Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino

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Las enteropatías inflamatorias (IBD, inflamatory bowel disease) son una gama de padecimientos intesti­
nales inflamatorios crónicos idiopáticos. Las IBD causan síntomas gastrointestinales (GI) importantes 
que incluyen diarrea, dolor abdominal, hemorragia, anemia y pérdida de peso. Las IBD convencional­
mente se dividen en dos subtipos principales: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La colitis ulce-
rosa se caracteriza por inflamación confluente de la mucosa del colon que se inicia en el borde anal y se 
extiende en sentido proximal en un grado variable (p. ej., proctitis, colitis del lado izquierdo o pancoli­
tis). En contraste, la enfermedad de Crohn se manifiesta con inflamación transmural de cualquier parte 
del tubo digestivo, pero con mayor frecuencia el área adyacente a la válvula ileocecal. En este padeci­
miento, la inflamación no es confluente y con frecuencia hay “áreas respetadas” de mucosa normal. La 
naturaleza transmural de la inflamación puede originar fibrosis y estrecheces o formación de fístulas.
PATOGÉNESIS DE LAS IBD. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son trastornos inflamatorios idiopáticos 
crónicos del tubo digestivo; la figura 47­1 muestra un resumen de los fenómenos patógenos propuestos y los sitios 
potenciales para intervención terapéutica. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son resultado de distin ­ 
tos mecanismos patógenos. Desde el punto de vista histológico, las lesiones transmurales en la enfermedad de Crohn 
muestran infiltración notable de linfocitos y macrófagos, formación de granuloma y fibrosis submucosa, en tanto que 
las lesiones superficiales en la colitis ulcerosa tienen infiltrados linfocíticos y neutrofílicos. En la enfermedad de 
Crohn, en el intestino afectado el perfil de citocinas incluye un incremento de las concentraciones de interleucina­12 
(IL­12), IL­23, interferón γ y factor de necrosis tumoral α (TNF­α) que son hallazgos característicos de procesos 
inflamatorios mediados por linfocitos T cooperadores 1 (TH1). La respuesta inflamatoria en la colitis ulcerosa es más 
similar a la mediada por la vía de TH2. El conocimiento de los procesos inflamatorios ha evolucionado con la descrip­
ción de las células T reguladoras y las células TH17 proinflamatorias, una nueva población de células T que expresa 
receptor para IL­23 como marcador de superficie y produce las citocinas proinflamatorias IL­17, IL­21, IL­22 e 
IL­26, entre otras. Las células TH17 parecen tener un papel prominente en la inflamación intestinal, sobre todo en la 
enfermedad de Crohn.
FARMACOTERAPIA PARA LA IBD. El tratamiento médico para la IBD es problemático. Como no se ha 
identificado una alteración única, el tratamiento busca amortiguar la respuesta inflamatoria generalizada. 
Lo lamentable es que ningún fármaco es confiable para lograr esto y la respuesta de un individuo a un 
fármaco puede ser limitada e impredecible. Los objetivos específicos del tratamiento farmacológico de la 
IBD incluyen control de las exacerbaciones agudas de la enfermedad, mantenimiento de la remisión y 
tratamiento de las complicaciones específicas, como las fístulas. A continuación se consideran las princi­
pales opciones terapéuticas y se resumen al final del capítulo, en el cuadro 47­1.
TRATAMIENTO BASADO EN MESALAMINA (5-ASA)
El tratamiento de primera línea para la colitis ulcerativa moderada casi siempre incluye mesalamina 
(ácido 5­aminosalicílico o 5­ASA). El arquetipo para esta clase de medicamentos es la sulfasalazina, que 
consiste en 5-ASA unido con sulfapiridina mediante un enlace azo (figura 47­2).
MECANISMO DE ACCIÓN Y PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. La sulfasalazina es un profármaco oral que libera de 
manera efectiva 5­ASA al tubo digestivo distal. El enlace azo de la sulfasalazina previene la absorción en el estómago 
y el intestino delgado, y los componentes individuales no se liberan para su absorción hasta que las bacterias colóni­
cas rompen el enlace. El 5­ASA es la fracción terapéutica, con poca o ninguna contribución de la sulfapiridina. 
