Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva

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En Estados Unidos, la insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, congestive heart failure) causa más de me ‑ 
dio millón de muertes cada año y la tasa de mortalidad anual es mayor de 50% en sujetos con las formas 
avanzadas del trastorno. Los progresos importantes en la farmacoterapia de esta enfermedad han mo ‑ 
dificado la práctica clínica y, en vez de seguir el paradigma terapéutico que incluía sólo la paliación sin‑
tomática, se intenta ahora modificar la evolución de la enfermedad y prolongar la supervivencia.
DEFINICIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA. El comienzo y la evolución de la CHF clínica‑
mente manifiesta, proveniente de la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (LV, left ventricular) 
sigue una sucesión fisiopatológica en reacción a un elemento nocivo inicial, hasta llegar a la disfunción 
del miocardio. La disminución del gasto cardiaco anterógrado origina la activación expandida del sistema 
nervioso simpático y el eje de renina‑angiotensina‑aldosterona que en conjunto conservan el riego de 
órganos vitales al incrementar la precarga del LV, al estimular la contractilidad del miocardio y al inten‑
sificar el tono arterial. De forma inmediata y aguda, los mecanismos anteriores conservan el gasto cardiaco 
al permitir que el corazón opere con mayores volúmenes telediastólicos, en tanto la vasoconstricción 
periférica induce la redistribución regional del gasto cardiaco a los lechos vasculares del SNC, las coro‑
narias y los riñones.
Por desgracia, estos mecanismos compensadores con el transcurso del tiempo “propagan” la evolución del trastorno. 
La expansión volumétrica intravascular intensifica la tensión parietal diastólica y sistólica, lo cual altera los esque‑
mas energéticos del miocardio y origina hipertrofia patológica del LV. Al aumentar la poscarga de tal cavidad, la 
constricción arterial periférica también afecta de manera negativa la tensión parietal ventricular diastólica y con ello 
hace que aumente la necesidad de oxígeno (O2) por parte del miocardio (demanda). Por último, los efectores neuro‑
humorales, como la norepinefrina (NE, norepinephrine) (adrenalina) y la angiotensina II (AngII, angiotensin II), se 
vinculan con la apoptosis de miocardiocitos, expresión anormal de genes de miocitos y cambios patológicos en la 
matriz extracelular que intensifican la rigidez del LV.
Desde el punto de vista clínico, el término CHF describe una vía final común de expresión de la disfun‑
ción del miocardio. Algunos autores destacan la diferencia clínica entre insuficiencia sistólica en compa‑
ración con la diastólica, pero muchos pacientes muestran disfunción de la fuerza contráctil y de la rela ‑ 
jación/llenado ventricular. Como consecuencia, hay interrelación de ambos procesos fisiológicos; por 
ejemplo, la rapidez y la duración del llenado diastólico de LV reciben influencia directa de la disminución 
de la potencia contráctil sistólica. Las definiciones siguientes son útiles para contar con una estructura 
conceptual que describa este síndrome clínico:
Insuficiencia cardiaca congestiva es el estado fisiopatológico en que el corazón es incapaz de expulsar 
(bombear) sangre con la rapidez suficiente para satisfacer las necesidades de los tejidos metabolizadores 
o realiza tal función sólo con una presión de llenado mayor.
La insuficiencia cardiaca es un complejo de síntomas (fatiga, disnea y congestión), que provienen del 
riego inadecuado de tejidos durante el ejercicio y, a menudo, de la retención de líquido. Su causa primaria 
es la disminución de la capacidad del corazón para llenar o vaciar de forma adecuada el ventrículo 
izquierdo.
Cabe considerar la CHF como un cuadro en que la incapacidad del corazón para generar el gasto anteró‑
grado correcto, con presiones normales de llenado telediastólico, origina un síndrome clínico de dismi‑
nución de tolerancia al ejercicio, con congestión venosa pulmonar y sistémica. La CHF acompaña a innu ‑ 
merables cuadros cardiovasculares, como arteriopatía coronaria, infarto del miocardio y muerte súbita de 
origen cardiaco.
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Las anomalías de la estructura y la función del miocardio que caracterizan a la CHF suelen ser irreversi‑
bles; tales cambios “angostan” los límites del volumen telediastólico, que son compatibles con la función 
cardiaca normal. La CHF es de modo predominante un trastorno crónico, pero los cambios leves en el 
estado hemodinámico de la persona (p. ej., incremento del volumen circulante por una gran ingestión de 
sodio con los alimentos; mayor presión sistémica por incumplimiento de la farmacoterapia) suelen causar 
la descompensación clínica aguda.
Por lo expresado, no cabe la sorpresa de que en el tratamiento de la CHF, durante muchos años se haya 
utilizado diuréticos para controlar la sobrecarga volumétrica y el empeoramiento resultante en la función 
del LV. Otras farmacoterapias comprobadas intentan modificar la tensión parietal ventricular, el eje de 
renina‑angiotensina‑aldosterona y el sistema nervioso simpático para disminuir la remodelación ven‑
tricular patológica, aplacar la evolución de la enfermedad y mejorar la supervivencia en sujetos elegidos, 
con CHF intensa y una fracción de expulsión baja del LV. En la figura 28‑1, se muestra una revisión 
general de los sitios de acción de las principales clases de fármacos usados a menudo para mejorar la he ‑ 
modinámica del corazón y su función, por medio de la disminución de la precarga y la poscarga y la 
intensificación del inotropismo (es decir, la contractilidad del miocardio).
diurÉTicos
Los diuréticos disminuyen el volumen de líquido extracelular y la presión de llenado ventricular (o “pre‑
carga”). Los pacientes con CHF suelen “funcionar” dentro de una fase de “estabilidad” de la curva de 
Frank-Starling (figura 28‑2) y por ello surge en tales situaciones la reducción progresiva de la precarga, 
figura 28-1 Mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia cardiaca y principales sitios de acción de fármacos. La insu-
ficiencia cardiaca congestiva se acompaña de respuestas neurohormonales compensadoras que incluyen la activación del 
sistema nervioso simpático y del eje de renina-angiotensina-aldosterona. El aumento de la poscarga ventricular, causado 
por vasoconstricción generalizada y dilatación de las cavidades deprime la función sistólica. Además, la mayor poscarga y 
los efectos directos de la angiotensina y la norepinefrina en el miocardio ventricular originan la remodelación patológica, 
que se caracteriza por dilatación progresiva de las cavidades y pérdida de la función contráctil. Los fármacos decisivos con-
tra la insuficiencia cardiaca y sus puntos de acción se presentan en el esquema. ACE, enzima convertidora de angiotensina; 
AT1, receptor, receptor de angiotensina tipo 1.
Inhibidores
de la ACE
Espironolactona
Antagonistas
del receptor AT1 Diuréticos
X
X
X
X
XX
Inhibidores
de renina
XX
XX
XX XX
XX XX
X
X
XX
XX
XX
Aldosterona
Angiotensina II
Angiotensina I
Renina
Vasodilatadores
Antagonistas β
Digoxina
Fármacos inotrópicos, digoxina
Insu�ciencia cardiaca 
Activación del sistema
nervioso simpático
Vasoconstricción
Remodelación
cardiaca
Retención de Na+ y agua
Mayores presiones
de llenado del corazón
Gasto cardiaco
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sin que disminuya el gasto cardiaco. Sin embargo, la natriuresis sostenida y la declinación rápida del 
volumen intravascular o ambos fenómenos pueden “desplazar” el perfil de la persona hacia la izquierda en 
la curva de Frank‑Starling y, como resultado, se genera un decremento no deseado en el gasto cardiaco. 
De ese modo, la diuresis excesiva es un fenómeno contraproducente que es consecuencia de la sobreacti-
vación neurohormonal recíproca, surgida de la depleción volumétrica. Por esa razón, es preferible nousar 
diuréticos en sujetos con disfunción asintomática de LV y administrar únicamente la dosis mínima nece‑
saria para conservar la euvolemia en quienes tienen síntomas de hipervolemia. A pesar de la eficacia de los 
diuréticos tiazídicos o con acción en el asa de Henle para controlar los síntomas congestivos y mejorar la 
capacidad ergonómica, su utilización no conlleva disminución alguna de la mortalidad de la CHF.
Restricción de sodio (Na+) en la dieta. Es importante recomendar a todo paciente con disfunción importante desde el 
punto de vista clínico del LV, sea cual sea su situación sintomática, que limite la ingestión de sodio en alimentos de 2 
a 3 g/día. Pocas veces se necesita una mayor restricción, la cual puede ser contraproducente, porque a veces ocasiona 
hiponatremia, hipopotasemia y alcalosis metabólica hipoclorémica si se combina con la administración de diuréticos 
con acción en el asa de Henle.
Diuréticos de asa. La furosemida, la bumetanida y la torsemida se utilizan de manera amplia en el tratamiento de la 
CHF. Ante el riesgo cada vez mayor de ototoxicidad, se recomienda el uso de ácido etacrínico sólo para personas con 
alergias a las sulfonamidas o que no toleran otras opciones. Los diuréticos con acción en el asa de Henle inhiben una 
proteína de transporte iónico específica, el cotransportador unidireccional Na+‑K+‑2Cl- en la membrana apical de las 
células epiteliales de la rama ascendente del asa de Henle, para incrementar la llegada de sodio y líquido a la zona de 
segmentos distales de la nefrona (capítulo 25). Los fármacos de esta categoría también intensifican la secreción de K+ 
sobre todo en presencia de mayores concentraciones de aldosterona, situación típica en la CHF.
