Sindrome de Prader-Willi

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PRINCIPIOS
• Impronta (imprinting).
• Disomía uniparental.
• Microdeleción.
• Recombinación entre secuencias repetidas de DNA.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: lactancia.
• Difi cultades para alimentarse durante la lactancia.
• Hiperfagia y obesidad en la infancia.
• Deterioro cognitivo.
• Esterilidad.
• Dismorfi a.
y menos del 1% tiene una anomalía cromosómica (v. cap. 5). El 
síndrome de Prader-Willi tiene una incidencia de 1 en 10.000 a 1 
en 15.000 nacidos vivos.
Patogénesis
Muchos de los genes situados en 15q11-q13 se expresan de ma-
nera distinta, dependiendo de si la región ha sido heredada del 
padre o de la madre. En otras palabras, muchos genes expresados 
por la región 15q11-q13 paterna no son expresados por la región 
15q11-q13 materna, y viceversa. Este fenómeno de expresión di-
ferencial de un gen dependiente de si ha sido heredado del padre 
o de la madre se conoce como impronta o imprinting (v. caps. 5
y 7). El mantenimiento de la expresión correcta de los genes con
impronta necesita un cambio de la impronta al pasar a través de
la línea germinal, es decir, la impronta paterna es cambiada a la
materna al pasar por la línea germinal materna, y la impronta ma-
terna es pasada a paterna al pasar por la línea germinal paterna.
El cambio de la impronta o imprinting al pasar por la línea germi-
nal está regulado por un elemento de control de la impronta y se
refl eja mediante cambios epigenéticos en la metilación del DNA
que regulan la expresión génica.
La deleción de 15q11-q13 durante la meiosis del varón da 
lugar a niños con el síndrome de Prader-Willi porque los niños 
formados a partir de un espermatozoide portador de la deleción 
carecerán de los genes que sólo están activos en la región 15q11-
q13 derivada del padre. El mecanismo que subyace a esta deleción 
recurrente es la recombinación incorrecta entre las secuencias re-
petitivas que fl anquean el intervalo de la deleción (v. cap. 6). Más 
raramente, ocurre la herencia de una deleción que abarca esta 
región cuando un paciente hereda un cariotipo desequilibrado de 
un progenitor que tiene una translocación equilibrada.
La incapacidad de realizar el cambio de la impronta mater-
na a la paterna durante la meiosis del varón da lugar a niños con 
el síndrome de Prader-Willi, porque los niños formados a partir 
de un espermatozoide con un 15q11-q13 con impronta materna 
no serán capaces de expresar los genes que sólo están activos 
en el 15q11-q13 con impronta paterna. El fallo en la impronta 
se origina de mutaciones dentro del elemento de control de la 
impronta.
La disomía uniparental materna también da lugar al síndro-
me de Prader-Willi porque el hijo tiene dos cromosomas 15 ma-
ternos y ningún cromosoma 15 paterno. Se piensa que la disomía 
uniparental materna es secundaria al rescate de una trisomía, 
es decir, a la pérdida del cromosoma 15 paterno en un embrión 
con trisomía del cromosoma 15 secundaria a la no disyunción 
materna. 
A pesar de que se ha verifi cado que la pérdida de 15q11-q13 
con impronta paterna origina el síndrome de Prader-Willi y de la 
identifi cación de muchos genes con impronta en esa región, toda-
vía se desconoce la causa concreta del síndrome de Prader-Willi. 
No está demostrado que este síndrome resulte de una mutación 
en ningún gen específi co.
Fenotipo e historia natural
En la fase de lactancia, el síndrome de Prader-Willi se caracteriza 
por una hipotonía grave, difi cultades para ingerir alimentos e 
hipogonadismo con criptorquidia. La hipotonía mejora con el 
paso del tiempo, si bien los adultos siguen presentando una cierta 
hipotonía. El hipogonadismo, de origen hipotalámico, no mejora 
con la edad y suele ocasionar un desarrollo puberal retrasado e 
incompleto, así como infertilidad. Las difi cultades de alimenta-
33. Sindrome de Prader-Willi
(Ausencia de la región 15q11-q13 derivada del padre)
Cromosómica, disomía uniparental
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
J.T. ha nacido a las 38 semanas de gestación, tras un embarazo 
y un parto sin complicaciones. Es el segundo hijo de padres no 
consanguíneos. Al poco de nacer, los padres y las enfermeras 
notaron que era hipotónico y se alimentaba con difi cultad. Los 
padres y la hermana mayor presentan buena salud, y no hay 
historia familiar de trastornos neuromusculares, del desarrollo, 
genéticos o de alimentación. La revisión de su expediente clínico 
no evidencia historia de crisis convulsivas, hipoxia, infecciones, 
anomalías cardíacas ni anomalías de glucosa o electrólitos en 
sangre. Al examen, J.T. no presenta difi cultades respiratorias ni 
rasgos dismórfi cos, excepto por escroto hipoplásico y criptor-
quidia. Su peso y estatura son apropiados para la edad gesta-
cional. Tiene una hipotonía pronunciada y letargia, llanto débil, 
refl ejos disminuidos y succión débil. A continuación, se le reali-
zan pruebas para infecciones congénitas e hipotiroidismo con-
génito, una resonancia magnética cerebral, determinación del 
amonio en sangre, aminoácidos plasmáticos y ácidos orgánicos 
en la orina, pruebas para hipotiroidismo y determinación del 
cariotipo con hibridación in situ con fl uorescencia (FISH) para 
analizar la deleción del locus del síndrome de Prader-Willi 
(15q11-q13) (v. cap. 5). Todos los resultados de estas pruebas 
son normales, excepto la FISH, que evidencia una deleción en 
el cromosoma 15q11-q13. El genetista informa a los padres de 
que J.T. tiene el síndrome de Prader-Willi. Después de mucho 
sopesar la cuestión, los padres de J.T. decidieron que no podían 
hacerse cargo de un niño discapacitado y lo entregaron en 
adopción.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome de Prader-Willi (PWS, MIM 176270) es un trastor-
no del desarrollo común a todas las etnias causado por la pérdida 
de la expresión de genes en el cromosoma 15q11-q13 derivado 
del padre. La pérdida de expresión de los genes paternos puede 
originarse mediante varios mecanismos. Aproximadamente el 
70% de los pacientes tienen una deleción de la región 15q11-
q13, el 25% tiene una disomía uniparental materna, menos del 
5% tiene mutaciones en el elemento que controla el imprinting 
ción suelen desaparecer en el primer año de vida y, entre 1 y 6 
años, los pacientes desarrollan una hiperfagia extrema y un com-
portamiento de búsqueda constante de comida (la buscan, la al-
macenan y la hurtan). Este comportamiento asociado a una tasa 
metabólica baja originan una obesidad notable. Ésta es una de 
las principales causas de morbilidad, que se debe en gran parte a 
enfermedades cardiopulmonares y a diabetes mellitus no insuli-
nodependiente (tipo 2). Si se evita la obesidad, la supervivencia 
puede ser casi normal.