Aunque el 5­ASA es un salicilato, su efecto terapéutico no parece relacionarse con la inhibición de la ciclooxigenasa; 
en realidad, los antiinflamatorios no esteroideos habituales pueden exacerbar la IBD. Se han demostrado muchos 
sitios de acción potenciales (efectos en la función inmunitaria e inflamación) in vitro para la sulfasalazina o la mesa­
lamina (inhibición de la síntesis de IL­1 y TNFα; inhibición de la vía de la lipooxigenasa; eliminación de radicales 
libres y oxidantes, e inhibición de NF­kB, un factor de transcripción central para la síntesis de mediadores inflamato­
rios). Sin embargo, no se han identificado mecanismos de acción específicos.
Aunque no tiene actividad terapéutica, la sulfapiridina causa muchos de los efectos adversos en los pacientes que 
toman sulfasalazina. Para conservar el efecto terapéutico de 5­ASA sin los efectos adversos de la sulfapiridina, se han 
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inflamatorias del intestino47capítulo
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desarrollado varios compuestos 5­ASA de segunda generación (figuras 47­2, 47­3 y 47­4). Éstos se dividen en dos 
grupos: profármacos y fármacos con recubrimiento. Los profármacos contienen el mismo enlace azo que la sulfasa­
lazina, pero con sustitución de la sulfapiridina enlazada por otro 5­ASA (olsalazina) o un compuesto inerte (balsala-
zida). En los métodos alternativos se usa una formulación de liberación retardada o un recubrimiento sensible al pH. 
La mesalamina de liberación retardada se libera en la totalidad del intestino delgado y el colon, en tanto que la mesa­
lamina sensible al pH se libera en el íleon terminal y el colon. Estas distribuciones diferentes del aporte del medica­
mento tienen posibles implicaciones terapéuticas.
Figura 47-1 Patogenia propuesta de la enteropatía inflamatoria y sitios de acción para la intervención farmacológica. Se 
muestran las interacciones entre los antígenos bacterianos en la luz intestinal y las células inmunitarias en la pared intes-
tinal. Si la barrera epitelial está afectada, los antígenos bacterianos pueden tener acceso a las células presentadoras de 
antígeno (APC), como las células dendríticas de la lámina propia. Estas células presentan el (los) antígeno(s) a los linfocitos 
CD4+ y también secretan citocinas como la interleucina (IL)-23 e IL-18, lo que induce la diferenciación de las células TH1 
en la enfermedad de Crohn (o bajo el control de IL-4, células T cooperadoras tipo 2 [TH2] en la colitis ulcerosa). El balance 
entre fenómenos proinflamatorios y antiinflamatorios también está regulado por las células TH17 y las células Treg, las cuales 
sirven para limitar las respuestas inmunitarias e inflamatorias en el tubo digestivo. El factor de crecimiento transformador 
(TGF)b e IL-6 sin citocinas importantes que impulsan la expansión de los subgrupos de células T reguladoras. Las células TH1 
producen un conjunto característico de citocinas, incluidos interferón (IFN)γ y TNFα que a su vez activan los macrófagos. 
Los macrófagos estimulan las células TH1 mediante la secreción de citocinas adicionales, incluidos IFNγ y TNFα. La atracción 
de diversos leucocitos está mediada por la activación de las células inmunitarias residentes, incluidos los neutrófilos. Las 
moléculas de adhesión celular, como las integrinas, son importantes en la infiltración de leucocitos, y las nuevas estrategias 
terapéuticas biológicas enfocadas en el bloqueo de la atracción de leucocitos son efectivas para disminuir la inflamación. 
Los inmunodepresores generales (p. ej., glucocorticoides, derivados de la tioguanina, metotrexato y ciclosporina) afectan 
muchos sitios de inflamación. La intervención en sitios más específicos incluye bacterias intestinales (antibióticos, prebió-
ticos y probióticos) y tratamiento dirigido contra TNFα o IL-12.