La biodisponibilidad de la furosemida después de ingerida varía de 40 a 70%. Se necesitan a menudo grandes concen ‑ 
traciones del fármaco para desencadenar la diuresis en sujetos con síntomas que empeoran o en aquéllos con defi‑
ciente absorción en el tubo digestivo, como puede ocurrir en individuos fuertemente hipervolémicos con edema 
intestinal inducido por CHF. A diferencia de ello, la biodisponibilidad después de la ingestión de bumetanida y tor‑
semida es > 80% y, como consecuencia, los dos fármacos se absorben con mayor uniformidad, pero son más costo‑
sos. La furosemida y la bumetanida son medicamentos de acción breve y la retención de sodio como fenómeno de 
rebote que se observa con las concentraciones del fármaco que no alcanzan el equilibrio dinámico, hacen que las 
dosis mayores de dos veces al día constituyan una estrategia terapéutica aceptable cuando se usan tales productos, a 
condi ción de que el médico evalúe todos los días el peso corporal y la concentración de electrólitos en sangre.
figura 28-2 Respuestas hemodinámicas a las intervenciones farmacológicas en la insuficiencia cardiaca. Las relaciones 
entre la presión de llenado diastólico (precarga) y el volumen sistólico (rendimiento ventricular) se ilustran en el caso 
del corazón normal (línea verde; relación de Frank-Starling) y en el de un sujeto con insuficiencia cardiaca causada por 
disfunción sistólica predominante (línea roja). Se destaca que los fármacos inotrópicos positivos (I), como los cardioglu-
cósidos o la dobutamina, hacen que los pacientes estén situados en un punto más alto de la curva de función ventricular 
(línea de guiones inferior) con lo cual aumenta el trabajo del corazón respecto de un nivel particular de presión de llenado 
ven tricular. Los vasodilatadores (V), como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o el nitropru-
siato hacen que los pacientes se desplacen a zonas de curvas con mejor función ventricular, en tanto disminuyen las presiones 
de llenado cardiaco. Los diuréticos (D) mejoran los síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva al hacer que los pacien - 
tes se desplacen a zonas con menores presiones de llenado cardiaco, en la misma curva de función ventricular.
Normal
Síntomas
de gasto bajo 
Síntomas
congestivos
Presión de llenado ventricular
D
V +V+D
+V
Vo
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Diuréticos tiazídicos. La monoterapia con diuréticos tiazídicos tiene escasa utilidad en la CHF. Sin embargo, la combi‑
nación con los diuréticos que actúan en el asa de Henle suele ser eficaz en personas que no reaccionan a los diuréticos 
de asa solos. Los diuréticos tiazídicos actúan a nivel del cotransportador de Na+Cl- en el túbulo contorneado distal 
(capítulo 25) y ocasionan una pérdida mayor de potasio (K+), con base en la disminución del volumen de líquido, en 
comparación con los diuréticos con acción en el asa de Henle.
Diuréticos ahorradores de K+. Los diuréticos con estas características (capítulo 25) inhiben los conductos de sodio de la 
membrana apical en las células epiteliales del riñón (como amilorida, triamtereno) o son antagonistas del re ceptor de 
mineralocorticoides (p. ej., aldosterona) (como la canrenona [no se distribuye comercialmente en Estados Unidos], 
espironolactona y eplerenona). En conjunto, los fármacos de esta categoría son diuréticos débiles, pero se han usado 
para obtener la reducción volumétrica con escasa pérdida de potasio y magnesio.
Diuréticos en la práctica clínica. La mayor parte de los pacientes con CHF necesita recibir un diurético con acción 
en el asa de Henle por largo tiempo para conservar la euvolemia. En aquéllos con retención de líquidos manifiesta 
clínicamente, por lo regular se comienza el uso de furosemida con una dosis de 40 mg una o dos veces al día, misma 
que se aumenta hasta que se logra diuresis adecuada. A veces se necesita una dosis inicial mayor en individuos con 
CHF e hiperazoemia avanzada. Es importante medir de manera seriada los electrólitos séricos y la función renal. En 
caso de haber hipopotasemia por el tratamiento, se puede corregir mediante los complementos orales o intravenosos 
de K+ o al agregar un diurético que ahorre dicho ion.
Diuréticos en el paciente descompensado. En personas con CHF descompensada en quienes está justificada la hospitali‑
zación, se puede necesitar para lograr la diuresis expedita, la administración intravenosa repetitiva en bolo o el goteo 
constante (venoclisis) ajustado para obtener la respuesta buscada. Se comienza la típica infusión en goteo continuo 
de furosemida, con la inyección directa de 40 mg (bolo) para seguir con una velocidad constante de 10 mg/h, con 
incrementos cuando se necesita. Si disminuye el riego renal, es posible intensificar la eficacia de los fármacos con la 
administración conjunta de medicamentos que aumentan el gasto cardiaco (como dobutamina).
Resistencia a diuréticos (cuadro 28‑1). El incremento compensador en la resorción de sodio por los túbulos renales 
quizás impida la diuresis eficaz si la administración es diaria; como consecuencia, puede justificarse el acortamiento 
de los intervalos entre una dosis y otra de diurético. En casos avanzados de CHF se necesita a veces la valoración de 
las presiones de llenado intracardiaco y del gasto cardiaco por medio de técnicas con penetración corporal para dife‑
renciar entre el volumen intravascular menor como consecuencia de diuresis demasiado intensiva, en comparación 
con estados de bajo gasto cardiaco. Otros factores pueden contribuir a la resistencia a los diuréticos (cuadro 28‑1).
Consecuencias metabólicas del tratamiento con diuréticos. En lo que se refiere al uso de diuréticos en la CHF, los efectos 
secundarios más importantes corresponden a las anomalías electrolíticas que incluyen hiponatremia, hipopotasemia 
y alcalosis metabólica hipoclorémica.
Antagonistas del receptor A1 de adenosina. Los antagonistas de esta categoría pueden constituir parte de una estrategia 
terapéutica de protección renal para casos en que aumenta la pérdida volumétrica en la CHF descompensada. La 
adenosina es secretada por la mácula densa en las arteriolas renales en reacción a incrementos (inducidos por diuré‑
ticos)en las concentraciones de flujo tubular de Na+ y Cl-; lo anterior origina aumento de la resorción de Na+ como 
un mecanismo contrarregulador de la pérdida volumétrica (capítulo 26). La resorción del Na+, además de la constric‑
ción de la arteriola renal inducida por adenosina, al parecer causa (en parte) las complicaciones usuales del uso de 
diuréticos en enfermos de CHF descompensada, en particular la hiperazoemia prerrenal. La acción de la adenosina 
cuadro 28-1
causas de resistencia a los diuréticos en la insuficiencia cardiaca.
Falta de cumplimiento del régimen médico; ingestión excesiva de sodio con los alimentos.
Disminución del riego sanguíneo renal y de la filtración glomerular a causa de:
Depleción excesiva del volumen vascular e hipotensión por el tratamiento excesivo con diuréticos o 
vasodilatadores.
Disminución del gasto cardiaco por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, arritmias u otras causas 
cardiacas primarias.
Reducción selectiva de la presión de riego glomerular después de comenzar la administración de inhibidores de la 
ACE (o de aumentar sus dosis).
Uso de antiinflamatorios no esteroideos.
Alteraciones renales primarias (como émbolos de colesterol, estenosis de arteria renal, nefritis intersticial causada por 
fármacos, uropatía obstructiva).
Disminución o deficiencia de la absorción de diuréticos por edema de la pared intestinal y menor flujo sanguíneo a 
vísceras.
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cuadro 28-2
acciones posibles de la aldosterona en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca.
MECANISMO EFECTO FISIOPATOLÓGICO
Incremento de la retención de Na+ y agua. Edema, incremento de las presiones de llenado cardiaco.
Pérdida de K+ y Mg2+. Arritmogénesis y riesgo de muerte súbita de origen cardiaco.
Menor captación de NE por el miocardio. Potenciación de los efectos de NE; remodelamiento del 
miocardio y arritmogénesis.
Disminución de la sensibilidad de 
barorreceptores.
Decremento de la actividad parasimpática y peligro de muerte 
súbita de origen cardiaco.
Fibrosis miocárdica; proliferación de fibroblastos. Remodelación y disfunción ventriculares.
Alteraciones en la expresión del conducto de Na+. Mayor excitabilidad y contractilidad de los miocardiocitos.
en la mácula densa y las células yuxtaglomerulares (granulosas) sugiere otros efectos de los antagonistas de A1 en 
el sistema de renina‑angiotensina (figura 26‑3). La administración de los antagonistas de A1 KW-3902 (rolofilina) o 
BG9179 (naxifilina) a enfermos con CHF descompensada que recibían desde antes diuréticos con acción en el asa 
de Henle, se acompañó de un aumento en la disminución volumétrica, mejoría de la función renal y uso de menores 
dosis de diuréticos; sin embargo, un estudio en seres humanos, no demostró beneficios importantes del primer fár‑
maco en individuos con CHF y se interrumpió en el año de 2009 el estudio del progreso clínico del mismo. Hoy día, 
en Estados Unidos, no se distribuyen comercialmente los antagonistas de A1.
anTaGonisTas de aldosTerona Y resulTados clÍnicos
La disfunción sistólica del LV disminuye el flujo sanguíneo de los riñones y origina hiperactivación del 
eje de renina‑angiotensina‑aldosterona, lo cual puede aumentar las concentraciones de aldosterona plas‑
mática circulante 20 veces por arriba de lo normal en la insuficiencia CHF. Las acciones fisiopatológicas 
de la hiperaldosteronemia son heterogéneas (cuadro 28‑2) y van más allá de la retención de sodio y líqui‑
dos; sin embargo, no se ha dilucidado el mecanismo preciso por el cual el bloqueo del receptor de aldos‑
terona mejora el pronóstico en CHF.
