Fibrosis quística

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PRINCIPIOS
• Variación étnica de la frecuencia de la mutación.
• Expresividad variable.
• Expresión de las mutaciones específi ca de un tejido.
• Modifi cadores genéticos.
• Modifi cadores ambientales.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: desde la neonatal hasta la edad adulta.
• Enfermedad pulmonar progresiva.
• Insufi ciencia pancreática exógena.
• Azoospermia obstructiva.
• Concentración elevada de cloro en el sudor.
• Retraso en el crecimiento.
• Íleo meconial.
Patogénesis
El CFTR es un canal de cloro regulado por el cAMP, que regula 
otros canales iónicos. La CFTR mantiene la hidratación de las 
secreciones en los conductos y las vías aéreas mediante el trans-
porte de cloro y la inhibición de la captación de sodio (v. cap. 12). 
La disfunción del CRFT puede afectar a muchos órganos, sobre 
todo a los que secretan moco, como las vías respiratorias su-
periores e inferiores, el páncreas, el sistema biliar, los genitales 
masculinos, el intestino y las glándulas sudoríparas. 
Las secreciones pulmonares de los pacientes con fi brosis quís-
tica, deshidratadas y viscosas, interfi eren con la limpieza mucoci-
liar, inhiben la función de los péptidos antimicrobianos naturales, 
proporcionan un medio favorable al crecimiento de los organismos 
patógenos y obstruyen el fl ujo aéreo. Durante los primeros meses 
de vida, esas secreciones y las bacterias que las colonizan inician 
una reacción infl amatoria. La liberación de citocinas infl amato-
rias, enzimas antibacterianas del huésped y enzimas bacterianas 
dañan los bronquiolos. La repetición de ciclos de infección, infl a-
mación y destrucción tisular reduce la cantidad de tejido pulmo-
nar y, fi nalmente, produce insufi ciencia respiratoria (fi g. C-10).
La pérdida del transporte de cloro por el CFTR hacia el 
interior del ducto pancreático altera la hidratación de las secre-
ciones y conduce a la retención de enzimas exocrinas en el pán-
creas. El daño producido por esas enzimas retenidas termina por 
producir fi brosis pancreática.
El CFRT también regula la captación de sodio y cloro del 
sudor a medida que éste avanza por el ducto sudoríparo. En au-
sencia de un CFTR funcional, el sudor presenta un aumento de 
su contenido de cloro sódico, que subyace al histórico «síndrome 
del bebé salado» y a la prueba diagnóstica del cloro en el sudor.
Fenotipo e historia natural
La fi brosis quística suele manifestarse en la infancia temprana, 
aunque aproximadamente el 4% de los pacientes sólo son diag-
nosticados en la edad adulta. Entre el 15 y el 20% de los pacien-
tes presentan íleo meconial al nacimiento, y los demás presentan 
algo más tarde trastornos respiratorios crónicos (rinitis, sinusitis 
y enfermedad pulmonar obstructiva), retraso en el crecimiento 
o ambas cosas. El retraso en el crecimiento se produce por una
combinación de un gasto calórico aumentado debido a las in-
fecciones pulmonares crónicas y la malnutrición debida a una
insufi ciencia pancreática exocrina. Entre el 5 y el 15% de los
pacientes no desarrollan insufi ciencia pancreática. Más del 95%
de los pacientes varones tienen azoospermia debido a la ausencia
congénita bilateral de los vasos deferentes. La progresión de la
enfermedad pulmonar es el principal determinante de morbili-
dad y mortalidad. La mayoría de los pacientes muere por insu-
fi ciencia respiratoria e insufi ciencia ventricular derecha, secun-
darias a la destrucción del parénquima pulmonar y a la elevada
resistencia vascular pulmonar (cor pulmonale). En la actualidad, 
la supervivencia media en Estados Unidos es de 33 años.
Además de asociarse con la fi brosis quística, las mutacio-
nes en CFTR se asocian con una gama de enfermedades, como 
la azoospermia obstructiva, la pancreatitis idiopática, las bron-
quiectasias diseminadas, la aspergilosis broncopulmonar alér-
gica, la enfermedad sinopulmonar atípica y el asma. Algunos 
de estos trastornos se asocian a mutaciones en un único alelo 
CFTR. Otras, como la fi brosis quística, sólo se observan cuan-
do las mutaciones están presentes en los dos alelos CFTR. En 
algunas se ha comprobado un papel causal directo de los alelos 
CFTR mutantes, aunque no en todas ellas. 