Luz intestinal
Célula
dendrítica
Neutró�lo
Macrófago
anti-TNFα
anti-IL-12
Anti-integrina
CélulaTH0
Célula TH17
Célula TReg
Célula TH1
Linfocito Monocito
Célula TH2
IL-12/IL-18
TGFβ
IFNγ
IFNγ
IFNγ
TNFα
TNFα
TGFβ
IL-6
IL-12
IL-4
Bacterias
Antibióticos
Probióticos
Prebióticos
Epitelio
Lámina
propia
Endotelio
Luz del vaso sanguíneo
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Se ha comprobado el valor de la sulfasalazina oral en pacientes con colitis ulcerosa leve o moderadamente activa con 
60 a 80% de respuesta. La dosis usual es de 4 g/día dividida en cuatro tomas con los alimentos; a fin de evitar los 
efectos adversos, se aumenta la dosis de manera gradual desde la inicial de 500 mg dos veces al día. Es posible utili­
zar dosis tan altas como 6 g/diarios, pero se acompañan de mayor incidencia de efectos secundarios. En pacientes con 
colitis grave, la sulfasalazina tiene menos valor obvio, aunque suele añadirse como complemento a los glucocorticoi­
des sistémicos. El fármaco es útil en la prevención de recaídas una vez que se alcanza la remisión. Debido a la 
ausencia de efectos secundarios de la sulfapiridina relacionados con la dosis, pueden utilizarse las formulaciones más 
recientes a fin de proporcionar dosis más altas de mesalamina con cierta mejoría en el control de la enfermedad. Las 
dosis usuales para el tratamiento de la enfermedad activa son 800 mg tres veces al día de la presentación de recubri­
miento sensible al pH y 1 g cuatro veces al día de la presentación de liberación retardada. Para mantenimiento se 
utilizan dosis más bajas (p. ej., 800 mg de la presentación de recubrimiento sensible, dos veces al día). La eficacia 
de las preparaciones de 5­ASA (p. ej., sulfasalazina) en la enfermedad de Crohn es menos notoria, cuando mucho se 
obtiene un beneficio modesto en los estudios controlados. Los profármacos 5­ASA de segunda generación (p. ej., olsa ­ 
lazina y balsalazida) no tienen un efecto significativo en la enfermedad de Crohn del intestino delgado.
La presentación tópica de mesalamina suspendida en un supositorio de matriz cérea es eficaz en la proctitis activa y 
la preparación en una suspensión de enema sirve para la colitis ulcerosa distal. Al parecer, en estos casos son supe­
riores a la hidrocortisona tópica con respuestas de 75 a 90%. Los enemas de mesalamina (4 g/60 ml) deben utilizarse 
al acostarse y retenerse cuando menos 8 h; el supositorio (500 mg) se utiliza dos a tres veces al día con el objetivo de 
conservarlo cuando menos 3 h. La respuesta al tratamiento local con mesalamina puede observarse en el transcurso 
de tres a 21 días; sin embargo, el curso terapéutico usual es de tres a seis semanas. Una vez que ocurre la remisión, 
se utilizan dosis más bajas para sostén.
ABSORCIÓN, DISTRIBuCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. Alrededor de 20 a 30% de la sulfasalazina adminis­
trada por vía oral se absorbe en el intestino delgado. Gran parte de ella es captada por el hígado y excretada sin 
metabolizar en la bilis; el resto (alrededor de 10%) se elimina sin modificar por la orina. El restante 70% llega al 
colon en donde, si se segmenta por completo por enzimas bacterianas, produce 400 mg de mesalamina por cada 
gramo del compuesto original. Después, los componentes individuales de la sulfasalazina siguen diferentes vías 
Figura 47-2 Generación de mesalamina a partir del profármaco sulfasalazina. Los átomos N rojos indican el enlace diazo 
que se divide en el colon para generar la fracción activa.