Los antagonistas del receptor de aldosterona en combinación con la administración del inhibidor de ACE han gene‑
rado efectos beneficiosos en estudios en seres humanos. En enfermos de CHF con una fracción de expulsión pequeña 
del LV, la administración de espironolactona a razón de 25 mg/día disminuyó casi 30% la mortalidad (por insuficien‑
cia cardiaca progresiva o muerte repentina de origen cardiaco) y los pacientes se hospitalizaron por CHF con menor 
frecuencia que el grupo placebo. El tratamiento se toleró de manera adecuada; no obstante, 10% de los varones 
manifestó ginecomastia y 2% de todos los enfermos terminó por mostrar hiperpotasiemia profunda (> 6.0 mEq/L).
vasodilaTadores orales
A pesar de que se han sintetizado numerosos dilatadores que mejoran los síntomas de CHF, sólo la com‑
binación de hidralazina-dinitrato de isosorbida, inhibidores de la ACE y antagonistas del receptor AT1 
(ARB, AT1 receptor blockers) ha logrado mejorar la supervivencia de forma patente. El uso terapéutico 
de vasodilatadores en el tratamiento de la hipertensión y de la isquemia del miocardio se considera en 
detalle en el capítulo 27. El capítulo presente se orienta a la utilización de algunos de los mismos vasodi‑
latadores para tratar CHF sobre todo por su capacidad de disminuir la precarga y la poscarga (cuadro 
28‑3).
niTrovasodilaTadores. Los fármacos de esta categoría son donantes de óxido nítrico (NO) que activa la guani‑
lato ciclasa soluble en células de músculo liso en vasos, lo cual ocasiona la dilatación de estos últimos. A diferencia 
del nitroprusiato que es convertido en NO• por citorreductores, como el glutatión, la nitroglicerina y otros nitratos 
orgánicos experimentan una biotransformación enzimática más compleja hasta la forma de NO• o S-nitrosotioles 
bioactivos. Las actividades de las enzimas y los cofactores específicos necesarios para dicha biotransformación al 
parecer difieren con cada órgano “efector” e incluso en diferentes lechos vasculares dentro de un órgano particular.
Nitratos orgánicos. Los nitratos de este tipo se pueden obtener en diversas presentaciones que incluyen tabletas de 
nitroglicerina de acción rápida o pulverizador para administración sublingual; compuestos orales de acción corta, 
como el dinitrato de isosorbida; fármacos orales de acción prolongada, como el mononitrato de isosorbida; prepa‑
rados tópicos, como la pomada de nitroglicerina y parches transdérmicos, así como la nitroglicerina intravenosa. La 
acción principal de todos los preparados en caso de CHF es disminuir la presión de llenado de LV; lo anterior ocurre 
en parte al aumentar la capacitancia venosa periférica, lo cual reduce la precarga. Entre los efectos adicionales de 
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los nitratos orgánicos están la disminución de la resistencia vascular pulmonar y sistémica y la dilatación de arterias 
coronarias, con lo cual se intensifica la función ventricular sistólica y diastólica al aumentar el flujo sanguíneo coro‑
nario. Tales efectos fisiológicos beneficiosos se manifiestan como mejoría de la capacidad ergonómica y disminución 
de los síntomas de CHF. Sin embargo, los fármacos mencionados no influyen de modo sustancial en la resistencia 
vascular sistémica y la tolerancia farmacológica frena su utilidad con el paso del tiempo. Los nitratos orgánicos 
suelen utilizarse junto con otros vasodilatadores (p. ej., la hidralazina) para mejorar la eficacia clínica.
Tolerancia a nitratos. Ésta puede limitar la eficacia a largo plazo de los fármacos de esta categoría en el tratamiento 
de la CHF. Se permite a veces que disminuyan las concentraciones de nitrato en sangre hasta niveles insignificantes 
durante seis a ocho horas cada día (como mínimo) (capítulo 27). Los enfermos con ortopnea recurrente o disnea 
nocturna paroxística, por ejemplo, pueden beneficiarse del consumo nocturno de nitratos. De forma similar, el tra‑
tamiento conjunto con hidralazina puede disminuir la tolerancia a nitratos, por el efecto antioxidante que reduce la 
formación de superóxido y, con ello, el aumento de las concentraciones de óxido nítrico biodisponibles.
vasodilaTadores ParenTerales
Nitroprusiato sódico. El nitroprusiato sódico es un donador directo de NO y vasodilatador potente eficaz para dismi‑
nuir la presión de llenado ventriculary la resistencia vascular sistémica (figura 28‑3). Su acción comienza rápida‑
mente (dos a cinco minutos) porque dicho compuesto se metaboliza de manera rápida hasta la forma de óxido nítrico. 
cuadro 28-3
fármacos vasodilatadores utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
CLASE DE 
FÁRMACO EJEMPLOS
MECANISMOS DE ACCIÓN 
VASODILATADORA
DISMINUCIÓN 
DE LA 
PRECARGA
DISMINUCIÓN 
DE LA 
POSCARGA
Nitratos orgánicos Nitroglicerina, dinitrato 
de isosorbida
Vasodilatación mediada 
por NO
+++ +
Donadores de NO Nitroprusiato Vasodilatación mediada 
por NO
+++ +++
Inhibidores de la 
ACE
Captoprilo, enalaprilo, 
lisinoprilo
Inhibición de la generación 
de AngII, Ø de la 
degradación de BK
++ ++
Antagonistas del 
receptor AngII
Losartán, candesartán Bloqueo de receptores AT1 ++ ++
Inhibidores de PDE Milrinona, inamrinona Inhibición de la degradación 
de AMP cíclico
++ ++
Agonista de 
conducto de K+
Hidralazina Se desconoce + +++
Minoxidilo Hiperpolarización de 
células de músculo liso 
de los vasos
+ +++
Antagonistas α1 Doxazosina, prazosina Bloqueo selectivo del 
receptor adrenérgico α1
+++ ++
Antagonistas α no 
selectivos
Fentolamina Bloqueo no selectivo del 
receptor adrenérgico α
+++ +++
Antagonistas β/α1 Carvedilol, labetalol Bloqueo selectivo del 
receptor adrenérgico α1
++ ++
Antagonistas del 
conducto de Ca2+
Amlodipina, 
nifedipina, 
felodipina
Inhibición de los conductos 
de Ca2+
+ +++
Agonistas β Isoproterenol Estimulación de los 
receptores adrenérgicos 
β2 de vasos
+ ++
Ang II, angiotensina II; AT1, receptor de angiotensina II tipo 1; NO, óxido nítrico; ACE, enzima convertidora de angiotensina; 
PDE, [nucleótido cíclico] fosfodiesterasa; BK, bradicinina.
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El nitroprusiato es eficaz para el tratamiento de individuos en estado crítico con CHF, que muestran mayor resistencia 
vascular sistémica o complicaciones mecánicas después de infarto agudo del miocardio (como insuficiencia mitral 
o cortocircuitos de izquierda a derecha inducidos por una comunicación interventricular). Incrementa el gasto car‑
diaco y el flujo sanguíneo por riñones, lo cual mejora la filtración glomerular y la eficacia de los diuréticos. El efecto 
secundario más común del nitroprusiato es la hipotensión. La disminución excesiva de la prensión arterial sistémica 
puede limitar o impedir que mejore el flujo sanguíneo renal en personas con la disfunción contráctil más intensa de 
ventrículo izquierdo.
El cianuro que se produce durante la biotransformación del nitroprusiato se metaboliza rápidamente en el hígado 
hasta la forma de tiocianato, el cual luego se excreta a través de los riñones. Pocas veces surgen efectos tóxicos del 
tiocianato, el cianuro o ambos compuestos, pero pueden aparecer en caso de insuficiencia hepatorrenal o después de 
periodos prolongados de administrar altas dosis del fármaco por venoclisis (capítulo 27). Los síntomas típicos com‑
prenden dolor abdominal sin explicación, cambios del estado mental, convulsiones y acidosis láctica. Otra complica‑
ción poco común es la metahemoglobinemia, la cual depende de la oxidación de la hemoglobina por el óxido nítrico.
Nitroglicerina intravenosa. Ésta es donadora de NO vasoactivo que se utiliza en las unidades de cuidados intensivos. 
A diferencia del nitroprusiato, ella es relativamente selectiva y actúa en los vasos venosos de capacitancia, en par‑
ticular con infusión a velocidades bajas. En la CHF, la nitroglicerina intravenosa se utiliza más en el tratamiento de la 
disfunción de LV por isquemia aguda del miocardio. El fármaco por vía parenteral también se utiliza para tratar la mio ‑ 
cardiopatía no isquémica cuando se busca la reducción expedita de la presión de llenado de LV. Con velocidades 
mayores de infusión, el fármaco también puede disminuir la resistencia arterial sistémica. La administración de nitro‑
glicerina puede frenarse mediante reacciones, como la cefalea y la tolerancia a nitratos; esta última puede superarse 
de forma parcial con incrementos de la dosis.
Hidralazina. La hidralazina es un vasodilatador directo del cual no se conoce en detalle su mecanismo de acción. Es 
un antihipertensor eficaz (capítulo 27), en particular si se le combina con medicamentos que aplacan los incrementos 
compensadores del tono simpático y la retención de sodio y agua. En la CHF, la hidralazina aminora la poscarga 
derecha y del LV al reducir la resistencia vascular pulmonar y sistémica; lo anterior hace que aumente el volumen 
sistólico anterógrado y aminore la tensión parietal ventricular en la sístole. El fármaco al parecer también tiene una 
moderada actividad inotrópica positiva “directa” en el músculo cardiaco, de manera independiente de los efectos de 
disminución de la poscarga. La hidralazina es eficaz para reducir la resistencia de los vasos del riñón e incrementar 
el flujo sanguíneo por dicho órgano. Suele utilizarse en sujetos con CHF con disfunción renal que no toleran los 
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin converting enzyme). La combinación de la 
hidralazina con dinitrato de isosorbida reduce la mortalidad por CHF en sujetos con disfunción sistólica. El fármaco 
figura 28-3 Relación entre la resistencia al flujo de salida ventricular y el volumen sistólico en individuos con disfunción 
ventricular sistólica. El incremento de la resistencia al flujo de salida ventricular que es el factor determinante de la pos-
carga, ejerce escaso efecto en el volumen sistólico en el corazón normal como lo ilustra la curva relativamente plana. 
A diferencia de ello, en pacientes con disfunción ventricular sistólica el incremento de la resistencia al flujo de salida suele 
acompañarse de una disminución neta en el volumen sistólico. Al surgir la disfunción ventricular más grave, la curva asu - 
me una posición más inclinada. A causa de tal relación, el decremento de la resistencia vascular sistémica (un componente 
de la resistencia al flujo de salida) en reacción con un vasodilatador arterial puede incrementar de modo notable el volu-
men sistólico en sujetos con disfunción intensa del miocardio. El incremento resultante del volumen sistólico puede ser 
suficiente para superar el decremento de la resistencia vascular sistémica y así se evita la disminución de la presión arterial 
sistémica. (Adaptada con autorización de Cohn y Franciosa, 1977.)
