Togavirus y flavivirus

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549© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
60 Togavirus y flavivirus
Una niña indonesia de 5 años falleció por un shock hemorrágico. La presencia en su sangre 
del serotipo 3 del virus del dengue fue confirmada mediante la reacción en cadena 
de la polimerasa-transcriptasa inversa (Rt-PCR).
1. ¿Cómo fue infectada la niña por el virus del dengue?
2. ¿Qué enfermedades produce el virus del dengue?
3. ¿Qué tipo de respuestas inmunitarias son protectoras o potencialmente dañinas?
4. ¿Dónde es prevalente el dengue? ¿Por qué?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en www.StudentConsult.es
Los miembros de las familias Togaviridae y Flaviviridaeson virus con ácido ribonucleico (ARN) monocatenario 
positivo dotados de envoltura (cuadro 60-1). Los alfavirus y 
los flavivirus se describen conjuntamente debido a las simili-
tudes que presentan, tanto en cuanto a las enfermedades que 
provocan como en sus aspectos epidemiológicos. La mayoría 
se transmite a través de artrópodos y, por tanto, son arbovirus 
(virus transmitidos por artrópodos). Difieren en tamaño, 
morfología, secuencia genética y replicación.
Los Togaviridae (togavirus) se pueden clasificar en los 
siguientes géneros principales (tabla 60-1): Alfavirus, Ru­
bivirus y Arterivirus. No se conoce ningún arterivirus que 
provoque enfermedades en el ser humano por lo que no se 
describe este género. El virus de la rubéola es el único re-
presentante del grupo de los rubivirus; sin embargo, puesto 
que tanto el cuadro clínico que provoca (rubéola o sarampión 
alemán) como su forma de diseminación son distintas de las 
de los otros alfavirus, se tratará por separado. Los Flaviviridae 
incluyen los flavivirus, los pestivirus y los hepacivirus (virus 
de las hepatitis C y G). Las hepatitis C y G se comentan en 
el capítulo 63.
AlfAVirus y flAViVirus
Los alfavirus y los flavivirus se clasifican como arbovirus 
pues suelen transmitirse a través de vectores artrópodos. 
No obstante, estos virus tienen un amplio abanico de hos-
pedadores, como organismos vertebrados (p. ej., mamíferos, 
aves, anfibios, reptiles) e invertebrados (p. ej., mosquitos, 
garrapatas). Las enfermedades transmitidas por los animales 
o que tienen un reservorio animal se denominan zoonosis.
En la tabla 60-2 se citan algunos ejemplos de alfavirus y
flavivirus patógenos.
Estructura y replicación de los alfavirus
Los alfavirus son similares a los picornavirus por la presencia 
de una cápside icosaédrica y un genoma de ARN monoca-
tenario de sentido positivo que remeda el ARN mensaje-
ro (ARNm). Se distinguen de los picornavirus en su tamaño 
ligeramente mayor (45 a 75 nm de diámetro) y la presencia 
de una envoltura (del latín toga, «capa») que los recubre. 
Además, el genoma de los togavirus codifica proteínas pre-
coces y tardías.
Los alfavirus tienen dos o tres glucoproteínas que se 
asocian para formar una única punta. El extremo carboxi 
(COOH) de las glucoproteínas está anclado en la cápside, lo 
que obliga a la envoltura a rodearla con fuerza («empaquetar 
en plástico») y adoptar la forma de la cápside (fig. 60-1). Las 
proteínas de la cápside de todos los alfavirus tienen una es-
tructura similar, y presentan reacciones antigénicas cruzadas. 
Las glucoproteínas de la envoltura expresan determinantes 
antigénicos exclusivos que permiten distinguir a los distintos 
virus, y también expresan determinantes antigénicos compar-
tidos por un grupo o «complejo» de virus.
Los alfavirus se unen a receptores específicos expresados 
en numerosos tipos distintos de células de muchas especies 
(fig. 60-2). El espectro de hospedadores de estos virus incluye 
vertebrados, como el ser humano, los monos, los caballos, las 
aves, los reptiles y los mamíferos, e invertebrados, como los 
mosquitos y las garrapatas. Sin embargo, cada virus tiene un 
tropismo tisular diferente, lo que hasta cierto punto justifica 
los distintos cuadros clínicos.
El virus penetra en la célula por endocitosis mediada por 
receptores (v. fig. 60-2). A continuación, la envoltura vírica 
se fusiona a la membrana del endosoma tras la acidificación 
de la vesícula con el fin de introducir la cápside y el genoma 
en el citoplasma celular.
Una vez liberados en el citoplasma, los genomas de los 
alfavirus se unen a los ribosomas para sintetizar ARNm. El 
genoma de los alfavirus se traduce en una fase precoz y una 
tardía. Los dos tercios iniciales del ARN de los alfavirus se 
traducen y dan lugar a una poliproteína que posteriormente 
será escindida por las proteasas en cuatro proteínas precoces 
no estructurales (NSP 1 a 4). La proteasa es parte de la 
poliproteína y precede al sitio de degradación. Cada una 
de estas proteínas es una porción de la ARN polimerasa de-
pendiente de ARN. Se sintetiza un ARN de 42S de sentido 
negativo de longitud completa como molde para replicar el 
genoma, y se producen nuevas moléculas de ARNm de 42S 
de sentido positivo. Además, a partir del molde también se 
transcribe un ARNm de 26S, correspondiente a un tercio del 
genoma. El ARN 26S codifica las proteínas de la cápside (C) 
y de la envoltura (E1 a E3). Más adelante, durante el ciclo 
de replicación, el ARN vírico puede representar hasta el 90% 
del ARNm de la célula infectada. La abundancia de ARNm 
tardío hace posible la producción de una gran cantidad de las 
550 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
proteínas estructurales necesarias para el empaquetamiento 
del virus.
Las proteínas estructurales se forman como consecuencia 
de la escisión por una proteasa de la poliproteína tardía sinte-
tizada a partir del ARNm de 26S. La proteína C se traduce en 
primer lugar y se separa de la poliproteína. A continuación se 
elabora una secuencia señalizadora que asocia el polipéptido 
en formación al retículo endoplasmático. Se traducen las 
glucoproteínas de la envoltura, las cuales son glucosiladas y se-
paradas de la porción restante de la poliproteína para producir 
las puntas glucoproteicas E1, E2 y E3. La E3 se desprende 
de la mayoría de las puntas glucoproteicas de los alfavirus. 
Las glucoproteínas son procesadas por la maquinaria celular 
normal en el interior del retículo endoplasmático y el aparato 
de Golgi, y también se acetilan y alquilan con ácidos grasos de 
cadena larga. Finalmente, las glucoproteínas de los alfavirus 
se transfieren de forma eficiente a la membrana plasmática.
Las proteínas C se unen al ARN del genoma poco después 
de su síntesis para formar una cápside icosaédrica. Una vez 
se ha completado este paso, la cápside se une a fragmentos 
de la membrana que expresan las glucoproteínas víricas. La 
cápside de los alfavirus posee puntos de unión para el extremo 
C-terminal de la punta glucoproteica que tensan fuertemente 
la envoltura alrededor de la cápside, como si se empaque-
tase en plástico (v. figs. 60-1 y 60-2). Después los alfavirus 
se liberan por gemación a través de la membrana plasmática.
Es interesante recordar que el virus de la encefalitis equina 
occidental (EEOc) se creó mediante la recombinación de 
dos alfavirus, el virus de la encefalitis equina oriental (EEO) 
y el virus Sindbis. El comienzo del genoma de EEOc es casi 
idéntico al de la EEO con glucoproteínas y genes de virulencia 
parecidos, mientras que el final recuerda al genoma de Sindbis.