Figura 47-3 Destinos metabólicos de distintas formulaciones orales de mesalamina (5-ASA).
Sulfasalazina
HOOC
HOOC
5-ASA
Mesalamina Sulfapiridina
SO2
SO2
H
N
H
N
N
N
HO
HO
N
NH2 H2N
N
Sulfasalazina Olsalazina
mesalamina (5-ASA)
(el fármaco activo)
Sulfapiridina
(metabolito)
4-ABA
(metabolito)
N-acetil-5-ASA
(metabolito)
Basalazida
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metabólicas. La sulfapiridina se absorbe con rapidez en el colon. Se somete a un metabolismo hepático extenso, 
incluyendo acetilación e hidroxilación, conjugación con ácido glucurónico y excreción por la orina. El fenotipo de 
acetilación del paciente determina las concentraciones de sulfapiridina en plasma y la probabilidad de efectos adver­
sos; los acetiladores rápidos tienen valores sistémicos más bajos del medicamento y menos efectos adversos. Sólo 
25% de la mesalamina se absorbe en el colon y casi todo el fármaco se excreta por las heces. La pequeña cantidad 
que se absorbe se acetila en la pared mucosa intestinal y el hígado, luego se excreta en la orina. Por consiguiente, las 
concentraciones intraluminales de mesalamina son muy altas (~1 500 mg/ml). 
El recubrimiento sensible al pH de algunas de las preparaciones limita la absorción del 5­ASA en estómago e intes­
tino delgado. La farmacocinética de la presentación de liberación retardada difiere un poco. Los microgránulos 
recubiertos con etilcelulosa se liberan en el tubo digestivo alto como unidades discretas de mesalamina de liberación 
prolongada. Es posible de tectar mesalamina acetilada en el transcurso de una hora de consumirse, lo que indica cierta 
absorción rápida, pero también pueden detectarse en el colon algunos microgránulos intactos. Debido a su liberación 
en el intestino delgado, se ab sorbe en forma sistémica una fracción mayor de la presentación de liberación retardada 
comparada con los otros preparados de 5­ASA.
EFECTOS SECuNDARIOS. En 10 a 45% de los pacientes con colitis ulcerosa ocurren efectos secundarios con la sulfa­
salazina y se relacionan con la fracción sulfa. Algunos dependen de la dosis, incluyendo cefaleas, náuseas y fatiga; 
estas reacciones pueden reducirse al mínimo administrando el medicamento con las comidas o disminuyendo la 
dosis. Las reacciones alérgicas comprenden exantema, fiebre, síndrome de Stevens­Johnson, hepatitis, neumonitis, 
anemia hemolítica y supresión de la médula ósea. La sulfasalazina disminuye de manera reversible el número y la 
motilidad de los espermatozoides, pero no deteriora la fertilidad femenina. La sulfasalazina inhibe la absorción intes­
tinal de folato y casi siempre se administra con éste. Las nuevas formulaciones de mesalamina casi siempre son muy 
tolerables. Los más comunes son cefalea, dispepsia y exantema. Al parecer, con la olsalazina es común la diarrea 
(ocurre en 10 a 20% de los pacientes). Aunque la nefrotoxicidad es rara, es una preocupación importante. La mesa­
lamina se ha acompañado de nefritis intersticial; en todos los pacientes que reciben estos medicamentos es necesario 
vigilar la función renal. Tanto la sulfasalazina como sus metabolitos cruzan la placenta, pero no se ha demostrado que 
sean perjudiciales para el feto. Las formulaciones más recientes, al parecer también son seguras en el embarazo.
GLuCOCORTICOIDES
Los efectos de los glucocorticoides en la respuesta inflamatoria son numerosos (capítulos 38 y 42). Los 
glucocorticoides están indicados para la IBD moderada a grave. Los pacientes con IBD se separan en tres 
grupos generales con base en su respuesta a los glucocorticoides.
• Los enfermos que responden a los glucocorticoides mejoran desde el punto de vista clínico en el transcurso 
de una a dos semanas, y permanecen en remisión a medida que se disminuyen de manera gradual estos medi­
camentos y a continuación se suspenden.