Vo
lu
m
en
 s
is
tó
lic
o
Resistencia al �ujo de salida
Disfunción
grave
del miocardio
Disfunción
moderada
del miocardio 
Normal Hipertensión
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logra mejoría hemodinámica adicional en pacientes en fase avanzada de CHF (con nitratos o sin ellos), que habían 
recibido las dosis corrientes del inhibidor de la ACE, digoxina y diuréticos.
La biodisponibilidad después de ingerida y la farmacocinética de la hidralazina no se alteran de modo notable en 
casos de CHF, salvo que existan congestión hepática intensa o deficiencia de riego sanguíneo. De forma típica, se co ‑ 
mienza su uso con una dosis de 10 a 25 mg tres o cuatro veces al día, que se aumenta hasta un máximo de 100 mg 
tres o cuatro veces al día, según se tolere. Con dosis totales diarias > 200 mg, el fármaco conlleva un mayor riesgo 
de ocasionar efectos similares a los del lupus.
Se conocen algunas consideraciones importantes en la utilización de la hidralazina. En primer lugar, los inhibidores 
de la ACE al parecer son mejores que ella para reducir la tasa de mortalidad en casos graves de CHF. En segundo 
lugar, son frecuentes los efectos secundarios, que obligan a ajustes de dosis en un cuadro de abstención de la hidra‑
lazina. Los efectos secundarios lupoides que acompañan al uso de este fármaco son relativamente raros y es posible 
que su frecuencia sea mayor en pacientes ocasionales con fenotipo de “acetiladores lentos” (capítulo 27). Por último, 
es un fármaco que debe ingerirse tres o cuatro vecesal día y, en algunos enfermos de CHF, quizá sea difícil cumplir 
esta indicación, pues muy a menudo ellos reciben de manera simultánea múltiples medicamentos.
individualiZación de la reGulación neuroHorMonal: eJe renina-
anGioTensina-aldosTerona Y anTaGonisTas de vasoPresina
ANTAGONISTAS DEL EJE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA. Este eje interviene de manera sustancial en 
la fisiopatología de la CHF (figura 28‑4).
La AngII es un vasoconstrictor arterial potente y un mediador importante de la retención de Na+ y agua a través de 
sus acciones en la presión de filtración glomerular y la secreción de aldosterona. La AngII también regula la libera‑
ción de catecolaminas por parte de la médula suprarrenal y las estructuras nerviosas, es arritmógena, estimula la 
hiperplasia vascular y la hipertrofia del miocardio e induce la apoptosis de los miocitos. Como consecuencia, 
la disminución de los efectos de la AngII constituye el elemento básico del tratamiento de la CHF.
figura 28-4 Eje de renina-angiotensina-aldosterona. La renina, excretada en respuesta a la estimulación adrenérgica de las 
células yuxtaglomerulares (j-g) o de la granulosa del riñón, desdobla el angiotensinógeno plasmático para producir angio-
tensina I. La enzima convertidora de la angiotensina (ACE) cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II 
(AngII). Casi todos los efectos biológicos conocidos de AngII son mediados por el receptor de angiotensina de tipo 1 (AT1). 
En general, el receptor AT2 al parecer antagoniza los efectos de AngII que son mediados por activación de la vía AT1. AngII 
también puede ser generada por vías que no dependen de ACE; tales vías y posiblemente la inhibición incompleta de la ACE de 
los tejidos puede explicar la persistencia de AngII en personas que reciben inhibidores de la ACE. La inhibición de la ACE dis - 
minuye la degradación de bradicinina y con ello incrementa sus concentraciones y sus efectos biológicos, que incluyen la 
generación de NO y PGI2. La bradicinina puede mediar algunos de los efectos biológicos de los inhibidores de ACE.
Inhibidores de la ACE
ACE
(cininasa II)
Bradicinina
Receptores
de bradicinina
NO
PGI2
Péptidos
inactivos
Vías que no dependen
de la ACE
(como la quimasa) 
Vasoconstricción
Estimulación simpática
Hipertro�a celular
Efectos renovascularesAldosterona
Angiotensina I
Renina Inhibidores
de renina
Células j-g
del riñón
Estimulación
simpática
Angiotensinógeno
Antagonistas
del receptor AT1
Receptores AT1 Receptores AT2
Antagonistas
del receptor β1
XX
XX
XX
XX
XX
Angiotensina II
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Los inhibidores de la ACE suprimen la producción de AngII (y de aldosterona), aminoran la actividad del sistema 
nervioso simpático y potencian los efectos de los diuréticos en la CHF. Sin embargo, las concentraciones de AngII 
suelen retornar a los valores iniciales después del tratamiento a largo plazo con inhibidores de la ACE (capítulo 26); 
ello se debe en parte a la producción de AngII por acción de enzimas que no dependen de ACE. Dicho “escape” de 
AngII sugiere que tal vez otros mecanismos contribuyan a los beneficios clínicos de los inhibidores de la ACE en la 
CHF. La ACE es idéntica a la cininasa II que degrada la bradicinina y otras cininas que estimulan la producción de 
NO, GMP cíclico (cGMP) y eicosanoides vasoactivos; se oponen a la proliferación de las células de músculo liso 
vasculares inducida por AngII y de fibroblastos cardiacos e inhiben el depósito desfavorable de matriz extracelular.
Los inhibidores de la ACE son vasodilatadores arteriales preferentes. Las disminuciones mediadas por los inhibido‑
res de dicha enzima en la poscarga del LV hacen que aumente el volumen sistólico y el gasto cardiaco. El tratamiento 
de forma característica no modifica la frecuencia cardiaca, a menudo a pesar de disminuciones de la presión arterial 
sistémica, respuesta que tal vez sea consecuencia de la menor actividad del sistema nervioso simpático por inhibición 
de la ACE. Casi todos los efectos clínicos de AngII son mediados por AT1 receptor de angiotensina, en tanto que la 
activación del receptor de AT2 al parecer “equilibra” los efectos biológicos anterógrados de la estimulación del recep‑
tor AT1. Por la mayor especificidad de moléculas efectoras (“blanco”), los antagonistas del receptor AT1 bloquean con 
mayor eficacia las acciones de AngII, que los inhibidores de ACE. Además, la mayor concentración de AngII circu‑
lante, que es consecuencia del bloqueo del receptor AT1, aumenta relativamente la activación del receptor AT2. 
A diferencia de los inhibidores de ACE, los antagonistas de AT1 no influyen en el metabolismo de la bradicinina 
(véase la sección siguiente).
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA. En Estados Unidos, la FDA ha aprobado 
los inhibidores de la ACE, como captoprilo, enalaprilo, riniprilo, lisinoprilo, quinaprilo, trandolaprilo y 
fosinoprilo (capítulo 26), para tratar la CHF. Los datos de innumerables investigaciones en seres humanos 
respaldan la inhibición de la ACE en el tratamiento de la CHF de cualquier intensidad, que incluyen los 
de la disfunción del LV asintomática.
El tratamiento con inhibidores de la ACE se inicia casi siempre con dosis pequeñas (como 6.25 mg de captoprilo, 5 
mg de lisinoprilo) para evitar la hipotensión yatrógena. Las dosis de dichos inhibidores por costumbre se incrementan 
en el curso de días en sujetos hospitalizados o de semanas en pacientes fuera del hospital con medición seriada de la 
presión arterial, los electrólitos séricos y las concentraciones de creatinina. En pacientes con CHF y disminución del 
flujo sanguíneo renal, los inhibidores de la ACE entorpecen la autorregulación de la presión de riego glomerular, lo 
cual refleja su efecto selectivo en el tono arteriolar eferente (en comparación con el aferente). En el caso de insufi‑
ciencia renal aguda o disminución de la filtración glomerular > 20%, habrá que disminuir las dosis de los inhibidores 
o interrumpir su uso.
Efectos adversos de los inhibidores de la ACE. El incremento de las concentraciones de bradicinina que surge con los 
inhibidores de la ACE se acompaña de angioedema, un efecto secundario que puede ser letal; cuando esto ocurre, 
está indicada la interrupción inmediata y permanente de todos los inhibidores de este tipo. Es frecuente una tos seca 
característica, proveniente del mismo mecanismo y, en este caso, suele curarse al sustituir el inhibidor de la ACE por 
el antagonista del receptor AT1. Con la utilización del inhibidor de la ACE es frecuente un incremento pequeño en 
los niveles de potasiemia; éste puede ser sustancial en individuos con disfunción renal o en diabéticos con acidosis 
tubular renal de tipo IV. La hiperpotasemia leve se trata mejor mediante una dieta con poco potasio o con ajuste de 
la dosis del fármaco.
Inhibidores de la ACE y supervivencia en casos de CHF. En comparación con los otros vasodilatadores, los inhibidores de 
la ACE al parecer son mejores para disminuir la mortalidad de la CHF. Tales inhibidores prolongan la supervivencia 
en individuos con CHF causada por disfunción sistólica. Los inhibidores de esta categoría también impiden que surja 
una disfunción LV importante desde el punto de vista clínico después de infarto agudo del miocardio. Los inhibidores 
de la ACE al parecer brindan tales beneficios al impedir la remodelación ventricular secundaria que aparece después 
del infarto. En pacientes asintomáticos con disfunción del LV, los inhibidores de la ACE lentifican la aparición y la 
evolución de la CHF sintomática.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AT1. El antagonismo del receptor AT1 elimina el “escape” de AngII y 
amino ra la posibilidad de que surjan efectos secundarios mediados por bradicinina, propios de la in‑
hibición de la ACE. El angioedema, aunque es un cuadro clínico raro, se ha señalado con el uso de an‑
tagonistas del receptor AT1. Los antagonistas del receptor AT1 (ARB) sonantihipertensores eficaces y su 
influencia en la mortalidad en casos de CHF aguda o crónica por disfunción sistólica después de MI agudo 
es similar a la observada con el tratamiento que utiliza inhibidores de la ACE. Los ARB, por su perfil 
favorable en cuanto a efectos secundarios, constituyen una alternativa excelente en pacientes con CHF 
que no toleran los inhibidores mencionados. En el sujeto de edad avanzada, hay mayor probabilidad 
de que aparezcan hipotensión importante clínicamente, disfunción renal e hiperpotasemia. 