Estructura y replicación de los flavivirus
Los flavivirus tienen un genoma de ARN de cadena positiva, 
una cápside icosaédrica y una envoltura, pero son algo más 
pequeños que un alfavirus (40-65 nm de diámetro). La gluco-
proteína vírica E se pliega, se empareja con otra glucoproteí-
na E y atraviesa la superficie del virión para formar una capa 
de proteínas externas (v. fig. 60-1). La mayoría de los flavivirus 
están serológicamente interrelacionados y los anticuerpos 
frente a un virus pueden neutralizar a otro.
La adhesión y penetración de los flavivirus se produce 
de la misma forma que se ha descrito para los alfavirus. Los 
flavivirus también penetran en los macrófagos, los monocitos 
y otras células que poseenreceptores Fc cuando el virus 
está revestido con un anticuerpo. De hecho el anticuerpo 
Tabla 60-2 Arbovirus
Virus Vector Hospedador Distribución Enfermedad
Alfavirus
Sindbis* Aedes y otros mosquitos Aves África, Australia, India Subclínica
Bosques de Semliki* Aedes y otros mosquitos Aves África Oriental y Occidental Subclínica
Encefalitis equina 
de Venezuela
Aedes, Culex Roedores, caballos América del Norte, del Sur 
y Central
Sistémica moderada; encefalitis 
grave
Encefalitis equina oriental Aedes, Culiseta Aves América del Norte y del Sur, Caribe Sistémica moderada; encefalitis
Encefalitis equina 
occidental
Culex, Culiseta Aves América del Norte y del Sur Sistémica moderada; encefalitis
Chikungunya Aedes Ser humano, monos África, Asia Fiebre, artralgia, artritis
Flavivirus
Dengue* Aedes Ser humano, monos todo el mundo, especialmente los 
trópicos
Sistémica moderada; fiebre 
rompehuesos, fiebre 
hemorrágica del dengue y 
síndrome del shock del dengue
Fiebre amarilla* Aedes Ser humano, monos África, América del Sur Hepatitis, fiebre hemorrágica
Encefalitis japonesa Culex Cerdos, aves Asia Encefalitis
Encefalitis del Nilo 
Occidental
Culex Aves África, Europa, Asia Central, 
América del Norte
Fiebre, encefalitis, hepatitis
Encefalitis de San Luis Culex Aves América del Norte Encefalitis
Encefalitis rusa de 
primavera-verano
Garrapatas Ixodes 
y Dermacentor
Aves Rusia Encefalitis
Encefalitis de Powassan Garrapatas Ixodes Pequeños mamíferos América del Norte Encefalitis
*Virus prototipo.
Tabla 60-1 togavirus y flavivirus
Grupo de virus Patógenos humanos
togavirus
 Alfavirus Arbovirus
 Rubivirus Virus de la rubéola
 Arterivirus Ninguno
Flavivirus Arbovirus
 Hepaciviridae Virus de la hepatitis C
 Pestivirus Ninguno
CUADRO 60-1
Características propias de los togavirus 
y los flavivirus
Los virus tienen un ARN monocatenario con envoltura 
y de sentido positivo.
La replicación de los togavirus incluye la síntesis 
de proteínas precoces (no estructurales) y tardías 
(estructurales).
Los togavirus se replican en el citoplasma y salen 
por gemación de las membranas plasmáticas.
Los flavivirus se replican en el citoplasma y salen 
por gemación de las membranas intracelulares.
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aumenta la infectividad de estos virus proporcionándoles 
nuevos receptores y estimulando la absorción del virus por 
parte de estas células diana.
Las principales diferencias entre los alfavirus y los flavivirus 
radican en la organización de sus genomas y sus mecanismos 
de síntesis proteica. Todo el genoma del flavivirus se traduce 
en una única poliproteína, en un proceso más parecido al de los 
picornavirus que al de los alfavirus (fig. 60-3). En consecuen-
cia, no existe ninguna diferencia temporal en la traducción de 
las distintas proteínas víricas. La poliproteína producida por 
el genoma del virus de la fiebre amarilla contiene cinco pro-
teínas no estructurales, entre las que cabe citar una proteasa 
y componentes de la ARN polimerasa dependiente de ARN, 
junto a proteínas estructurales de la cápside y de la envoltura.
A diferencia del genoma de los alfavirus, los genes estruc-
turales se hallan en el extremo 59 del genoma del flavivirus. 
El resultado es que las porciones de las poliproteínas que 
contienen las proteínas estructurales (no las catalíticas) se 
sintetizan en primer lugar y con mayor eficacia. Esta disposi-
ción puede permitir la producción de un mayor número de 
proteínas estructurales, si bien reduce la eficacia de la síntesis 
de las proteínas no estructurales y el inicio de la replicación 
vírica. Esta característica de los flavivirus puede contribuir al 
retraso en la detección de su replicación.
Toda la poliproteína de los flavivirus se asocia con la mem-
brana del retículo endoplasmático y a continuación es es-
cindida en sus componentes. A diferencia de los togavirus, los 
flavivirus adquieren su envoltura por gemación en el retículo 
endoplasmático en lugar de en la superficie celular. Des-
pués el virus se libera por exocitosis o por mecanismos de 
lisis celular. Esta vía es menos eficaz y el virus puede quedar 
retenido dentro de la célula.
Patogenia e inmunidad
Puesto que los arbovirus se adquieren por picadura de un 
artrópodo como un mosquito, la comprensión de las enfer-
medades hace necesario conocer la evolución de la infección 
tanto en el hospedador vertebrado como en el vector inver-
tebrado. Estos virus pueden provocar infecciones líticas o 
persistentes tanto en vertebrados como en invertebrados 
(cuadro 60-2). Las infecciones de invertebrados acostum-
bran a ser persistentes con una continua producción de virus.
La destrucción de una célula infectada es el resultado 
de una combinación de agresiones inducidas por el virus. 
La gran cantidad de ARN vírico producido durante la re-
plicación y transcripción del genoma comporta la inhibición 
del ARNm celular, lo que impide su unión a los ribosomas. 
El aumento de la permeabilidad de la membrana de la célula 
diana y los cambios en las concentraciones iónicas pueden 
alterar las actividades enzimáticas y favorecer la traducción 
del ARNm vírico antes que la del ARNm celular. El despla-
zamiento del ARNm celular de la infraestructura de síntesis 
proteica impide la reconstrucción y el mantenimiento de 
la célula, y es la causa principal de la muerte de las células 
infectadas por el virus. Algunos alfavirus, como el virus de la 
EEOc, elaboran una nucleótido-trifosfatasa que degrada los 
Figura 60-1 Morfología del alfavirus. A, Morfología del virión de alfavirus obtenido mediante microscopia crioelectrónica y procesamiento de imagen 
de las microfotografías para demostrar que la envoltura se mantiene de forma tensa y se adapta a la forma icosaédrica y la simetría de la cápside. B, Corte 
transversal de los alfa-togavirus. C, Corte transversal del flavivirus. La proteína de la envoltura rodea a la envoltura de la membrana, que incorpora una 
nucleocápside icosaédrica. ARN, ácido ribonucleico. (A, de Fuller SD: The T = 4 envelope of Sindbis virus is organized by interactions with a complementary 
T = 3 capsid, Cell 48:923-934, 1987.)
552 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
desoxirribonucleótidos, eliminando incluso el sustrato para 
la producción de ácido desoxirribonucleico (ADN).