• Los pacientes dependientes de glucocorticoides también responden a ellos, pero después tienen una recaída 
de los síntomas a medida que se reducen las dosis de manera gradual.
• Los enfermos que no responden a los glucocorticoides no mejoran incluso con esteroides en dosis altas por 
tiempo prolongado. 
Alrededor de 40% de los pacientes responde a los esteroides, 30 a 40% sólo tiene una respuesta parcial o se torna 
dependiente de glucocorticoides y 15 a 20% no responde a la esteroidoterapia. En ocasiones se utilizan glucocorti­
coides por periodos prolongados a fin de controlar los síntomas en pacientes dependientes de esteroides. Sin embargo, 
la falta de respuesta a los esteroidescon remisión prolongada (es decir, recidiva de la enfermedad) obliga a considerar 
tratamientos alternativos, incluidos inmunodepresores y fármacos anti­TNFα. Los glucocorticoides no son efectivos 
en el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa ni en la enfermedad de Crohn.
Figura 47-4 Sitios de liberación de mesalamina (5-ASA) en el tubo digestivo de diferentes formulaciones orales.
ESTÓMAGO YEYUNO ÍLEON COLON
Olsalazina (DIPENTUM)
Tabletas de mesalamina de liberación sensible al pH (ASACOL/LIALDA)
Cápsulas de mesalamina de liberación retardada (PENTASA)
Sulfasalazina
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Las dosis iniciales en la IBD son 40 a 60 mg de prednisona o su equivalente al día; por lo general, las dosis más altas 
no son más efectivas. La dosis de glucocorticoides en la IBD se reduce de manera gradual durante semanas a meses. 
Deben hacerse esfuerzos para minimizar la duración del tratamiento. Los glucocorticoides inducen la remisión en la 
mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. La mayoría de los pacientes mejora de mane ­ 
ra sustancial en los cinco días siguientes al inicio del tratamiento; otros requieren varias semanas de tratamiento antes 
de alcanzar la remisión. Para los casos más graves se administran glucocorticoides intravenosos, como metilpredni-
solona o hidrocortisona. Algunos expertos creen que la ACTH es más efectiva en pacientes que no habían recibido 
esteroides antes.
Los enemas de glucocorticoides son útiles en pacientes cuya enfermedad se limita al recto y el hemicolon izquierdo. 
Se dispone de hidrocortisona para enema de retención (100 mg en 60 ml) y la dosis usual es un enema de 60 ml por 
la noche durante dos a tres semanas. Los pacientes con enfermedad distal casi siempre responden en tres a siete días. 
Aunque la absorción es menor con las preparaciones orales, todavía es sustancial (hasta 50 a 75%). También puede 
administrarse hidrocortisona una o dos veces al día en suspensión espumosa al 10%, pero cada aplicación propor­
ciona 80 mg de hidrocortisona; esta formulación puede ser útil en pacientes con áreas muy cortas de proctitis distal 
y dificultad para retener líquido.
El budesónido es un esteroide sintético de liberación entérica que se utiliza en la enfermedad de Crohn ileocecal. Está 
diseñado para llevar el esteroide a una porción específica del intestino inflamado en tanto se reducen al mínimo los 
efectos secundarios sistémicos debidos al metabolismo hepático de primer paso extenso a derivados inactivos. La 
terapéutica tópica (p. ej., enemas y supositorios) también es eficaz para el tratamiento de la colitis limitada al lado 
izquierdo del colon. El budesónido (9 mg/día incluso por ocho semanas, seguidos de 6 mg/día para mantener 
la remisión hasta por tres meses) es efectivo en el tratamiento agudo de las exacerbaciones leves a moderadas de la 
enfermedad de Crohn.
