante la infancia, adolescencia y vida 
adulta (p. ej., soriasis, pág. 510), diabetes mellitus (pág. 
569-572), hipertensión (pág. 164-166), enfermedades ató-
picas, esquizofrenia, psicosis maniacodepresiva (trastorno 
bipolar), artritis reumatoide (pág. 549-550 y 566-567), y 
gota (pág. 551-552). En la mayor parte de los casos la 
naturaleza y ubicación de los genes anormales son 
desconocidas.
GENÉTICA MOLECULAR Y ENFERMEDADES
Las técnicas de biología molecular han hecho 
posible la genética investigadora
La genética molecular moderna, con el uso del aislamiento 
de DNA, la fragmentación con enzimas de restricción, y 
sondas para genes específi cos, tiene una amplia aplicación en 
la medicina clínica. Si se conoce el gen para una enfermedad, 
pueden determinarse anormalidades en la estructura del gen 
en individuos, y la presencia de una mutación establecida. 
En el caso de enfermedades familiares, en las cuales no se 
conoce la anormalidad genética, es posible realizar el análisis 
del enlace de la enfermedad a regiones cromosómicas espe-
cífi cas, con aislamiento fi nal del gen responsable.
El objetivo fi nal del enfoque de la genética molecular en 
la enfermedad, consiste en desarrollar técnicas de terapia 
génica para reparar o complementar el gen defectuoso, 
previniendo en esa forma la enfermedad.
Otros procedimientos, con el empleo de perfi les de gené-
tica molecular, son para determinar subtipos específi cos de 
enfermedades poligénicas y usar esa información para pre-
decir la respuesta a diferentes fármacos disponibles (medi-
cina personalizada).
Figura 5.29 Paladar hendido.
Figura 5.28 Citopatías mitocondriales — características clínicas 
Debilidad de músculo esquelético: miopatía con mitocondria anormal en fibras musculares esqueléticas
Trastorno del movimiento del ojo: oftalmoplejía externa. Los músculos extraoculares muestran mitocondria anormal dentro de las fibras 
Sordera: tipo de sordera neurosensitiva asociado con pérdida de nervios en las estructuras vestibulococleares
Enfermedad del músculo cardiaco: mitocondria anormal dentro de las células del miocardio conduce a insuficiencia cardiaca
Epilepsia mioclónica: tipo anormal de convulsión epiléptica asociado a veces con causas metabólicas
Acidosis láctica: deterioro de la función de la cadena respiratoria conduce a una transformación defectuosa en el ciclo de Krebs 
Enfermedad cerebrovascular: anormalidad vascular que conduce a eventos cerebrovasculares recurrentes
	PATOLOGÍA CLÍNICA
	5. EFERMEDADES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO Y GENÉTICAS
	Trastornos del desarrollo genético
	Los factores que inducen el desarrollo embrionario anormal se conocen como ‘teratógenos’
	La falla del desarrollo embrionario anormal suele ser evidente al nacer
	Factores genéticos en las enfermedades
	Genética clásica basada en el análisis de linajes y modelos de (...)
	Citogenética basada en el análisis de las anormalidades cromosómicas
	Ciertos trastornos genéticos pueden identificarse por detección de (...)
	Los trastornos genéticos son ahora identificables con técnicas de genética molecular
	Anormalidades genéticas y enfermedades
	Un gameto haploide normal tiene 22 autosomas y 1 cromosoma sexual
	Las anormalidades de los cromosomas son una causa común de (...)
	La ruptura y reunión conducen a anormalidades cromosómicas estructurales
	La mayoría de las anormalidades genéticas y cromosómicas nuevas no (...)
	La anormalidad en un gameto haploide se transmite a todas sus células hijas
	El mosaicismo es causado por una anormalidad cromosómica que se (...)
	Impresión genómica es la expresión diferencial de un gen, dependiendo de que (...)
	Disomía uniparental, causa rara de herenciano mendeliana
	Las anormalidades numericas más importantes de los autosomas son las trisomías
	Los trastornos en el número de cromosomas sexuales aumentan por la (...)
	Defectos del gen y enfermedades
	Los defectos de un solo gen son una variedad de modelo mendeliano
	En la herencia autosómica dominante el gen anormal produce enfermedades en (...)
	Como resultado de una nueva mutación ofalta de penetrancia, las enfermedades autosómicas (...)
	Secuencias repetidas de trinucleótidos inestables en tándem sustentan varias (...)
	Los trastornos autosómicos recesivos producen enfermedades clínicas en los homocigotos
	Los trastornos ligados al sexo se deben casi totalmente a anormalidades del cromosoma X
	Enfermedadespor herencia dominante ligada sal cromosoma X son muy poco frecuentes
	Algunas proteínas mitocondriales son codificadas por DNA mitocondrial
	Existen muchos trastornos en los cuales factores genéticos desempeñan un papel sólo parcial
	Genética molecular y enfermedades
	Las técnicas de biología molecular han hecho posible la genética investigadora
	FIGURAS
	Figura 5 .1
	Figura 5.2
	Figura 5.3
	Figura 5.4
	Figura 5.5
	Figura 5.6
	Figura 5.7
	Figura 5.8
	Figura 5.9
	Figura 5.10
	Figura 5.11
	Figura 5.12
	Figura 5.13
	Figura 5.14
	Figura 5.15
	Figura 5.16
	Figura 5.17
	Figura 5.18
	Figura 5.19
	Figura 5.20
	Figura 5.21
	Figura 5.22
	Figura 5.23
	Figura 5.24
	Figura 5.25
	Figura 5.26
	Figura 5.27
	Figura 5.28
	Figura 5.29