Los mosquitos hembra adquieren los alfavirus y flavivirus 
al alimentarse de sangre de un hospedador vertebrado viré-
mico. El hospedador vertebrado debe mantener una viremia 
suficiente para permitir que el mosquito pueda ingerir el virus. 
A continuación, el virus infecta las células epiteliales del 
intestino medio del mosquito, atraviesa la lámina basal 
del intestino para alcanzar el torrente circulatorio y desde allí 
infecta las glándulas salivales. El virus establece una infección 
persistente y se multiplica en estas células hasta alcanzar títu-
los muy altos. Posteriormente, las glándulas salivales liberan 
el virus junto a la saliva. Sin embargo, no todas las especies 
de artrópodos toleran este tipo de infección. Por ejemplo, el 
vector normal del virus EEO es el mosquito Culex tarsalis, 
pero ciertas cepas de virus se limitan al intestino medio de 
este mosquito, no pueden infectar sus glándulas salivales y, 
por tanto, no se pueden transmitir al ser humano.
CUADRO 60-2
Mecanismos patogénicos de los togavirus y los flavivirus
Los virus son citolíticos, excepto el de la rubéola y el de la hepatitis C.
Los virus provocan una infección sistémica y viremia.
Los virus son buenos inductores de interferón, lo que puede contribuir a los síntomas gripales durante los pródromos.
Son arbovirus, excepto el virus de la rubéola y el de la hepatitis C.
Los flavivirus pueden infectar células de la estirpe monocitos-macrófagos. Los anticuerpos no neutralizantes pueden favorecer 
la infección por flavivirus a través de receptores Fc en las células.
Síndrome gripal Encefalitis Hepatitis Hemorragia ShockDengue + + + +
Fiebre amarilla + + + +
Encefalitis de San Luis + +
Encefalitis del Nilo Occidental + +
Encefalitis de Venezuela + +
Encefalitis equina occidental + +
Encefalitis equina oriental + +
Encefalitis japonesa + +
Figura 60-2 Replicación de un togavirus. Virus del bosque de Semliki. 
1, El virus del bosque de Semliki se une a los receptores celulares y es 
internalizado en una vacuola revestida. 2, Al acidificarse el endosoma, 
la envoltura vírica se fusiona a la membrana endosómica para liberar la 
nucleocápside en el citoplasma. 3, Los ribosomas se unen al genoma de 
ácido ribonucleico (ARN) de sentido positivo, y se sintetizan las poliproteí-
nas precoces p230 y p270 (longitud total). 4, Las poliproteínas se dividen 
para producir proteínas no estructurales 1 a 4 (NSP1 a NSP4), entre las que 
se encuentra una polimerasa encargada de transcribir el genoma en un 
molde de ARN de sentido negativo. 5, El molde se utiliza para producir 
ARNm genómico de 42S de la longitud total de sentido positivo, y un ARNm 
tardío de 26S para las proteínas estructurales. 6, Lo primero que se traduce 
es la proteína de la cápside (C), la cual expone un punto de escisión para 
proteasas y, después, un péptido señalizador para la asociación con el 
retículo endoplasmático. 7, Luego se elaboran las glucoproteínas E, las 
cuales son glucosiladas, se procesan en el aparato de Golgi y se transfieren a 
la membrana plasmática. 8, Las proteínas de la cápside se ensamblan con el 
ARN del genoma de 42S y luego se asocian a las regiones de las membranas 
citoplásmica y plasmática que contienen las puntas proteínicas E1, E2 y E3. 
9, El virus abandona la célula por gemación a través de la membrana plas-
mática. AAA, poliadenilato; ARNm, ácido ribonucleico mensajero.
Figura 60-3 Comparación entre los genomas de los togavirus (alfavirus) 
y los flavivirus. Alfavirus: las actividades enzimáticas se traducen a partir del 
extremo 59 del genoma, favoreciendo su traducción rápida y precoz. Las 
proteínas estructurales se traducen después a partir de un ácido ribonu-
cleico mensajero (ARNm) más pequeño transcrito de un molde de genoma. 
Flavivirus: los genes de las proteínas estructurales de los flavivirus están 
en el extremo 59 del ARNm del genoma, y solamente se produce un tipo 
de poliproteína que representa todo el genoma. Poli A, poliadenilato.
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Cuando pica al hospedador, el mosquito hembra regurgita 
saliva que contiene virus en el torrente circulatorio de la 
víctima. El virus circula con libertad por el plasma del hos-
pedador y entra en contacto con las células diana susceptibles, 
como las células endoteliales de los capilares, los monocitos, 
las células dendríticas y los macrófagos.
La naturaleza de la enfermedad provocada por los alfavirus y 
los flavivirus está determinada principalmente por 1) el tropis-
mo celular específico de cada tipo de virus, 2) la concentración 
del virus infectante y 3) la respuesta individual a la infección. Es-
tos virus suelen provocar una enfermedad sistémica moderada, 
encefalitis, afectación artrogénica o enfermedad hemorrágica.
La viremia inicial produce síntomas sistémicos como fiebre, 
escalofríos, cefalea, dolor de espalda y otros síntomas gripales 
a los 3-7 días del inicio de la infección. Algunos de estos sínto-
mas se pueden atribuir a los efectos del interferón producido 
como respuesta a la viremia y la infección de las células del 
hospedador. La viremia se considera una enfermedad sistémica 
moderada, y la mayoría de infecciones víricas no progresa más 
allá de este punto. Una viremia puede generar una cantidad 
suficiente de virus para infectar órganos diana como el cere-
bro, el hígado, la piel y los vasos sanguíneos, dependiendo del 
tropismo tisular del virus (fig. 60-4). El virus accede al cerebro 
mediante la infección de las células endoteliales que revisten 
los pequeños vasos del cerebro o el plexo coroideo.
Las principales células diana de los flavivirus son las que 
derivan de la estirpe de monocitos-macrófagos. A pesar de 
que estas células se encuentran en todo el organismo y pueden 
tener distintas características, expresan receptores Fc para los 
anticuerpos y secretan citocinas tras la invasión. La infección 
por flavivirus se multiplica de 200 a 1.000 veces por efecto de 
los anticuerpos antivíricos no neutralizantes que estimulan la 
unión del virus a los receptores Fc y su introducción en la célula.
Respuesta inmunitaria
Se desencadena tanto una respuesta inmunitaria humoral 
como celular, y ambas son importantes para el control de la 
infección primaria y la prevención de futuras infecciones por 
alfavirus y flavivirus.
La replicación de los alfavirus y los flavivirus produce una 
copia intermedia de ARN bicatenario que es un buen inductor 
del interferón a y del b. Ambos tipos de interferón aparecen 
en el torrente circulatorio y limitan la replicación del virus; 
esto también estimula las respuestas innatas e inmunitarias, 
aunque a la vez provoca la aparición de síntomas gripales 
característicos de la enfermedad sistémica moderada.
La inmunoglobulina M (IgM) circulante se sintetiza a los 
6 días del comienzo de la infección, seguida de la producción 
de IgG. Los anticuerpos bloquean la diseminación epidémica 
del virus y la infección subsiguiente de otros tejidos. La inmu-
nidad frente a un flavivirus puede conferir un cierto grado de 
protección frente a la infección por otros flavivirus al reconocer 
los antígenos comunes de tipo expresados por todos los virus 
de la familia. La inmunidad celular también desempeña una 
notable función en el control de la infección primaria.
La inmunidad frente a estos virus es un arma de doble filo. La 
inflamación derivada de la respuesta inmunitaria celular puede 
destruir los tejidos y contribuir significativamente a la patogenia 
de la encefalitis. También pueden darse reacciones de hipersen-
sibilidad, iniciadas por la formación de inmunocomplejos con 
viriones y antígenos víricos, y la activación del complemento. 