La mayoría de los niños con el síndrome de Prader-Willi tie-
nen retraso del desarrollo motor y del lenguaje, así como retraso 
mental ligero (CI medio entre 60 y 80) e importantes difi cultades 
de aprendizaje. También presentan problemas de comportamien-
to, como rabietas, trastornos obsesivo-compulsivos y difi cultad 
para adaptarse a los cambios de rutina. Esos trastornos de com-
portamiento persisten en la edad adulta y son incapacitantes. 
Aproximadamente entre el 5 y el 10% de los pacientes también 
desarrollan psicosis al inicio de la edad adulta.
Otras anomalías que se asocian con el síndrome de Pra-
der-Willi son la baja estatura, la escoliosis, la osteoporosis y la 
dismorfi a. Entre los rasgos dismórfi cos se incluyen la disminu-
ción del diámetro bifrontal, ojos almendrados, boca triangular y 
manos y pies pequeños (fi g. C-33). Asimismo, muchos pacientes 
tienen hipopigmentación del pelo, ojos y piel.
Control y tratamiento
Si bien a menudo se sospecha el diagnóstico del síndrome de 
Prader-Willi por la historia y las características físicas, éste se 
defi ne por la ausencia de 15q11-q13 con impronta paterna. La 
pérdida de esta impronta paterna se detecta mediante el análisis 
de DNA, que muestra que los genes con impronta sólo tienen el 
patrón de metilación materna. Si losestudios de DNA confi rman 
el síndrome de Prader-Willi, el consejo genético necesita la reali-
zación del cariotipo y de FISH para 15q11-q13, para determinar 
si el síndrome ha surgido por la herencia de una translocación 
cromosómica.
En la actualidad, no se dispone de medicación para tratar 
la hiperfagia. Los principales medios para controlar la obesidad 
siguen siendo la dieta y el ejercicio. La hormona del crecimiento 
puede normalizar la estatura y mejorar la masa muscular. La 
administración de hormonas sexuales produce el desarrollo de 
las características sexuales secundarias, pero a menudo empeora 
los trastornos de conducta en los varones y eleva el riesgo de 
derrame cerebral en las mujeres. Las terapias más efi caces hoy 
para el tratamiento de los trastornos del comportamiento son el 
tratamiento conductual y los inhibidores de la recaptación de la 
serotonina. Los pacientes adultos suelen desenvolverse mejor en 
ambientes tutelados, tanto para vivir como para trabajar.
RIESGO DE HERENCIA
El riesgo de herencia del síndrome de Prader-Willi en los futuros 
hijos de los progenitores depende de la causa molecular. Para los 
defectos de impronta, el riesgo puede llegar al 50%, mientras 
que para la deleción de 15q11-q13 y para la disomía uniparental 
materna el riesgo de recurrencia es inferior al 1%. El riesgo si un 
progenitor es portador de una translocación equilibrada depende 
del tipo de translocación, pero puede alcanzar el 25%. Por el 
contrario, hasta el presente todos los pacientes con el síndrome 
de Prader-Willi debido a una translocación desequilibrada han 
resultado tener un reordenamiento cromosómico de novo.
Figura C-33 ■ Niña de 12 meses con síndrome de Prader-Willi. 
Nótese la pigmentación clara, el diámetro bifrontal estrecho, los ojos 
almendrados y la boca vuelta hacia abajo. La hiperfagia y la obesidad 
central resultante en general no empiezan hasta los 2 a 6 años. (Cor-
tesía de S. Heeger, University Hospitals of Cleveland.)
Caso 33. Sindrome de Prader-Willi 299
Cuestiones para debatir
1. El síndrome de Angelman también se produce por defectos de 
impronta en 15q11-q13. Compare los fenotipos y los mecanismos 
moleculares causantes en el síndrome de Prader-Willi y en el de 
Angelman.
2. ¿Cómo puede la impronta explicar los fenotipos asociados a la 
triploidía?
3. Los síndromes de Beckwith-Wiedemann y de Russell-Silver 
también parecen estar causados por la expresión anormal de genes 
con impronta. Explíquelo.
4. Los padres de J.T. lo entregaron en adopción. ¿Debería haberse 
conducido el consejo genético de otra forma? ¿Qué es el consejo 
genético no directivo?
BIBLIOGRAFÍA
Eiholzer U, Whitman BY: A comprehensive team approach to the manage-
ment of patients with Prader-Willi syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab 
17:1153-1175, 2004.
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