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No hay certeza de la utilidad de la combinación de un inhibidor de la ACE y la administración de ARB en el trata‑
miento de la CHF. Con base en la hipótesis de que la eficacia de ARB por lo menos es parte de una consecuencia de 
las menores concentraciones circulantes de aldosterona, se ha explorado el tratamiento combinado de ARB y un 
inhibidor del receptor de aldosterona. La combinación ocasiona un incremento notable en la fracción de expulsión 
del LV y las calificaciones de la calidad de vida en sujetos con CHF por disfunción sistólica tratados durante un año 
con candesartán (8 mg/día) y espironolactona (25 mg/día), en comparación con los pacientes tratados con candesar‑
tán solamente. De momento no se dispone de datos sobre el beneficio en la tasa de mortalidad que conlleva el trata‑
miento por combinación.
INHIBIDORES DIRECTOS DE RENINA. La sola inhibición farmacológica máxima de ACE tal vez no baste 
para la atenuación óptima de la disfunción cardiovascular generada por AngII en sujetos con CHF. A ello 
pueden contribuir algunos mecanismos moleculares:
• Vías independientes de la ACE que facilitan la conversión de AngI “ AngII.
• Supresión de la retroalimentación negativa ejercida por AngII en la secreción de renina por los riñones.
Por lo expuesto, ha tenido gran aceptación la inhibición de la renina para suprimir todavía más la síntesis de AngII 
en la CHF. La conversión de angiotensinógeno en AngI mediada por renina constituye la primera fase de tipo cineti-
colimitante en la cascada bioquímica que genera AngII y aldosterona (figuras 26-1 y 28-4).
El aliskiren es el primer inhibidor directo de renina (oral) que la FDA aprobó en Estados Unidos para utilizar en seres 
humanos. Las ventajas farmacológicas de tal medicamento en comparación con los prototipos inhibidores directos 
originales de la renina incluyeron aumento de la biodisponibilidad (2.7%) y semivida plasmática prolongada (~ 23 
h). El aliskirén induce una disminución de la actividad de renina plasmática (que depende de la concentración) y de 
las concentraciones de AngI y AngII que originan disminución de la presión arterial sistémica sin ocasionar notable 
taquicardia refleja (capítulo 26).
El aliskirén tiene la misma eficacia que un ARB para usarse como fármaco solo contra la hipertensión leve o mode‑
rada. Al parecer el fármaco también ejerce efectos beneficiosos en la remodelación del miocardio al disminuir la 
masa del LV en sujetos hipertensos, lo cual sugiere que la inhibición directa de renina puede atenuar el daño en el 
órgano objetivo inducido por la hipertensión. En conjunto, tales observaciones aportan pruebas de que las disminu‑
ciones de la actividad de renina plasmática (mediadas por aliskirén) y en los niveles circulantes de AngII generan 
efectos beneficiosos en el aparato cardiovascular en casos de hipertensión. La combinación de aliskirén (150 mg/día) 
con un agonista del receptor β y un inhibidor de ACE o ARB no generó un incremento importante en los casos de 
hipotensión o hiperpotasemia, en una cohorte que incluyó de modo predominante enfermos de CHF sintomática con 
una fracción de expulsión de LV disminuida (~ 30%). Los resultados de tal investigación también demostraron que 
el aliskirén aminoró de modo notable las concentraciones de proBNP‑N‑terminal, un biomarcador neurohumoral útil 
clínicamente, de CHF activa. Estos datos confirman que la inhibición de la actividad de renina constituye un “obje‑
tivo” potencial importante para mejorar los síntomas y la capacidad funcional en casos de CHF.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA. La disregulación neurohumoral en casos de CHF incluye la 
secreción anormal de arginina vasopresina (AVP, arginine vasopressin) con lo cual se altera el equilibrio 
hídrico. La AVP se secreta en la circulación general como reacción a: 1) activación inducida por hipertoni‑
cidad sérica, de los osmorreceptores adenohipofisiarios, y 2) disminución percibida en la presión arterial 
detectada por los barorreceptores en la arteria carótida, el cayado aórtico y la aurícula izquierda (capítulo 25).
La forma activa de la AVP es un péptido de nueve aminoácidos que interactúa con tres subtipos de receptores: V1a, 
V1b y V2. La interacción de AVP/receptor V2 en la membrana basolateral de los conductos colectores renales estimula 
la síntesis de novo de los conductos hídricos de acuaporina‑2 que median la resorción de agua libre y con ello dismi‑
nuyen la diuresis y, al final, con corrección de la hipertonicidad plasmática. Entre las vías señalizadoras adicionales 
de tipo celular que son importantes en la fisiopatología de CHF están la vasoconstricción, la “hipertrofia” celular y 
una mayor agregación plaquetaria mediada por activación de los receptores V1a en las células de músculo liso de los 
vasos y los miocitos del corazón. Además, la activación de receptores AT1 centrales mediada por AngII se acompaña 
de aumento de las concentraciones de AVP en casos de CHF y quizá represente un mecanismo por el cual sea eficaz 
el uso de antagonistas del receptor AT1 en el tratamiento clínico de tales pacientes.
Las concentraciones de AVP son casi del doble respecto de lo normal en sujetos con CHF; tal disregulación en la 
síntesis de AVP en CHF puede comprender la alteración de la sensibilidad del receptor de distensión auricular (que 
de modo normal es un mecanismo contrarregulador de la secreción de AVP) y la intensificación del tono adrenérgico. 
Sin embargo, se han observado mayores niveles de AVP en pacientes asintomáticos con disminución notable de la 
función del LV. La CHF puede tener un componente de reactividad anormal a la vasopresina y no sólo al exceso de 
producción de tal sustancia. La infusión de vasopresina en sujetos con CHF disminuye el gasto cardiaco y el volumen 
sistólico y ocasiona una intensificación excesiva en la resistencia vascular general, presión capilar pulmonar de 
enclavamiento. A su vez, los antagonistas de V2 atenúan los efectos fisiopatológicos secundarios de la hipervasopre‑
sinemia al disminuir la presión capilar pulmonar de enclavamiento, la presión de la aurícula derecha, así como la 
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presión sistólica de la arteria pulmonar. Dichos fármacos también restauran y conservan la natremia normal en suje‑
tos con CHF descompensada, pero su uso por tiempo prolongado no se ha ligado de manera convincente a un decre‑
mento de los síntomas o la tasa de mortalidad propios de la CHF.
El tolvaptán que se une de preferencia al receptor V2 y no al receptor V1a (selectividad por receptor ~ 29:1) constituye 
posiblemente el antagonista de receptor de vasopresina estudiado de modo más amplio en casos de CHF y también 
se ha aprobado su uso en la hiponatremia. Ante el riesgo de una corrección demasiado rápida de la hiponatremia que 
origine desmielinización osmótica, habrá que comenzar el uso de tolvaptán sólo en un entorno hospitalario en que sea 
posible cuantificar de forma seriada y minuciosa las concentraciones de sodio y también considerar las posibles inte‑
racciones farmacológicas mediadas por CYP y P‑gp (recomendaciones y precauciones del fabricante). El conivaptán, 
que se utiliza más bien para tratar la hiponatremia y no la CHF en sí, difiere del tolvaptán en que se puede administrar 
por vía intravenosa, tiene gran afinidad por los receptores V2 y V1a y su semivida esdel doble.
anTaGonisTas del recePTor adrenÉrGico β
La utilización duradera de los simpaticomiméticos se acompaña de mayores tasas de mortalidad por CHF, 
en tanto que el beneficio en la supervivencia es consecuencia de la administración de antagonistas del 
receptor β por tiempo prolongado. Estos últimos fármacos (como el metoprolol) mejoran los síntomas, la 
tolerancia al ejercicio y reflejan la función del LV en el curso de meses en sujetos con la miocardiopatía 
dilatada idiopática, con CHF. Las mediciones ecocardiográficas seriadas en pacientes con CHF denotan 
que inmediatamente después de comenzar la administración del antagonista β, se produce la disminución 
de la función sistólica, pero surgen recuperación y mejoría más allá de las cifras iniciales en los dos a cua ‑ 
tro meses siguientes.
Mecanismo de acción. No hay una definición completa de los mecanismos por los cuales los antagonistas del receptor 
β influyen en el pronóstico de los pacientes con CHF. Al evitar la isquemia del miocardio sin influir de modo impor‑
tante en los electrólitos séricos, los antagonistas mencionados tal vez influyen en la mortalidad, en parte al aminorar 
la frecuencia de taquiarritmias inestables, a las cuales están particularmente predispuestos los pacientes con CHF. 
Además, los productos en cuestión pueden influir en la supervivencia al modificar de manera beneficiosa la geome‑
tría del LV, de manera específica al reducir el tamaño de la cavidad de dicho ventrículo y aumentar su fracción de 
expulsión. Por medio de la inhibición de la activación sostenida del sistema nervioso simpático, los fármacos de esa 
categoría impiden o difieren la evolución de la disfunción contráctil del miocardio al inhibir las señales proliferativas 
de inadaptación celular en el miocardio, al disminuir la toxicidad del miocardiocito inducida por catecolaminas y 
aminorar la apoptosis de los miocitos. Los antagonistas del receptor β también inducen la remodelación positiva del 
LV al aminorar el estrés oxidativo en el miocardio.
Metoprolol. El metoprolol es un antagonista del receptor con selectividad por β1. La forma de acción breve del pro‑
ducto tiene una semivida cercana a seis horas. La presentación de liberación extendida es suficiente para usar una 
vez al día. Diversas investigaciones en seres humanos han demostrado los efectos beneficiosos del tratamiento con 
antagonistas β en la CHF.