Pueden debilitar la vasculatura y provocar roturas en ella, lo 
que dará lugar a síntomas hemorrágicos. Un anticuerpo no neu-
tralizante puede favorecer la entrada de los flavivirus en los ma-
crófagos y otras células que expresan receptores Fc. Este tipo de 
anticuerpos se puede generar frente a una cepa relacionada 
de virus en la que el epítopo neutralizante no se exprese o 
sea diferente. Las respuestas inmunitarias frente a una cepa 
relacionada del virus del dengue que no detengan la infección 
pueden estimular la inmunopatogenia, provocando una fiebre 
hemorrágica del dengue o un síndrome de shock del dengue.
Epidemiología
Los alfavirus y la mayoría de los flavivirus son arbovirus típicos 
(cuadro 60-3). Para ser un arbovirus, el virus ha de ser capaz 
de 1) infectar tanto a vertebrados como a invertebrados, 
2) iniciar una viremia suficiente en un hospedador verte-
brado durante un tiempo suficiente como para permitir que 
el vector invertebrado llegue a ingerir el virus y 3) iniciar una 
infección productiva persistente de las glándulas salivales del 
invertebrado que genere la cantidad de virus necesaria para 
infectar a otros hospedadores animales. El ser humano acos-
tumbra a ser un hospedador «terminal», puesto que no puede 
transmitir de nuevo el virus al vector al no mantener una 
viremia persistente. Si el virus no se encuentra en la sangre, el 
Figura 60-4 Síndromes patológicos de los alfavirus y los flavivirus. La 
viremia primaria puede aparecer unida a una enfermedad sistémica leve. 
La mayoría de infecciones se limitan a esto. Si se produce una cantidad 
suficiente de virus durante la viremia secundaria para eludir la protección 
inmunitaria e innata y alcanzar los tejidos diana críticos, puede aparecer 
enfermedad sistémica grave o encefalitis. En caso de existir anticuerpos (X), 
la viremia es bloqueada. En el caso del virus del dengue,un nuevo con-
tagio con otra cepa puede provocar la fiebre hemorrágica del dengue 
grave (FHD), que puede originar un síndrome de shock del dengue (SSD) 
debido a la pérdida de líquidos de la vasculatura.
554 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
mosquito no puede obtenerlo. Sin embargo, se puede producir 
un ciclo de infección completo cuando el vector artrópodo 
transmite el virus a un hospedador vulnerable inmunológi-
camente virgen (reservorio) en el que se multiplica, lo que 
permite la reinfección de otros artrópodos (fig. 60-5). En la 
tabla 60-2 se indican los vectores, los hospedadores naturales 
y la distribución geográfica de los alfavirus y los flavivirus más 
representativos.
Estos virus acostumbran a estar restringidos a un vector 
artrópodo específico, su hospedador vertebrado y su nicho 
ecológico. El vector más habitual es el mosquito, pero algunos 
arbovirus también se difunden a través de garrapatas y moscas 
de la arena. Incluso en una región tropical plagada de mosqui-
tos, la diseminación de estos virus sigue estando restringida a 
un género específico de mosquitos. No todos los artrópodos 
pueden actuar como buenos vectores de todos los virus. Por 
ejemplo, Culex quinquefasciatus es resistente a la infección 
por el virus EEO (alfavirus) pero es un vector excelente del 
virus de la encefalitis de San Luis (flavivirus).
Las aves y los pequeños mamíferos son los reservorios habi-
tuales de los alfavirus y los flavivirus, aunque tanto los reptiles 
como los anfibios pueden actuar como hospedadores. Pueden 
aparecer grandes poblaciones de animales virémicos de estas 
especies que permiten continuar con el ciclo infeccioso del vi-
rus. En 1999 se produjo una epidemia de encefalitis vírica del 
Nilo Occidental (VNO) en la ciudad de Nueva York (EE.UU) 
que se caracterizó por la muerte inusual de aves cautivas 
del zoo del Bronx. El análisis mediante reacción en cadena de 
la polimerasa-transcriptasa inversa (RT-PCR) identificó el virus 
como VNO. Este virus es transmitido por el mosquito Culex 
pipiens y los cuervos, arrendajos y otros pájaros salvajes son 
el reservorio. Los virus se diseminaron por todo EE.UU. y en 
2006 se han descrito casos humanos y presencia de virus en casi 
todos los estados. Este virus establece una viremia suficiente en 
el ser humano como para constituir un factor de riesgo de trans-
misión a través de transfusiones sanguíneas. La demostración de 
dos casos ha obligado a efectuar un cribado de la infección en 
los donantes de sangre y a rechazar a aquellos que presenten 
fiebre y cefalea durante la semana anterior a la donación.
Las enfermedades por arbovirus aparecen durante los meses 
de verano y las estaciones lluviosas, cuando los artrópodos 
se reproducen y los arbovirus realizan su ciclo vital en los 
reservorios (aves), un artrópodo (p. ej., mosquitos) y el hos-
pedador humano. Este ciclo mantiene e incrementa la canti-
dad de virus presente en el entorno. En invierno no hay vec-
tores para mantener el virus. El virus puede 1) persistir en las 
larvas o huevos del artrópodo, en los reptiles o en los anfibios 
locales, o 2) emigrar con las aves y volver durante el verano.
Cuando los individuos viajan al nicho ecológico del mos-
quito vector, corren el riesgo de infectarse con el virus. Las 
zonas de agua encharcada, las conducciones de alcantarillado 
CUADRO 60-3
Epidemiología de la infección por flavivirus 
y alfavirus
Factores de la enfermedad/víricos
Virus con envoltura que deben permanecer en ambientes 
húmedos y que se pueden inactivar por desecación, 
jabón y detergentes
El virus puede infectar a mamíferos, aves, reptiles e insectos
Puede provocar infecciones asintomáticas o inespecíficas 
(fiebre seudogripal o escalofríos), encefalitis, fiebre 
hemorrágica o artritis
Transmisión
Artrópodos específicos característicos de cada virus 
(zoonosis: arbovirus)
¿Quién corre riesgos?
Los individuos que entran en el nicho ecológico 
de los artrópodos infectados por arbovirus
Geografía/estación
Las regiones endémicas de cada arbovirus están 
determinadas por el hábitat del mosquito u otros vectores
El mosquito Aedes, portador del dengue y la fiebre 
amarilla, se encuentra en áreas urbanas y en zonas 
con agua estancada
El mosquito Culex, portador de los virus de la encefalitis 
de San Luis y la encefalitis del Nilo Occidental, aparece 
en zonas forestales y urbanas
La enfermedad es más frecuente en verano
Métodos de control
Se deben eliminar los mosquitos y los lugares donde 
se reproducen
Existen vacunas vivas atenuadas frente al virus de la fiebre 
amarilla y vacunas vivas inactivadas frente al virus 
de la encefalitis japonesa
Figura 60-5 Patrones de transmisión de los alfavirus y los flavivirus. Las 
aves y los mamíferos de pequeño tamaño actúan como hospedadores, 
de modo que mantienen y amplifican un arbovirus, el cual se disemina 
a través de un vector insecto tras alimentarse de su sangre. Las flechas 
dobles indican un ciclo de replicación en el hospedador (entre los que 
se encuentra el ser humano) y el vector. Las infecciones «terminales» sin 
transmisión retrógrada del virus hacia el vector están indicadas por una 
flecha sencilla. EEOc, encefalitis equina occidental; EEO, encefalitis equina 
oriental; EEV, encefalitis equina de Venezuela.