10. Fibrosis quística
(Mutación en CFTR)
Autosómica recesiva
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
J.B., un niño de 2 años, es remitido a la clínica pediátrica para
evaluar un retraso en el crecimiento. De bebé, J.B. ha tenido
diarrea y cólicos que se solucionaron cuando se le cambió la ali-
mentación. A medida que empezó a ingerir comida sólida, desa-
rrolló heces malolientes que contenían partículas de comida sin
digerir. Durante su segundo año de vida, J.B. ha crecido poco, ha 
desarrollado tos crónica y tiene infecciones frecuentes del tracto 
respiratorio superior. Ningún otro miembro de la familia pre-
senta retraso en el crecimiento, trastornos alimentarios ni enfer-
medad pulmonar. Al examen físico, el peso y la estatura están por 
debajo del percentil 3 y la circunferencia craneal está en el percen-
til 10. Presenta una importante erupción por los pañales, roncus 
difusos y dedos ligeramente «en baqueta». El resto del examen es 
normal. Tras considerar algunas causas posibles de la enferme-
dad de J.B., el pediatra solicita varias pruebas, como la de la con-
centración de cloro en el sudor por iontoforesis con pilocarpina.
Ésta fue de 75 mmol/l (valor normal: <40 mmol/l; valor indeter-
minado: 40-60 mmol/l), un valor consistente con fi brosis quís-
tica. En función de este análisis y del curso clínico del paciente, el 
pediatra le diagnostica una fi brosis quística. J.B. y sus padres son 
remitidos a una clínica de fi brosis quística para completar el
consejo, realizar pruebas de mutaciones y tratamiento.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La fi brosis quística (FQ, MIM 219700) es un trastorno autosó-
mico recesivo del transporte iónico epitelial causado por muta-
ciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana 
de la fi brosis quística (CFTR). Aunque la fi brosis quística está 
presente en todas las razas, es sobre todo una enfermedad de los 
europeos del norte. La incidencia en nacidos vivos varía de 1 en 
313 huteritas del sur de Alberta, Canadá, hasta 1 en 90.000 en 
la población asiática de Hawai. En el conjunto de los norteame-
ricanos blancos, la incidencia es de 1 en 3.200.
Sólo se verifi ca correlación entre determinados alelos CFTR 
mutantes y la severidad de la enfermedad para la insufi ciencia pan-
creática. Las mutaciones secundarias y los polimorfi smos en un alelo 
CFTR pueden alterar la efi cacia del ensamblaje o de la maduración 
de la proteína, y extender de ese modo el espectro de las enfermeda-
des asociadas a algunas enfermedades. Además, algunas mutaciones 
ocasionan que la enfermedad se manifi este sólo en ciertos tejidos. Por 
ejemplo, determinadas mutaciones que afectan a la efi cacia del en-
samblaje ejercen un mayor efecto sobre los derivados de los conductos 
de Wolff que sobre otros tejidos, debido a una necesidad específi ca de 
ese tejido de una transcripción con la extensión completa y de proteí-
na. Los factores ambientales, como la exposición al humo del tabaco, 
empeoran de forma notable la gravedad de la enfermedad pulmonar 
en los pacientes con fi brosis quística.
Control y tratamiento
Más de 1.000 mutaciones diferentes y variantes han sido descri-
tas en el gen CFTR, por lo que el diagnóstico de fi brosis quísti-
ca en Estados Unidos suele basarse en criterios clínicos y en la 
concentración de cloro en el sudor. Esta concentración es normal 
entre el 1 y el 2% de los pacientes con fi brosis quística. Sin em-
bargo, en estos pacientes la diferencia de potencial transepitelial 
nasal es anormal y suele ser diagnóstica de fi brosis quística.