INMuNODEPRESORES
Varios fármacos desarrollados para quimioterapia contra el cáncer o como inmunodepresores en trasplan­
tes de órganos se adaptaron para el tratamiento de la IBD. La experiencia clínica ha definido papeles 
específicos para cada uno de estos agentes como bases para la farmacoterapia de la IBD. Sin embargo, la 
posibilidad de efectos adversos obliga a realizar una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios de 
cada paciente.
DERIVADOS DE LA TIOPuRINA
Los derivados citotóxicos de la tiopurina, mercaptopurina (6­MP) y azatioprina (capítulos 35 y 61) se 
utilizan para el tratamiento de pacientes con IBD grave o de enfermos resistentes a los esteroides o que 
dependen de ellos. Estas tiopurinas deterioran la biosíntesis de la purina e inhiben la proliferación celular. 
Ambos son profármacos: la azatioprina se convierte en mercaptopurina, que después se metaboliza en 
nucleótidos 6­tioguanina que se supone que son las moléculas activas (figura 47­5). 
Estos fármacos suelen utilizarse de manera intercambiable con ajustes apropiados de las dosis, de manera caracterís­
tica azatioprina (2 a 2.5 mg/kg) o mercaptopurina (1.5 mg/kg). Debido a las preocupaciones por los efectos colatera­
les, estos fármacos se usaron al principio sólo en la enfermedad de Crohn, que carece de una opción quirúrgica 
Figura 47-5 Metabolismo de azatioprina y 6-mercaptopurina. HGPRT, hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa; TPMT, 
tiopurina metiltransferasa; XO, xantina oxidasa. Las actividades de estas enzimas varían entre los seres humanos debido 
a la expresión de polimorfismos genéticos, explican las respuestas y efectos colaterales cuando se usa el tratamiento con 
azatioprina-mercaptopurina.
azatioprina
6-mercaptopurina
ácido 6-tioinosínico nucleótidos
6-tioguanina
ácido 6-tioúrico
6-metil-mercaptopurina
HGPRT
XO
TPMT
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curativa. Ahora se consideran igual de efectivos en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Estos medicamentos 
pueden mantener la remisión de manera eficaz en ambas enfermedades; asimismo, suelen prevenir o retardar la re ­ 
currencia de la enfermedad de Crohn después de una resección quirúrgica. Por último, se utilizan con éxito en el 
tratamiento de fístulas en la enfermedad de Crohn. Es posible que la respuesta clínica a la azatioprina o la mercapto­
purina requiera semanas a meses, de tal manera que en casos agudos es preferible utilizar otros medicamentos con un 
inicio de acción más rápido (p. ej., mesalamina, glucocorticoides o infliximab).
En general, los médicos que tratan la IBD creen que los riesgos a largo plazo de la azatioprina­mercaptopurina son 
menores que los de los esteroides. Por tanto, estas purinas se usan en la enfermedad que no responde a los glucocor­
ticoides o que depende de éstos, así como en pacientes que tuvieron exacerbaciones recurrentes de la enfermedad que 
ameritaron cursos repetidos de esteroides. Además, los pacientes que no tuvieron una respuesta adecuada a la mesa­
lamina y que no tienen enfermedad aguda pueden beneficiarse por el cambio de glucocorticoides a inmunosupreso­
res. Por tanto, los inmunosupresores pueden considerarse fármacos ahorradores de esteroides.
Los efectos adversos de la azatioprina­mercaptopurina se dividen en tres categorías generales: idiosincrásicos, rela-
cionados con la dosis y posibles. Los efectos adversos aparecen en cualquier momento después de iniciar el trata­
miento y pueden afectar hasta 10% de los pacientes. La reacción idiosincrática más grave es la pancreatitis, que 
afecta a ~ 5% de los pacientes tratados con estos fármacos. En ocasiones se desarrollan fiebre, exantema y artralgias, 
mientras que la náusea y el vómito son un poco más frecuentes. El principal efecto adverso relacionado con la dosis 
es la supresión de la médula ósea; es preciso vigilar con más frecuencia la biometría hemática cuando se inicia el 
tratamiento y con menor frecuencia durante el régimen de mantenimiento. La elevación de las pruebas de función 
hepática también puede estar vinculada con la dosis. El efecto adverso de hepatitis colestásica es relativamente raro. 