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y los vertederos de basura de las ciudades también pueden 
constituir un lugar de proliferación de los mosquitos como 
Aedes aegypti, el vector de la fiebre amarilla, el dengue y 
el chikungunya. Por tanto, el aumento de la población de 
estos mosquitos hace que la población humana corra riesgo 
de infección. Los departamentos de salud de muchas zonas 
controlan las aves y los mosquitos que atrapan por si tienen 
arbovirus, y cuando es necesario aplican medidas de control, 
como pulverización de insecticidas.
Los brotes urbanos de infecciones por arbovirus se pro-
ducen cuando los reservorios de los virus son personas o ani-
males urbanos. El ser humano puede constituir un reservorio 
de los virus de la fiebre amarilla, el dengue y el chikungunya 
(v. fig. 60-5). Estos virus se mantienen en los mosquitos Aedes 
en un ciclo selvático, en el que los monos constituyen el 
hospedador natural, así como en un ciclo urbano, en el 
que el hospedador es el ser humano. A. aegypti, vector de todos 
estos virus, es un mosquito doméstico. Se reproduce en pis-
cinas, zonas donde hay agua acumulada y alcantarillas abiertas. 
Cuando se producen numerosas infecciones asintomáticas en 
poblaciones muy densas, se consiguen suficientes hospedadores 
humanos para el virus para que estos se diseminen de manera 
continua. El virus de las encefalitis de San Luis y el VNO se 
mantienen en el entorno urbano debido a que sus vectores, los 
mosquitos Culex, se reproducen en aguas estancadas, incluidas 
charcas y cloacas, y entre el grupo de reservorios se incluyen 
aves típicas de las ciudades, como las cornejas.
Enfermedades clínicas
El número de individuos infectados por alfavirus y flavivirus 
es más elevado que el de aquellos que presentan síntomas 
característicos significativos. La incidencia de la enfermedad 
por arbovirus es esporádica. La enfermedad provocada por 
los alfavirus suele caracterizarse por un cuadro leve y sínto-
mas de tipo gripal (escalofríos, fiebre, exantema, dolores) 
que guardan relación con la infección sistémica durante la 
viremia inicial. La infección por los virus de la EEO, EEOc 
y de la encefalitis equina de Venezuela (EEV) puede pro-
gresar hasta una encefalitis en el ser humano. Los virus de 
la encefalitis equina suelen constituir un problema para los 
animales domésticos con una frecuencia mayor que para el 
ser humano. Un individuo afectado puede padecer fiebre, 
cefalea y alteración de la conciencia entre 3 y 10 días después 
de la infección. A diferencia de la encefalitis provocada por el 
virus del herpes simple, la enfermedad acostumbra a curarse 
sindejar secuelas, aunque existe la posibilidad de padecer 
parálisis, discapacidad mental, convulsiones y muerte. El 
nombre de chikungunya (que en swahili significa «el que se 
dobla») hace referencia a la artritis paralizante que aparece en 
la enfermedad grave provocada por la infección por estos pa-
tógenos. A pesar de ser prevalente sobre todo en Sudamérica 
y desde África Occidental hasta el sur de Asia y Filipinas, esta 
enfermedad puede extenderse a EE.UU. debido al retorno 
de su vector, el mosquito A. aegypti.
La mayoría de infecciones por flavivirus son relativamente 
benignas, aunque pueden aparecer meningitis aséptica y una 
afectación de encefalitis o enfermedad hemorrágica graves. Los 
virus de la encefalitis son el virus de San Luis, el virus del Nilo 
Occidental, el virus de la encefalitis japonesa, el virus del valle 
de Murray y el virus de la encefalitis rusa de primavera-verano. 
Los síntomas y los cuadros son similares a los de las encefalitis 
provocadas por togavirus. Cada año en EE.UU. se detectan 
cientos o miles de casos de encefalitis de San Luis. Aproxima-
damente el 20% de los sujetos infectados por el VNO pre-
sentará fiebre del Nilo Occidental caracterizada por la 
presencia de fiebre, cefalea, cansancio y dolor corporal, en 
ocasiones acompañada de un exantema cutáneo en el tronco del 
organismo y adenopatía de unos pocos días de duración (caso 
clínico 60-1). Alrededor del 1% de los sujetos infectados por 
este virus padecerá encefalitis, meningitis o meningoencefalitis, 
y este riesgo es superior en pacientes de mayor edad.
Los virus hemorrágicos son el del dengue y el de la fiebre 
amarilla. El virus del dengue es un problema mundial impor-
tante, puesto que cada año se producen hasta 100 millones de 
casos de fiebre del dengue y 300.000 casos de fiebre hemorrá-
gica del dengue (FHD). El virus y su vector están presentes 
en las regiones central y norte de Sudamérica y se han des-
crito casos en Puerto Rico, Texas y Florida. La incidencia de 
la FHD más grave se ha cuadruplicado desde 1985. La fiebre 
del dengue también se conoce como fiebre rompehuesos; 
los síntomas y signos consisten en fiebre elevada, cefalea, 
eritema y dolor de espalda y de huesos que duran de 6 a 7 días. 
Cuando se produce un nuevo contacto con alguna de las otras 
cuatro cepas relacionadas con él, el dengue también puede 
provocar FHD y síndrome de shock del dengue (SSD). Los 
anticuerpos no neutralizantes estimulan la entrada de los virus 
en los macrófagos, lo que activa los linfocitos de memoria T, 
provoca la secreción de citocinas e inicia las reacciones in-
flamatorias. Estas reacciones provocan debilidad y rotura de 
los vasos sanguíneos, hemorragia interna y pérdida de plasma, 
lo que da lugar a síntomas de shock y hemorragia interna. En 
Cuba, en 1981, el virus dengue-2 infectó a una población 
que previamente se había contagiado con virus dengue-1 
entre 1977 y 1980, lo que provocó una epidemia con más de 
100.000 casos de FHD/SSD y 168 muertes.
Las infecciones de fiebre amarilla se caracterizan por una 
enfermedad sistémica grave con degeneración de hígado, 
riñones y corazón, así como hemorragias. La afectación he-
pática provoca ictericia de la que se deriva el nombre de 
la enfermedad, aunque también pueden producirse hemo-
rragias gastrointestinales masivas («vómito negro»). La tasa de 
mortalidad asociada a la fiebre amarilla durante una epidemia 
puede llegar a ser hasta del 50%.
Diagnóstico de laboratorio
Los alfavirus y flavivirus se pueden cultivar en estirpes 
celulares de vertebrados y de mosquito, pero la mayoría 
son difíciles de aislar. La infección se puede detectar por 
medio de estudios citopatológicos, inmunofluorescencia 
y hemadsorción de eritrocitos de ave. Para la detección y 
la caracterización se puede recurrir a la RT-PCR del ARN 
genómico o del ARN vírico en sangre u otro tipo de mues-
tras. Tras el aislamiento, el ARN vírico también se puede 
distinguir identificando las «huellas» de ARN del genoma. 
Los anticuerpos monoclonales frente a cada tipo de virus se 
han convertido en una herramienta muy útil para distinguir 
cada una de las especies y cepas.
Se puede utilizar una gran variedad de métodos serológicos 
para diagnosticar las infecciones, incluyendo la inhibición 
de la hemaglutinación, análisis de inmunoadsorción ligada 
a enzimas y aglutinación con látex. La presencia de IgM es-
pecífica o un incremento del título al cuádruple entre el 
nivel del suero de la fase aguda y el de la fase convaleciente 
indican una infección reciente. En muchos casos la reactividad 
cruzada serológica entre los virus limita la posibilidad de dis-
tinción de la especie vírica causante de la infección.