En la actualidad no existe un tratamiento curativo para la fi -
brosis quística, aunque los avances en el tratamiento sintomático 
han incrementado la longevidad media desde la lactancia hasta los 
30 a 40 años. Los objetivos de la terapia médica en la fi brosisquísti-
ca son la eliminación de las secreciones pulmonares, el control de las 
infecciones pulmonares, la sustitución de las enzimas pancreáticas, 
una nutrición adecuada y la prevención de la obstrucción intestinal. 
Aunque la terapia clínica ralentiza la progresión de la enfermedad 
pulmonar, el único tratamiento efectivo de la insufi ciencia respira-
toria en la fi brosis quística es el trasplante pulmonar. La aportación 
de enzimas pancreáticas y la administración de vitaminas liposolu-
bles tratan la malabsorción de manera efi caz. Sin embargo, debido 
al aumento de las necesidades calóricas y a la anorexia, muchos 
pacientes necesitan también suplementación calórica. La mayoría 
requiere, asimismo, consejo y apoyo para hacerle frente a los efectos 
psicológicos de padecer una enfermedad crónica fatal.
En 2004, el American College of Medical Genetics, los U.S. 
Centers for Disease Control and Prevention y la Cystic Fibrosis 
Foundation recomendaron el cribado de los neonatos para fi brosis 
quística, debido a que la detección en el período neonatal previene 
la malnutrición que se verifi ca en los pacientes con insufi ciencia 
pancreática no diagnosticados. Los efectos sobre la supervivencia 
y la progresión de la enfermedad pulmonar no están claros. 
RIESGO DE HERENCIA
El riesgo empírico de que una pareja tenga un hijo afectado de fi -
brosis quística varía acentuadamente según el grupo étnico al que 
pertenezcan. Para los norteamericanos sin historia familiar de fi -
brosis quística y procedentes del norte de Europa, el riesgo empírico 
de cada uno de ellos de ser portador es de aproximadamente 1:29, 
y la pareja tendrá un riesgo de tener un hijo afectado de 1:3.200. 
Para las parejas que ya tienen un hijo afectado por esa enfermedad, 
el riesgo de que otros hijos padezcan fi brosis quística es de 1:4. En 
1997 una resolución consensuada del National Institute of Health 
recomendó que se ofreciera las pruebas para determinar si eran por-
tadores de fi brosis quística a todas las mujeres embarazadas y a las 
parejas con intención de tener un hijo en el país. El American Colle-
ge of Obstetrics and Gynecology ha adoptado esa recomendación. 
En 2004, el 25% de las mujeres embarazadas en Estados Unidos se 
sometieron a las pruebas de portador de fi brosis quística.
El diagnóstico prenatal se basa en la identifi cación de las mu-
taciones en CFTR en el DNA de tejido fetal, como las vellosidades 
coriónicas y los amniocitos. La identifi cación efectiva de los fetos 
afectados suele requerir que ya se hayan identifi cado las mutacio-
nes responsables de la fi brosis quística en la familia en concreto.
Figura C-10 ■ Sección transversal media del pulmón de un 
paciente con fi brosis quística. Observe los tapones mucosos y la secre-
ción purulenta en el interior de las vías aéreas. (Cortesía de J. Rut-
ledge, University of Washington y Children’s Hospital and Medical 
Center, Seattle.)
Caso 10. Fibrosis quística 251
Cuestiones para debatir
1. El cribado de los recién nacidos para fi brosis quística puede llevarse 
a cabo analizando sólo el tripsinógeno inmunorreactivo (IRT) o 
por el IRT seguido de un cribado para las mutaciones. Discuta los 
riesgos y benefi cios de añadir el cribado de mutaciones en CFTR 
en el protocolo de cribados de los recién nacidos.
2. La mutación más frecuente en la fi brosis quística en la �F508, que 
responde por aproximadamente el 70% de todos los alelos CFTR 
mutantes en todo el mundo. ¿Cuál es el riesgo de una pareja ori-
ginaria del norte de Europa de tener un hijo afectado si los dos 
progenitores son negativos para �F508? ¿Y si uno es positivo y el 
otro negativo para �F508?
3. ¿Qué constituye una enfermedad: una mutación en un gen o el 
fenotipo causado por esa mutación? La detección de una mutación 
en el gen CFTR de un paciente con ausencia congénita bilateral 
de conductos deferentes signifi ca que tiene fi brosis quística?
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