Carvedilol. Este fármaco es un antagonista del receptor β no selectivo y un antagonista α1 selectivo que en Estados 
Unidos la FDA aprobó para tratar la CHF leve a grave. En estudios en seres humanos, la administración de 25 mg 
de carvedilol dos veces al día ocasionó una disminución de 65% de la mortalidad de todas las causas, de manera 
independiente a la edad, el género, el origen de la CHF o la fracción de expulsión del LV. El beneficio en la tasa de 
mortalidad y la mejoría de la fracción de expulsión del LV dependieron de la concentración de carvedilol. La capaci‑
dad ergonómica (la prueba de 6 min de marcha) no mejoró con el carvedilol, pero al parecer su utilización lentificó la 
evolución de la CHF en un subgrupo de personas con buena capacidad ergométrica y síntomas leves en la valoración 
inicial.
uso clÍnico de los anTaGonisTas del recePTor adrenÉrGico β en cHf
Los datos de sujetos con CHF crónica leve a moderada confirman que los antagonistas del receptor β 
mejoran los síntomas propios de la enfermedad, el lapso de hospitalización y las tasas de mortalidad. Con 
base en ello, se recomienda utilizar dichos fármacos en sujetos con una fracción de expulsión del LV 
< 35% y que pertenecen a la clase II o III de la NYHA junto con un inhibidor de la ACE o un antagonista 
del receptor AT1 y diuréticos, según sean necesarios, para paliar los síntomas.
No hay certeza de la utilidad de los antagonistas del receptor β en la CHF grave o en las circunstancias que privan en 
la descompensación clínica aguda. De manera semejante, tampoco se ha valorado de forma sistemática la utilidad del 
bloqueo β en personas con disfunción asintomática del LV. Las características farmacológicas totalmente heterogé‑
neas (como selectividad del receptor, farmacocinética) de medicamentos específicos intervienen para anticipar la 
eficacia global de un antagonista particular del receptor β. El tratamiento con este último tipo de fármacos por cos‑
tumbre se comienza con dosis muy pequeñas, por lo regular menos de la décima parte de la dosis final preestablecida 
y se ajusta con incrementos.
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cardioGlucósidos
Los beneficios de los cardioglucósidos en CHF suelen atribuirse a:
• Inhibición de la Na+, K+‑ATPasa de membrana plasmática en los miocitos.
• Efecto inotrópico positivo en el miocardio en insuficiencia.
• Supresión de la respuesta ventricular rápida en la fibrilación auricular que surge en CHF.
• Regulación de los efectos nocivos anterógrados de la hiperactivación del sistema nervioso simpático.
Mecanismo del efecto inotrópico positivo. Con la despolarización del miocardiocito (figura 28‑5) penetra Ca2+ en la 
célula a través del conducto de Ca2+ de tipo L e induce la liberación del ion almacenado desde el retículo sarcoplás‑
mico a través del receptor de rianodina (RyR, ryanodine receptor); la liberación de Ca2+ inducida por el mismo ion 
incrementa el nivel de Ca2+ citosólico activo para interactuar con las proteínas contráctiles del miocito, lo cual al 
final intensifica la fuerza de contracción del miocardio. Durante la repolarización y la relajación del miocito, el Ca2+ 
figura 28-5 Intercambio de Na+ y Ca2+ sarcolémicos durante la despolarización y la repolarización celulares. Los dos iones 
mencionados penetran en el miocardiocito por medio de los conductos de Na+ y Ca2+ de tipo L durante cada ciclo de des-
polarización de la membrana e inducen la liberación, por medio del receptor de rianodina (RyR), de cantidades mayores de 
Ca2+ de los depósitos internos en el retículo sarcoplásmico (SR). El incremento resultante del Ca2+ intracelular interactúa 
con la troponina C y activa interacciones entre la actina y la miosina que terminan por acortar la sarcómera. El gradiente 
electroquímico con respecto al Na+ a través del sarcolema se conserva gracias al transporte activo de Na+ que sale de la 
célula por acción de la Na+, K+-ATPasa sarcolémica. La mayor parte del Ca2+ citosólico es devuelto al interior de SR por acción 
de Ca2+-ATPasa, SERCA2. El resto se extrae de la célula por medio de la Ca2+-ATPasa sarcolémica o por un intercambiador de 
Na+/Ca2+ de gran capacidad, NCX. Esta última sustancia intercambia una molécula de Ca2+ por tres de Na+ y para ello se vale del 
potencial electroquímico del Na+ para impulsar la extrusión (salida) de calcio. La dirección del intercambio de Na+/Ca2+ 
puede revertirse brevemente durante la despolarización cuando el gradiente eléctrico a uno y otro lado del sarcolema 
muestra reversión transitoria. Los agonistas adrenérgicos y los inhibidores de PDE, al incrementar las cantidades de cAMP 
intracelular, activan la PKA, lo cual fosforila el fosfolambano (PL), la subunidad α del conducto de Ca2+ de tipo L y los com-
ponentes reguladores de RyR y también TnI, la subunidad inhibidora de la troponina (no se muestra). Como consecuencia, se 
duplican las probabilidades de que se abra el conducto de Ca2+ de tipo L y el conducto de Ca2+ de RyR2; no se inhibe SERCA2 
y se acumula Ca2+ con mayor rapidez dentro de SR y mayor avidez y en concentración mayor; se produce la relajación con 
cantidades levemente mayores [Ca2+]1 a causa de la disminución leve de la sensibilidad del complejo de troponina con Ca
2+. 
El efecto neto de tales fosforilaciones es inotrópico positivo: generación más rápida de presión con un nivel mayor de esta 
última, seguida por una mayor rapidez de relajación. Indica el sitio de unión del cardioglucósido. Consúltese el texto para 
conocer el mecanismo del efecto inotrópico positivo de los cardioglucósidos.
[Na+]0 =140 mM, [K
+]0 = 4 mM
[Na+]i = 10 mM, [K
+]i = 150 mM
Exterior
Interior
Ca2+−
ATPasa
Ca2+
Ca2+
Ca2+
SERCA2
Conducto de
Ca2+ de tipo L
RyR2Ca
2+
Na+, L+
ATPasa
3 Na+
2K+Na+
Conducto de Na+
Ca2+
3 Na+
3 Na+
PKA
Ca2+
PKA
PL
SR
PKA
NCX
(polarizado)
NCX
(despolarizado)
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celular es secuestrado de nuevo por la ATPasa de calcio del retículo sarcoplásmico y se expulsa de la célula mediante 
el intercambiador de Na+/Ca2+ y por la Ca2+‑ATPasa sarcolémica.
Los cardioglucósidos se unen a la subunidad α fosforilada (y la inhiben) de la Na+,K+‑ATPasa sarcolémica y con ello 
disminuyen la expulsión de Na+ e incrementan la concentración de Na+ citosólico; lo anterior aminora el gradiente 
transmembrana de sodio que impulsa el intercambio de Na+‑Ca2+ durante la repolarización del miocito. Como conse‑
cuencia, se expulsa una menor cantidad de Ca2+ desde la célula y se acumula más Ca2+ de este tipo en el retículo 
sarcoplásmico (SR, sarcoplasmic reticulum) por acción de SERCA2. Dicho aumento en la liberación de Ca2+ (a partir 
de SR) es el mecanismo por el cual los cardioglucósidos intensifican la contractilidad del miocardio. Las concentra‑
ciones altas de K+ extracelular (como la hiperpotasemia) desfosforilan la subunidad α de la ATPasa y alteran el sitio 
de acción del cardioglucósido más usado que es la digoxina y, con ello, reducen el efecto del fármaco.
Efectos electrofisiológicos. Con las concentraciones plasmáticas terapéuticas (como 1 a 2 ng/ml), la digoxina dismi‑
nuye el automatismo e incrementa el potencial de membrana en reposo, diastólico máximo, en tejidos de los nódulos 
auricular y auriculoventricular (AV); ello ocurre a través de incrementos del tono vagal y por inhibición de la activi‑
dad del sistema nervioso simpático. Además, la digoxina prolonga el periodo refractario eficaz y lentifica la velocidad 
de conducción en el tejido del nódulo AV. De forma global, todo ello puede contribuir a la bradicardia sinusal, al 
paro sinusal, a la prolongación de la conducción AV o al bloqueo AV de grado alto. En concentraciones grandes, los 
cardioglucósidos pueden intensificar la actividad del sistema nervioso simpático que influye en el automatismo de 
tejido cardiaco, cambio que acompaña a las arritmias auriculares y ventriculares. El incremento de la carga de Ca2+ 
intracelular y del tono simpático acelera la rapidez espontánea (fase 4) de la despolarización diastólica y también in ‑ 
duce la posdespolarización tardía; en conjunto, ambos factores hacen que disminuya el umbral para la generación de 
un potencial de acción propagado y predisponen a arritmias ventriculares malignas (capítulo 29).
Regulación de la actividad del sistema nervioso simpático. La hiperactivación de este sistema en la CHF acaece en parte 
por barorreflejos arteriales aberrantes, en reacción al gasto cardiaco disminuido. De manera específica, el decremento 
de la respuesta barorrefleja en la presión arterial origina un decremento de la supresión tónica (mediada por el ba ‑ 
rorreflejo) de la actividad simpática dirigida por el SNC; dicha cascada contribuye al aumento sostenido de NE, 
renina y vasopresina plasmáticas. Los cardioglucósidos influyen de forma positiva en la reactividad del barorreflejo 
carotídeo a cambios en la presión del seno carotídeo. En individuos con CHF moderada o avanzada, la infusión de car ‑ 
dioglucósidos incrementan el flujo sanguíneo del antebrazo y el índice cardiaco y lentifican la frecuencia cardiaca. 
La digoxina también aminora el tono del sistema nervioso simpático mediado por el SNC, aunque no hay certeza del 
mecanismo que explique tal fenómeno.