Tratamiento, prevención y control
Para las enfermedades provocadas por los arbovirus no existe 
otro tratamiento que no sea el complementario. La forma 
más fácil de prevenir la diseminación de cualquier arbovirus 
556 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
consiste en la eliminación de sus vectores y sus zonas de repro­
ducción. Desde 1900, cuando Walter Reed y cols. descubrieron 
que la fiebre amarilla se transmitía por A. aegypti, el número de 
casos se redujo de 1.400 a ninguno en el plazo de 2 años sim-
plemente con el control de la población del mosquito. Muchos 
servicios de salud pública controlan las poblaciones de aves y 
de mosquitos de cualquier región en la que existan arbovirus, 
y periódicamente aplican pulverizadores para reducir la po-
blación de mosquitos. Una buena medida preventiva es evitar 
las zonas de reproducción del mosquito vector.
Existen vacunas atenuadas frente al virus de la fiebre 
amarilla, y vacunas inactivadas frente a EEO, EEOc y los 
virus de la encefalitis japonesa y de la encefalitis rusa de 
primavera-verano. En China se utiliza una vacuna atenuada 
frente al virus de la encefalitis japonesa. Estas vacunas van 
dirigidas a las personas que trabajan con el virus o que tienen 
riesgo de entrar en contacto con él. Existe una vacuna atenua-
da frente al virus EEV, pero sólo para animales domésticos. Se 
están desarrollando vacunas que contienen las cuatro cepas del 
virus del dengue para asegurar que no se produce estimulación 
inmunitaria de la enfermedad tras una exposición ulterior.
La vacuna frente a la fiebre amarilla se prepara a partir 
de la cepa 17D aislada de un paciente en 1927 y cultivada 
durante períodos prolongados en cultivos tisulares de mono y 
mosquito, tejido embrionario y huevos embrionados. La vacu-
na se administra por vía intradérmica y genera una inmunidad 
para toda la vida frente a la fiebre amarilla, y posiblemente 
frente a otros flavivirus que presentan reacción cruzada.
Virus de lA ruBéolA
El virus de la rubéola tiene las mismas propiedades estruc-
turales y modo de replicación que los restantes togavirus. 
A diferencia de los otros togavirus, la rubéola es un virus res-
piratorio y no provoca efectos citopatológicos identificables.
La rubéola es uno de los cinco exantemas clásicos de la 
infancia, los otros cuatro son el sarampión, la roséola, el eri-
tema infeccioso y la viruela. Los médicos alemanes fueron los 
primeros que distinguieron la rubéola, que en latín significa 
«rojo pequeño», del sarampión y otros exantemas; por eso el 
nombre común de la enfermedad es sarampión alemán. En 
1941, un astuto oftalmólogo australiano, Norman McAlister 
Gregg, descubrió que la infección materna de la rubéola era la 
causa de las cataratas congénitas. Desde entonces la infección 
materna por rubéola se ha relacionado con otras anomalías 
congénitas graves. Este hallazgo estimuló el desarrollo de un 
programa único para vacunar a los niños e impedir la infección 
de las mujeres embarazadas y los recién nacidos.
Patogenia e inmunidad
El virus de la rubéola no es citolítico, pero tiene efectos citopa-
tológicos limitados en determinadas estirpes celulares, como las 
Vero y RK13. La replicación de la rubéola impide la replicación 
de picornavirus superinfectantes (en un proceso conocido 
como interferencia heteróloga).Esta propiedad permitió los 
primeros aislamientos del virus de la rubéola en 1962.
La rubéola infecta las vías respiratorias superiores y des-
pués se extiende hasta los ganglios linfáticos locales, lo que 
coincide con un período de linfadenopatía (fig. 60-6). Esta 
fase va seguida por el establecimiento de una viremia que 
disemina el virus por todo el cuerpo. El resultado es la infec-
ción de otros tejidos y un exantema moderado característico. 
El período prodrómico dura aproximadamente 2 semanas 
(fig. 60-7). La persona infectada puede transmitir el virus 
con las gotitas respiratorias durante el período prodrómico 
y hasta durante 2 semanas después del inicio del exantema.
Respuesta inmunitaria
Los anticuerpos se generan después de la viremia, y su 
formación está relacionada con la aparición de la erupción. 
Los anticuerpos limitan la diseminación virémica, pero la 
inmunidad mediada por células desempeña un importante 
papel para resolver la infección. Solamente existe un seroti-
po de rubéola, y la infección natural genera una inmunidad 
protectora durante toda la vida. Lo más importante es que 
los anticuerpos en el suero de la mujer embarazada impiden 
la diseminación del virus al feto. Es muy probable que los 
inmunocomplejos provoquen la erupción y la artralgia que 
aparecen en la infección de la rubéola.
CASO CLÍNICO 60-1
Virus de la encefalitis del Nilo Occidental (VNO)
Hirsch y Warner (N Engl J Med 348:2239-2247, 
2003) describieron el caso de una mujer de 38 años 
natural de Massachusetts, que consultó por una cefalea 
progresivamente más intensa, con fotofobia y fiebre. 
Como era agosto, la paciente estaba de vacaciones de verano 
y 10 días antes (−10) había viajado a San Luis, donde 
se quedó durante 8 días. Mientras estaba en esta ciudad, 
paseó por los bosques y visitó el zoológico. Un día 
antes de empezar con los síntomas (−1), pasó unos 
días de vacaciones en la costa del Atlántico y observó 
que le habían picado mosquitos y tuvo que quitar 
garrapatas a su perro. A los 4 días (+4) fue ingresada 
con fiebre (40 °C), escalofríos, taquicardia, confusión, mareo 
y obnubilación. Aunque parecía alerta y orientada y sólo 
parecía levemente enferma, mostraba rigidez de nuca 
y el signo de Kernig era positivo. Los signos de meningitis 
llevaron a realizar estudios del líquido cefalorraquídeo, 
en el que se reconoció inmunoglobulina M (IgM) frente 
al VNO y títulos bajos frente al virus de la encefalitis 
de San Luis (VESL). Los anticuerpos de la paciente 
neutralizaron el VNO, pero no el VESL en los cultivos 
celulares en tejido, lo que sugería que la actividad del VESL 
se debía a una reactividad cruzada entre los flavivirus. 
Las pruebas para detectar otros microorganismos 
fueron negativas. Recibió tratamiento empírico frente 
a la meningitis y para el virus del herpes simple (VHS) 
(aciclovir). Fue preciso administrar tratamiento frente 
a las bacterias y frente al VHS por la meningitis 
y la encefalitis hasta que se tuvieron los resultados 
del laboratorio. El quinto día del comienzo del cuadro, 
desarrolló una obnubilación más profunda con dificultad 
para responder a las preguntas. Una resonancia magnética 
(RM) indicaba cambios sutiles en el encéfalo. El sexto día 
no era capaz de distinguir la mano derecha de la izquierda, 
pero la cefalea había mejorado y podía responder 
a las órdenes. El séptimo día presentó temblor en el brazo 
derecho, pero el estado mental estaba mejorando 
y al octavo día estaba lúcida y alerta. La RM realizada 
el noveno día era normal, al décimo día estaba recuperada 
y al undécimo día recibió el alta hospitalaria. La estación 
del año, la exposición a insectos y los viajes de la paciente 
sugerían distintas enfermedades por arbovirus, además 
de la encefalitis del Nilo Occidental. Los virus que se deben 
incluir en el diagnóstico diferencial son la encefalitis 
equina oriental, la ESL, el virus de Powassan (flavivirus 
por picadura de garrapata), el VHS y el VNO. A diferencia 
de la encefalitis por VHS, la meningoencefalitis 
por flavivirus se suele resolver con secuelas limitadas.