Los regímenes inmunosupresores administrados en presencia de quimioterapia para cáncer o trasplantes de órganos 
se acompañan de una mayor incidencia de neoplasias malignas, sobre todo linfoma no Hodgkin.
METABOLISMO Y FARMACOGENÉTICA. Hasta en dos tercios de los pacientes se observa respuesta favora­
ble a la azatioprina y mercaptopurina. Esta última tiene tres destinos metabólicos (figura 47­5): 
• Conversión por xantina oxidasa en ácido 6­tioúrico.
• Metabolismo por la tiopurina metiltransferasa (TPMT) en 6­metil­mercaptopurina (6­MMP).
• Conversión por la hipoxantina­guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) en nucleótidos 6­tioguanina y otros 
metabolitos. 
Las actividades relativas de estas diferentes vías explicarían, en parte, las variaciones individuales y la 
eficacia y los efectos secundarios de estos inmunosupresores. 
La t1/2 plasmáticade la mercaptopurina se limita por su captación relativamente rápida (es decir, en el transcurso de 
1 a 2 h) por los eritrocitos y otros tejidos. Después de esta captación, las diferencias en la actividad de la tiopurina 
metiltransferasa (TPMT) determinarán el destino del medicamento. Alrededor de 80% de la población estadouni­
dense tiene lo que se considera un metabolismo “normal”, en tanto que en uno de cada tres individuos la actividad de 
TPMT es mínima. En el último caso se desvía el metabolismo de la mercaptopurina alejándolo de la 6­metil­mer­
captopurina e impulsándolo hacia nucleótidos 6­tioguanina, que pueden causar supresión grave de la médula ósea. 
Alrededor de 10% de las personas tiene una actividad de TPMT intermedia; con la administración de una dosis 
similar tendrán la tendencia a presentar valores más altos de 6­tioguanina que los metabolizadores normales. Por 
último, alrededor de 10% de la población metaboliza con rapidez. En estos individuos se desvía la mercaptopurina 
de los nucleótidos 6­tioguanina hacia 6­MMP, que se ha acompañado de pruebas de función hepática anormales. 
Además, en relación con los metabolizadores normales, las concentraciones de 6­tioguanina de estos metabolizado­
res rápidos son más bajas con una dosis oral equivalente, disminuyendo la respuesta terapéutica. La tipificación far­
macogenética puede guiar el tratamiento (capítulo 7).
La xantina oxidasa en el intestino delgado y el hígado convierte la mercaptopurina en ácido tioúrico, que es inactivo 
como inmunodepresor. La inhibición de la xantina oxidasa por el alopurinol deriva la mercaptopurina en metabolitos 
más activos como 6­tioguanina y aumenta tanto los efectos inmunodepresores como los potencialmente tóxicos. En 
consecuencia, es necesario advertir a los pacientes que reciben mercaptopurina la posibilidad de interacciones impor­
tantes con los medicamentos que se utilizan para el tratamiento de la gota o la hiperuricemia y en quienes ya toman 
alopurinol debe disminuirse 25% la dosis estándar.
METOTREXATO
El metotrexato está reservado para pacientes cuya enfermedad inflamatoria del intestino es resistente a 
esteroides o dependiente de los mismos. En la enfermedad de Crohn, induce y conserva la remisión. El 
tratamiento de las IBD con metotrexato difiere un poco de su uso en otras enfermedades autoinmunita­
rias. Más importante aún, las dosis más altas (p. ej., 15 a 25 mg/semana) se administran por vía parenteral. 
La mayor eficacia con la administración parenteral tal vez indica la absorción intestinal impredecible con 
dosis más altas de metotrexato.
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El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa, lo que bloquea la síntesis de DNA y conduce a la muerte celular 
(figura 61­4). Los efectos antiinflamatorios del metotrexato pueden incluir mecanismos adicionales a la inhibición de 
la dihidrofolato reductasa.