Farmacocinética. La semivida de eliminación de la digoxina es de 36 a 48 h y ello permite administrarla una sola vez 
al día. Las concentraciones sanguíneas en equilibrio dinámico se alcanzan en cerca de siete días después de haber 
comenzado la fase de sostén. El cardiofármaco es excretado a través de los riñones y los incrementos del gasto car‑
diaco o el flujo sanguíneo renal por administración de vasodilatadores o simpaticomiméticos puede intensificar la 
eliminación de digoxina por tales órganos y ello obliga a ajustar las dosis diarias de sostén. En los pacientes de edad 
avanzada, disminuye el volumen de distribución y la rapidez de excreción del fármaco. La digoxina no se elimina de 
modo eficaz por hemodiálisis y ello se debe al gran volumen de distribución del fármaco (4 a 7 L/kg). El principal 
depósito hístico es el músculo estriado y la dosificación del cardiofármaco debe basarse en la masa corporal magra 
calculada. Las cápsulas de digoxina líquida tienen una biodisponibilidad mayor que las tabletas. Se cuenta con una 
presentación del medicamento para administración intravenosa.
La insuficiencia renal crónica disminuye el volumen de distribución de la digoxina y con ello obliga a aminorar la 
dosis de sostén del fármaco. Las interacciones medicamentosas que a veces influyen en las concentraciones séricas 
circulantes del cardiofármaco incluyen algunos de los medicamentos cardiovasculares de uso común, como verapa‑
milo, amiodarona, propafenona y espironolactona. La administración rápida de Ca2+ agrava el riesgo de inducir 
arritmias malignas en individuos que recibían de antemano digoxina. También pueden alterar la susceptibilidad del 
paciente a los efectos secundarios de la digoxina, factores como las anomalías de electrólitos y en particular la hipo‑
potasemia, los desequilibrios ácido básicos y la forma de la cardiopatía primaria. El incremento máximo de la con‑
tractilidad del LV se manifiesta con concentraciones séricas de digoxina cercanas a 1.4 ng/ml (1.8 nmol). Las 
concentraciones séricas más altas no se acompañan de incremento en el beneficio clínico. El riesgo de muerte es 
mayor cuando aumentan las concentraciones séricas, y se recomienda que los niveles de digoxina sean < 1 ng/1 ml.
Uso clínico de la digoxina en la insuficiencia cardiaca. De forma global, el uso de la digoxina por lo común se circuns‑
cribe a pacientes de CHF con disfunción sistólica de LV en fibrilación auricular o para enfermos con ritmo sinusal 
cuyos síntomas persisten a pesar del tratamiento máximo a base de inhibidores de ACE y antagonistas del receptor 
adrenérgico β; se considera que estos últimos fármacos son productos de primera elección, por su probado beneficio 
en la tasa de mortalidad.
Toxicidad de la digoxina. La incidencia y la intensidad de los efectos tóxicos de la digoxina han disminuido de modo sus‑
tancial en los últimos 20 años como consecuencia de contar con otros fármacos para tratar arritmias supraventricula‑
res en casos de CHF, y los conocimientos más amplios de la farmacocinética de la digoxina. Entre las manifestaciones 
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electrofisiológicas comunes de la toxicidad de este cardiofármaco están los latidos ectópicos que nacen de la unión 
AV o el ventrículo; bloqueo AV de primer grado, respuesta de la frecuencia ventricular anormalmente lenta a la 
fibrilación auricular o aceleración del marcapasos de unión AV. Para tratar las arritmias ventriculares inducidas por 
digoxina que ponen en peligro la estabilidad hemodinámica (capítulo 29) se pueden usar lidocaína o difenilhidan‑
toína que ejercen efectos mínimos en la conducción AV. La cardioversión eléctrica conlleva un mayor riesgo de indu‑
cir anomalías graves del ritmo en individuos con intoxicación manifiesta por digitálicos. La inhibición de la actividad 
de Na+,K+‑ATPasa del músculo de fibra estriada puede ocasionar hiperpotasemia. Un antídoto eficaz de los efectos 
tóxicos de la digoxina es la inmunoterapia contra el antígeno. Por lo común, se usan los fragmentos Fab purifica ‑ 
dos de antisueros antidigoxina ovinos, al estimar la dosis total del cardiofármaco ingerida para lograr un efecto 
totalmente neutralizante.
aGonisTas adrenÉrGicos β Y doPaMinÉrGicos
En la CHF descompensada causada pordisminución del gasto cardiaco, las medidas terapéuticas iniciales 
deben enfocarse de preferencia a la mejoría de la contractilidad del miocardio. Lo anterior muy a menudo 
se logra por la acción de la dopamina y la dobutamina, sustancias inotrópicas positivas; estimulan la 
dopamina del miocardiocito (D1) y los receptores adrenérgicos β que estimulan la vía de la Gs‑adenilato 
ciclasa‑cAMP‑PKA. Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE, phosphodiesterase) lentifican la degra‑
dación de cAMP y con ello aumentan la cantidad de esta sustancia en estado de equilibrio dinámico en 
las células. La subunidad catalítica de PKA fosforila diversos sustratos que intensifican la contracción del 
miocardio que depende de Ca2+ y aceleran la relajación (figura 28‑5). El isoproterenol, la epinefrina y la 
norepinefrina tienen escasa utilidad en el tratamiento corriente de CHF. Por esta razón, los compuestos 
inotrópicos que aumentan la cantidad de cAMP en el miocardiocito siempre se acompañan de mayores 
riesgos de hospitalización y muerte. En el ámbito celular, las mayores concentraciones de cAMP se han 
vinculado con apoptosis (capítulo 12).
Dopamina (DA). Los efectos farmacológicos y hemodinámicos de la DA dependen de su concentración. Las dosis 
pequeñas (£ 2 mg/kg de masa corporal magra por minuto) inducen dilatación del músculo liso de los vasos, que 
depende de cAMP. La activación de los receptores D2 en nervios simpáticos en la circulación periférica con las 
concentraciones anteriores también inhibe la liberación de norepinefrina y aminora la estimulación adrenérgica α 
del músculo liso de los vasos, en particular los lechos de las arterias viscerales y renales. La infusión de DA en dosis 
pequeñas suele utilizarse para mejorar el flujo sanguíneo de los riñones y con ello conservar la filtración glomerular 
adecuada en sujetos hospitalizados con CHF que padecen insuficiencia renal resistente a diuréticos. La DA tam ‑ 
bién muestra un efecto prodiurético directamente en las células del epitelio tubular renal, que contribuye a la reduc‑
ción volumétrica. Con velocidad intermedia de infusión (2 a 5 mg/kg/min), la dopamina estimula directamente los 
receptores β del corazón y las neuronas simpáticas vasculares que intensifican la contractilidad del miocardio y la 
liberación de norepinefrina de los nervios. Con velocidades mayores de infusión (5 a 15 mg/kg/min) se produce 
constricción arterial y venosa periférica mediadas por la estimulación del receptor adrenérgico α; tal fenómeno pue ‑ 
de ser provechoso en sujetos que muestran disminución crítica de la presión arterial o en aquéllos con insuficiencia 
circulatoria causada por vasodilatación profunda (p. ej., en la septicemia o la anafilaxia), pero es poca su utilidad en 
el tratamiento de personas con disfunción contráctil primaria del corazón. La taquicardia que es más intensa con DA 
que con dobutamina puede desencadenar isquemia en individuos con arteriopatía coronaria.
Dobutamina. Ésta es el agonista β más indicado para tratar sujetos con CHF y disfunción sistólica. Para uso en seres 
humanos, el fármaco se puede obtener en la forma de mezcla racémica que estimula los subtipos de receptores β1 y β2. 
Además, el enantiómero (-) constituye un agonista de los receptores adrenérgicos, en tanto que el enantiómero 
(+) es un agonista parcial débil. Con velocidades de infusión que originarían un efecto inotrópico positivo en seres 
humanos, predomina el efecto adrenérgico β1 en el miocardio. En el árbol vascular, la acción agonista adrenérgica 
α del enantiómero (-) al parecer es superada por la actividad del enantiómero (+) y los efectos vasodilatadores de 
la estimulación del receptor β2. Por tal razón, el principal efecto hemodinámico de la dobutamina es el incremento 
del volumen sistólico que proviene del inotropismo positivo, aunque la activación del receptor β2 puede originar una 
disminución de la resistencia vascular sistémica y, como consecuencia, de la presión arterial media. A pesar de los 
incrementos del gasto cardiaco, el efecto cronotrópico es relativamente pequeño. De forma característica, la infusión 
continua de dobutamina comienza a razón de 2 a 3 mg/kg/min y se aumenta de modo gradual hasta que se logra la 
respuesta hemodinámica buscada. La tolerancia farmacológica puede frenar la eficacia de la infusión más allá de 
cuatro días y, por esa razón, a veces se necesita agregar o sustituir la dobutamina por un inhibidor de PDE de clase 
III para conservar el apoyo circulatorio adecuado. Los principales efectos secundarios de la dobutamina abarcan 
taquicardia y arritmias supraventriculares o ventriculares que en ocasiones obligan a disminuir sus dosis. Una causa 
frecuente en que disminuye la reactividad clínica a la dobutamina es el uso reciente de un antagonista del receptor .
inHiBidores de la fosfodiesTerasa
Los inhibidores de la PDE‑cAMP reducen la degradación celular de cAMP, con lo cual aumentan 
las concentraciones de este cAMP. Las consecuencias fisiológicas incluyen inotropismo positivo del mio‑
cardio y dilatación de los vasos de resistencia y capacitancia. De forma global, la inhibición de PDE 
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mejora el gasto cardiaco por un mecanismo inotrópico y aminora la precarga y la poscarga (lo cual ha 
dado origen al término inodilatador).
Inamrinona y milrinona. En Estados Unidos se han aprobado las presentaciones parenterales de la inamrinona (nom‑
bre anterior, amrinona) y la milrinona para apoyo circulatorio por breve tiempo en casos de CHF avanzada. Los dos 
fármacos son inhibidores selectivos de la PDE3, que es PDE de cAMP inhibido por cGMP. Al incrementar las canti‑
dades celulares de cAMP, los dos fármacos estimulan la contractilidad del miocardio y aceleran la relajación de dicho 
músculo. Como factor adicional pueden originar dilatación arterial y venosa “equilibrada” con disminución de las 
resistencias vasculares sistémica y pulmonar y la presión de llenado de ambos hemicardios. Como consecuencia de 
sus efectos en la contractilidad de LV, el incremento del gasto cardiaco con la milrinona es mejor que el obtenido con el 
nitroprusiato. Por lo contrario, los efectos arteriales y venodilatadores de la milrinona son mayores que los de la 
dobutamina en concentraciones que originan aumentos similares del gasto cardiaco.