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Infección congénita
La infección por rubéola en una mujer embarazada puede 
provocar anomalías congénitas graves en su hijo. Si la madre 
no tiene anticuerpos, el virus se puede replicar en la placenta 
y transmitirse a la sangre fetal y, por tanto, a todo el feto. 
La rubéola se puede replicar en la mayor parte de tejidos 
del feto. Aunque el virus no sea citolítico, la proliferación, 
mitosis y estructura cromosómicas normales de las células del 
feto pueden alterarse como consecuencia de la infección. Las 
alteraciones pueden consistir en desarrollos inadecuados del 
feto, recién nacidos de pequeño tamaño y efectos teratógenos 
asociados a la rubéola congénita. La naturaleza de este tras-
torno está determinada por 1) el tejido afectado y 2) la fase 
de desarrollo interrumpida.
El virus puede persistir en ciertos tejidos como el cristalino 
del ojo, durante 3 o 4 años, y se puede difundir hasta 1 año 
después de nacer. La presencia del virus durante la maduración 
de la respuesta inmunitaria del recién nacido incluso puede 
tener un efecto de tolerancia sobre el sistema, impidiendo la 
eliminación eficaz del virus tras su nacimiento. En el recién 
nacido o lactante también pueden aparecer complejos inmu-
nitarios que continúen provocando anomalías clínicas.
Epidemiología
El ser humano es el único hospedador de la rubéola 
(cuadro 60-4). El virus se transmite con las secreciones res-
piratorias y generalmente se adquiere durante la infancia. La 
diseminación del virus antes de que aparezcan los síntomas o en 
ausencia de ellos en condiciones de elevada densidad de pobla-
ción, como las que se dan en las guarderías, facilitan el contagio.
Aproximadamente el 20% de las mujeres en edad repro-
ductora escapan a la infección durante la infancia y son sus-
ceptibles de padecerla a menos que se vacunen. En muchos 
estados de EE.UU. se hacen análisis a las futuras madres para 
comprobar si tienen anticuerpos frente a la rubéola.
Antes del desarrollo y la aplicación de la vacuna de la 
rubéola, cada primavera se informaba de casos de rubéola 
en niños en edad escolar, y a intervalos regulares de 6-9 años 
se producían grandes epidemias. La gravedad de la epidemia 
de 1964 a 1965 en EE.UU. aparece claramente descrita en 
la tabla 60-3. Durante esa epidemia se produjeron casos de 
rubéola congénita hasta en el 1% de todos los niños nacidos 
en ciudades como Filadelfia. El programa de inmunización ha 
tenido éxito para eliminar la infección endémica por el virus 
de la rubéola en Estados Unidos.
Enfermedades clínicas
Normalmente la rubéola es una enfermedad benigna en 
los niños. Tras un período de incubación de 14 a 21 días, los 
Figura 60-6 Diseminación del virus de la rubéola en el interior del hos-
pedador. La rubéola penetra e infecta la nasofaringe y los pulmones, y des-
pués se disemina a los ganglios linfáticos y al sistema monocito-macrófago. 
La viremia resultante extiende el virus a otros tejidos y a la piel. Los anti-
cuerpos circulantes pueden inhibir la transmisión del virus en los puntos 
indicados (X). En una mujer embarazada inmunodeficiente, el virus puede 
infectar la placenta y pasar al feto.
Figura 60-7 Evolución cronológica de la rubéola. La producción de virus 
de rubéola en la faringe precede a la aparición de los síntomas y continúa 
durante toda la evolución de la enfermedad. El inicio de la linfadenopatía 
coincide con la viremia. Después aparecen fiebre y exantema. El individuo 
puede infectar mientras se produce el virus en la faringe. (Modificado de 
Plotkin SA: Rubella vaccine. En Plotkin SA, Mortimer EA, editores: Vaccines, 
Filadelfia, 1988, WB Saunders.)
558 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
síntomas que aparecen en los niños consisten en 3 días con 
un exantema maculopapuloso o maculoso con adenopatías 
(fig. 60-8).Sin embargo, en los adultos la enfermedad puede 
ser más grave con problemas como dolor óseo y articular (ar-
tralgia y artritis) y (raramente) trombocitopenia o encefalopa-
tía postinfección. Los efectos inmunopatológicos resultantes 
de la inmunidad mediada por células y las reacciones de 
hipersensibilidad pueden ser la causa principal de las formas 
más graves de rubéola en los adultos.
La enfermedad congénita es el cuadro más grave de la in-
fección de la rubéola. El feto corre un riesgo máximo hasta la 
vigésima semana de embarazo. La inmunidad materna frente 
al virus resultante de la exposición previa o de la vacunación 
impide la transmisión del virus al feto. Las manifestaciones 
más habituales de la infección congénita por rubéola son 
cataratas, retraso mental, alteraciones cardíacas y sordera 
(cuadros 60-5 y 60-6; v. tabla 60-3). En los niños afectados 
la mortalidad intraútero y durante el primer año tras el na-
cimiento es elevada.
Diagnóstico de laboratorio
El aislamiento del virus de la rubéola es difícil y raramente 
se intenta. La presencia del virus se determina mediante la 
detección por RT-PCR del ARN vírico. Habitualmente el 
diagnóstico se confirma por la presencia de IgM específica 
antirrubéola. También se utiliza un incremento del cuádruple 
del título de anticuerpos IgG entre los sueros de la fase aguda 
y de la fase convaleciente para detectar una infección recien-
te. Los anticuerpos frente a la rubéola se analizan al comienzo 
de la gestación para determinar el estado inmunitario de la 
mujer; en muchos estados este análisis es obliga-torio.
Cuando es necesario el aislamiento del virus, acostumbra a 
obtenerse en la orina y se detecta mediante interferencia con 
la replicación del echovirus 11 en cultivos celulares primarios 
de riñón de mono verde africano.
Tratamiento, prevención y control
No se dispone de ningún tratamiento para la rubéola. La 
mejor forma de prevenirla es la vacunación con la cepa 
atenuada RA27/3 del virus, adaptada al frío (fig. 60-9). 
Normalmente la vacuna atenuada de la rubéola se administra 
junto a las vacunas de sarampión y parotiditis (vacuna SPR) 
a los 24 meses de edad. Esta vacuna triple se incluye en los 
programas de atención sanitaria sistemática de los lactantes. 
La vacunación estimula tanto la inmunidad humoral como la 
celular.
El objetivo principal del programa de vacunación de 
rubéola es la prevención de la infección congénita redu-
ciendo el número de personas sensibles en la población, es-
pecialmente niños; en consecuencia, existen menos madres 
seronegativas y menos probabilidades de que se expongan al 
virus por contacto con los niños. Puesto que solamente existe 
Tabla 60-3 Morbilidad estimada relacionada 
con la epidemia de rubéola de EE.UU. de 1964-1965
Cuadros clínicos Número de afectados
Casos de rubéola 12.500.000
Artritis-artralgia 159.375
Encefalitis 2.084
Muertes
 Muertes adicionales de neonatos 2.100
 Otras muertes 60
 Muertes totales 2.160
Muertes fetales adicionales 6.250
Síndrome de rubéola congénita
 Niños sordos 8.055
 Niños sordos y ciegos 3.580
 Niños con retraso mental 1.790
 Otros síntomas de síndrome de rubéola 
congénita
6.575
 total síndroMe rubéola congénita 20.000
Abortos terapéuticos 5.000
Del National Communicable Disease Center: Rubella surveillance, Report N°. 1, 
Washington, DC, junio de 1969, U.S. Department of Health, Education and Welfare.