En el caso de la inamrinona, después de la inyección en bolo en un lapso de dos a tres minutos, de 0.75 mg/kg de 
peso, se inicia la infusión a razón de 2 a 20 mg/kg/min. La dosis inicial de milrinona suele ser de 50 mg/kg y la velo‑
cidad de infusión continua varía de 0.25 a 1 mg/kg/min. La semivida de eliminación de uno y otro fármacos en per‑
sonas normales es de dos a tres horas y de 0.5 a 1 h, respectivamente, pero casi se duplican en individuos con CHF 
grave. En cerca de 10% de personas que reciben inamrinona hay trombocitopenia importante desde el punto de vista 
clínico, pero es un efecto raro de la milrinona. Ante la mayor selectividad por la PDE3, la semivida breve y el perfil 
de efectos secundarios favorable, la milrinona es el agente más indicado con que se cuenta entre los inhibidores de 
PDE para apoyo inotrópico parenteral por breve tiempo.
Sildenafilo. A diferencia de la inamrinona y la milrinona, el sildenafilo inhibe a la PDE5 que es la isoforma PDE más 
común en tejido pulmonar. Tal característica de la PDE5 posiblemente explica la mayor especificidad por la arteria 
pulmonar que se observa con el uso de este fármaco. De hecho, hasta fecha reciente, la aplicación primaria del sil‑
denafilo en seres humanos con CHF se había limitado de modo predominante a personas en insuficiencia sistólica 
ventricular derecha aislada, causada por hipertensión de arteria pulmonar. Sin embargo, señalamientos recién pu ‑ 
blicados sugieren que el sildenafilo influye de manera positiva en la capacidad ergométrica y la hemodinámica de las 
cavidades derechas del corazón en sujetos con hipertensión de la pulmonar por disfunciónsistólica de LV también. 
La farmacología de los inhibidores de PDE5 se presenta en el capítulo 27.
adMinisTración a larGo PlaZo de fÁrMacos inoTróPicos PosiTivos
A pesar de los informes de mejoría de los síntomas de CHF, el estado funcional y las características hemo‑
dinámicas, el efecto del tratamiento a largo plazo en la tasa de mortalidad es desalentador. De hecho, la 
ibopamina, un agonista dopaminérgico; los inhibidores de la PDE como milrinona, inamrinona y vesna‑
rinona, y el pimobendan se acompañan de incremento de la tasa de mortalidad. Hoy día, la digoxina sigue 
siendo el único fármaco inotrópico oral con que se cuenta para utilizar en enfermos de CHF.
insuficiencia cardiaca diasTólica
Incluso 40% de los enfermos de CHF muestra conservación de la función sistólica de LV. La patogenia 
de la CHF diastólica comprende anomalías estructurales y funcionales de los ventrículos, que se acompa‑
ñan de disminución de la relajación ventricular y de la distensibilidad del LV. Ambas alteraciones se 
manifiestan como la relación presión/volumen de dicho ventrículo (LV) durante la diástole y en el gráfico 
se advierte desplazamiento de la curva hacia arriba y a la izquierda en relación con la observada en suje‑
tos normales (figura 28‑6). La CHF diastólica se diagnostica cuando el LV no puede conservar el gasto 
cardiaco adecuado sin llenado, con una presión anormalmente alta del llenado telediastólico.
En enfermos con disfunción diastólica primaria, la anomalía del miocardio que explica el llenado alterado es intrín‑
seca del miocardio, es decir, enfermedades infiltrantes que incluyen amiloidosis cardiaca, hemocromatosis, sarcoido‑
sis y trastornos más infrecuentes, como la fibrosis endomiocárdica y la enfermedad de Fabry. A pesar de que no es un 
padecimiento infiltrante del miocardio, puede surgir CHF a pesar de que esté intacta la función sistólica de LV en la 
miocardiopatía hipertrófica familiar. La disfunción diastólica secundaria suele ser consecuencia de la precarga exce‑
siva (como el caso de la insuficiencia renal); la poscarga excesiva (como la hipertensión sistémica), o los cambios en 
la geometría del LV que aparecen en reacción a cuadros crónicos de sobrecarga anormal. La CHF diastólica también 
se observa en personas con arteriopatía epicárdica de evolución prolongada o enfermedad del pericardio. La preva‑
lencia de disfunción diastólica secundaria es mayor en mujeres y en la senectud. Las tasas anuales de mortalidad 
publicadas en el caso de la CHF diastólica son de 5 a 8%, las cuales posiblemente son menores que las reales.
De forma típica, los sujetos con CHF diastólica dependen de la precarga para conservar el gasto cardiaco adecuado. 
Los pacientes hipervolémicos suelen beneficiarse de la disminución cuidadosa del volumen intravascular, pero tal 
medida debe lograrse poco a poco con revaloración frecuente de los objetivos terapéuticos. La conservación de la 
contracción auricular sincrónica (o como mínimo control de la respuesta de la frecuencia ventricular) es útil para con ‑ 
servar el llenado del LV adecuado durante la fase ulterior de la diástole y, como consecuencia, un objetivo definitivo 
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en el tratamiento de la CHF por disfunción diastólica. El tratamiento de padecimientos que predisponen a la dismi‑
nución de la función diastólica, como la isquemia del miocardio y la hipertensión sistémica mal controlada, es fun‑
damental en la estrategia farmacoterápica global de esta modalidad compleja de CHF.
TraTaMienTo de la disfunción vascular en la cHf
La disfunción vascular es un componente definido del síndrome de CHF, que conlleva un mal pronóstico 
clínico y ha terminado por ser un objetivo del tratamiento farmacológico nuevo (figura 28‑7). Los mayo‑
res niveles del oxidante, nitrosativo, y otras formas de estrés inflamatorio observado en sujetos con CHF 
pueden disminuir la reactividad vascular al interferir en las vías de señales celulares que culminan en la 
vasodilatación.
Xantina oxidasa y disfunción vascular. La xantina oxidasa (XO, xanthine oxidase) es necesaria para el metabolismo 
normal de purinas y cataliza la oxidación de la hipoxantina en xantina y de ésta en ácido úrico, en una reacción 
que genera superóxido. Las mayores cantidades de ácido úrico surgen en casos de CHF clínicamente manifiesta. 
Los datos epidemiológicos confirman un vínculo graduado y positivo entre la menor capacidad ergométrica y las 
concentraciones circulantes de ácido úrico. El miocardio y las células del endotelio vascular contienen grandes con‑
centraciones de XO, lo cual ha hecho que se plantee la hipótesis de que el aumento del superóxido generado por XO 
disminuye la reactividad vascular en pacientes con CHF.
El alopurinol (300 mg/día) inhibidor de la XO disminuye de modo eficaz la generación de radicales de oxígeno libre 
y mejora la dilatación arterial periférica y el flujo sanguíneo en sujetos hiperuricémicos con CHF leve o moderada 
por disfunción sistólica. Como dato interesante, el probenecid, que disminuye las concentraciones circulantes de 
ácido úrico al intensificar su eliminación y no al inhibir la actividad de XO, no influye en la reactividad vascular. En 
personas con CHF avanzada, la disminución del nivel de ácido úrico sérico inducida por alopurinol (en un lapso 
de 24 semanas) se acompaña de mejoría en la clase funcional, pero sólo en sujetos con concentraciones iniciales de 
dicho ácido en suero > 9.5 mg/100 ml.
Estatínicos y disfunción vascular. La HMG‑CoA (3‑hidroxi‑3‑metil‑glutaril‑coenzima A) reductasa cataliza la forma‑
ción del ácido L‑mevalónico, precursor bioquímico fundamental en la vía de la síntesis del colesterol. Datos actuales 
sugieren la participación de “cruzamiento” entre el metabolismo de dicho ácido y las vías señalizadoras de células 
que participan en la inflamación y el estrés oxidativo. Se han vinculado los productos intermedios secundarios del 
metabolismo de mevalonato (como las proteínas isopeniladas que incrementan la activación de Rho, RAS y otras 
proteínas G) con la función vascular deficiente, al incrementar los niveles del estrés oxidativo y aminorar las cantida‑
des del óxido nítrico biodisponible. Los estatínicos inhiben tales vías intermediarias y al parecer restauran la función 
vascular que depende y la que no depende del endotelio. Un gran número de estudios de población han demostrado 
un efecto positivo de la administración de estatínicos en el pronóstico de enfermos de CHF.
figura 28-6 Relaciones de presión-volumen en el corazón normal y el que está afectado de disfunción diastólica. El bucle 
P-V normal (verde) se basa en la normalidad de la relación presión-volumen telediastólicos (EDPVR, end-diastolic pressure-
volume relationship). El bucle P-V con disfunción diastólica se muestra en color rojo. ESPVR, relación presión-volumen 
telesistólico (end-systolic pressure-volume relationship).
P
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si
ón
 (m
m
H
g)
ESPVR
EDPVR
(disfunción
diastólica)
EDPVR
(normal)
Volumen (ml)
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Activadores directos de la guanilato ciclasa soluble. La guanilato ciclasa soluble (sGC, soluble guanylyl cyclase) es 
una enzima que cataliza la conversión de GTP a cGMP, segundo mensajero necesario para la relajación normal del 
músculo liso de los vasos. En situaciones fisiológicas, el óxido nítrico es fundamentalmente el estimulador activo 
biológico de la sGC. Los mayores niveles del estrés oxidativo desactivan la sGC con la intervención de diversos 
mecanismos moleculares. Los nitratos orgánicos que inducen la activación de sGC, al aumentar las concentraciones 
de NO biodisponible, son objeto de tolerancia farmacológica, que complica el uso a largo plazo del fármaco, sus 
dosis y frecuencia de administración (capítulo 27). Los compuestos BAY (como BAY 58‑2667 [cinaciguat]) activan 
la sGC por un mecanismo que no depende del óxido nítrico y con ello inducen la función normal de