Figura 60-8 Imagen detallada del exantema de la rubéola. Se observan 
pequeñas máculas eritematosas. (De Hart CA, Broadwell RL: A color atlas of 
pediatric infectious disease, Londres, 1992, Wolfe.)
CUADRO 60-5
Síntomas clínicos más prominentes del síndrome 
de rubéola congénita
Cataratas y otros defectos oculares
Lesiones cardíacas
Sordera
Retraso del crecimiento intrauterino
Falta de maduración
Mortalidad en el primer año
Microcefalia
Retraso mental
CUADRO 60-4
Epidemiología del virus de la rubéola
Factores de la enfermedad/víricos
La rubéola solamente infecta al ser humano
El virus puede producir una enfermedad asintomática
Solamente existe un serotipo
Transmisión
Vía respiratoria
¿Quién corre riesgos?
Niños: enfermedad exantemática moderada
Adultos: enfermedad más grave con artritis o artralgia
Recién nacidos de menos de 20 semanas: anomalías 
congénitas
Métodos de control
Una vacuna viva atenuada que se administra como parte 
de la vacuna de sarampión, parotiditis y rubéola
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un serotipo de rubéola y el ser humano es el único reservorio, 
la vacunación de una gran proporción de la población puede 
reducir significativamente la probabilidad de exposición al 
virus.
CASOS CLÍNICOS y PREGUNtAS
Un hombre de negocios de 27 años presentó un cuadro 
de fiebre elevada, cefalea retroorbitaria grave e intenso dolor 
articular y de espalda 5 días después de regresar con su familia 
de un viaje a Malasia. Los síntomas duraron 4 días y después le 
salió un exantema en las palmas de las manos y las plantas 
de los pies que duró 2 días. Al mismo tiempo, su hijo de 5 años 
presentó síntomas gripales moderados y después sufrió 
un colapso a los 2-5 días. El niño tenía las manos frías y húmedas, 
la cara roja y el cuerpo caliente. tenía petequias en la frente 
y equimosis por todo el cuerpo. Se le hacían cardenales 
con mucha facilidad. Presentaba taquipnea y el pulso era rápido 
y débil. Después se recuperó rápidamente a las 24 horas.
1. ¿Qué características de estos casos apuntan al diagnóstico 
de infección por virus del dengue?
2. ¿Qué importancia tenía el viaje a Malasia?
3. ¿Cuál fue el origen de la infección del padre y del hijo?
4. ¿Cuál era la importancia y la base patógena de las petequias 
y las equimosis del niño?
Dos semanas después de volver de un viaje a México, un 
hombre de 25 años presentó artralgia (dolores articulares) y 
un leve exantema que empezó en la cara y se extendió por todo 
el cuerpo. Comentó que unos días antes de la aparición del 
exantema se había sentido como si tuviera gripe. El exantema 
desapareció a los 4 días.
5. ¿Qué características de este caso apuntan al diagnóstico 
de infección por rubéola?
6. ¿Qué importancia tiene que los síntomas empezaran 
después de un viaje fuera de EE.UU.?
7. ¿Qué precauciones podía haber tomado este hombre 
para prevenir esta infección?
8. ¿Cómo se transmitió esta infección?
9. ¿Quién corría el riesgo de padecer un cuadro grave 
con esta infección?
10. Si esta enfermedad normalmente es leve en los niños, 
¿por qué es tan importante su inmunización?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en 
www.StudentConsult.es
BIBLIOGRAFÍA
Chambers TJ, Monath TP: The flaviviruses: detection, diagnosis, and 
vaccine development, vol 61; The flaviviruses: pathogenesis and im-
munity, vol 60. In Adv Virus Res, San Diego, 2003, Elsevier Academic,
Cohen J, Powderly WG: Infectious diseases, ed 2, St Louis, 2004, Mosby. 
Fernandez-Garcia M-D, et al: Pathogenesis of flavivirus infections: using 
and abusing the host cell, Cell Host Microbe 5:318-328, 2009. 
Flint SJ, et al: Principles of virology: molecular biology, pathogenesis and 
control of animal viruses, ed 3, Washington, DC, 2009, American 
Society for Microbiology Press. 
Gelfand MS: West Nile virus infection. What you need to know about 
this emerging threat, Postgrad Med 114:31-38, 2003. 
Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR: Infectious diseases, ed 3, Phila-
delphia, 2004, WB Saunders. 
Gould EA, Solomon T: Pathogenic flaviviruses, Lancet 371:500-509, 2008. 
Hahn CS, et al: Flavivirus genome organization, expression, and re-
plication, Annu Rev Microbiol 44:663-688, 1990. 
Johnson RT: Viral infections of the nervous system, Philadelphia, 1998, 
Lippincott-Raven. 
Knipe DM, et al: Fields virology, ed 5, Philadelphia, 2006, Lippincott 
Williams & Wilkins. 
Koblet H: The “merry-go-round”: alphaviruses between vertebrate and 
invertebrate cells, Adv Virus Res 38:343-403,1990. 
Kuhn RJ, et al: Structure of dengue virus: implications for flavivirus 
organization, maturation, and fusion, Cell 108:717-725, 2002. 
Mackenzie JS, Barrett ADT, Deubel V: Japanese encephalitis and West 
Nile viruses, Curr Top Microbiol Immunol vol 267, Berlin, 2002, 
Springer-Verlag. 
CUADRO 60-6
Resúmenes clínicos
Encefalitis del Nilo Occidental: durante el mes de agosto, 
un hombre de 70 años procedente de un área pantanosa 
de Luisiana (EE.UU.) presentó fiebre, cefalea, debilidad 
muscular, náuseas y vómitos. Tenía dificultades para responder 
preguntas. Evolucionó a un estado de coma. Los resultados 
de la resonancia magnética no revelaron ninguna localización 
específica de lesiones (a diferencia de la encefalitis 
asociada al virus del herpes simple). El cuadro evolucionó 
a insuficiencia respiratoria y muerte. Su sobrina de 25 años, 
que vivía en la casa de al lado, refirió la aparición súbita 
de fiebre (39 °C), cefalea y mialgias, con náuseas 
y vómitos de 4 días de duración. (Véase la página web: 
www.postgradmed.com/issues/2003/07_03/gelfand.shtml.)
Fiebre amarilla: un hombre de 42 años presentó 
fiebre (39,4 °C), cefalea, vómitos y lumbalgia. 
Los síntomas se iniciaron 3 días después de su regreso 
de un viaje a Sudamérica. Se encontró bien durante 
un breve período, pero pronto sus encías comenzaron 
a sangrar y presentó hematuria, hemoptisis, petequias, 
ictericia y una ralentización y debilitación del pulso. 
La sintomatología comenzó a mejorar 10 días 
después de la aparición del cuadro.
Rubéola: una niña de 6 años de Rumania presentó 
un leve exantema en la cara que se acompañó de fiebre 
leve y linfadenopatía. A lo largo de los 3 días siguientes, 
el exantema se extendió a otras regiones corporales. 
Carecía de antecedentes de vacunación frente a la rubéola.
Figura 60-9 Efecto de la vacuna frente al virus de la rubéola sobre la 
incidencia de la rubéola y el síndrome de la rubéola congénita (SRC). 
(Modificado de Williams MN, Preblud SR: Current trends: Rubella and congenital 
rubella—United States, 1983, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 33:237-247, 1984.)