CICLOSPORINA
La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurona y es inmunomodulador potente usado con mayor fre­
cuencia después del trasplante de órganos (figura 35­1 y texto). Es efectiva en situaciones clínicas especí­
ficas de la IBD, pero la elevada frecuencia de efectos adversos limita su empleo como fármaco de primera 
línea. La ciclosporina es eficaz en la colitis ulcerosa grave que no responde de manera adecuada a la 
corticoterapia. 
De los pacientes muy graves mejora de manera significativa entre 50 y 80% (por lo general en el transcurso de siete 
días) en respuesta a la ciclosporina intravenosa (2 a 4 mg/kg/día), evitando en ocasiones una colectomía urgente. Es 
necesario vigilar de manera cuidadosa las concentraciones de ciclosporina a fin de conservar un valor terapéutico en 
sangre entera de 300 a 400 ng/ml. La ciclosporina oral es menos eficaz para el tratamiento de sostén en la enfermedad 
de Crohn, tal vez por su absorción intestinal limitada. En estos pacientes puede ser más eficaz la terapéutica prolon­
gada con las formulaciones de ciclosporina de mayor biodisponibilidad oral. La ciclosporina puede utilizarse para el 
tratamiento de las complicaciones fistulosas de la enfermedad de Crohn. Se ha observado una respuesta rápida impor­
tante a la ciclosporina intravenosa; sin embargo, la terapéutica oral con ciclosporina se acompaña de recaídas fre­
cuentes y se requieren otras estrategias medicamentosas a fin de conservar el cierre de la fístula. En consecuencia, 
suelen usarse inhibidores de la calcineurina para el tratamiento de problemas específicos durante un tiempo corto en 
tanto proporcionan un enlace para el tratamiento más prolongado.
Otros inmunomoduladores en evaluación para IBD incluyen el inhibidor de calcineurina tacrolimús (FK 506), mofeti ­ 
lo de micofenolato y micofenolato; inhibidores de la monofosfato de inosina deshidrogenasa, a la cual los linfocitos 
tienen una susceptibilidad particular (capítulo 35).
TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS
ENFERMEDAD DE CROHN
El infliximab es una inmunoglobulina quimérica (ratón 25%, humano 75%) que se une y neutraliza TNFα, 
una de las principales citocinas que median la respuesta inmunitaria TH1 característica de la enfermedad 
de Crohn (figura 47­1).
Aunque el infliximab se diseñó de manera específica para dirigirse contra el TNFα, puede tener acciones más comple­
jas. El infliximab se une con el TNFα unido a la memnbrana y puede causar lisis de estas células por citotoxicidad 
dependiente de anticuerpos o mediada por células. Por tanto, el infliximab puede agotar las poblaciones específicas de 
células inflamatorias subepiteliales. Estos efectos, junto con su semivida plasmática terminal media de ocho a 10 días, 
pueden explicar los efectos clínicos prolongados del infliximab. Éste (5 mg/kg en infusión intravenosa a intervalos de 
varias semanas a meses) disminuye la frecuencia de las exacerbaciones agudas en casi dos tercios de los pacientes con 
enfermedad de Crohn moderada a grave y también facilita el cierre de las fístulas enterocutáneas causadas por 
la enfermedad. Cada vez hay más evidencia que apoya también su eficacia en el mantenimiento de la remisión y en la 
prevención de la recurrencia de fístulas. La combinación de infliximab y azatioprina es más efectiva que el infliximab 
sólo para inducir la remisión y la cicatrización de la mucosa en pacientes que no responden a los esteroides. El inflixi­
mab también ha sido un tratamiento efectivo para la colitis ulcerosa resistente a la terapéutica.
Después de la infusión intravenosa de infliximab pueden presentarse reacciones agudas (fiebre, escalofrío, urticaria 
o incluso anafilaxia) y subagudas (parecidas a la enfermedad del suero). Los anticuerpos a infliximab pueden dismi­
nuir su eficacia clínica. Suelen ser críticas las estrategias para reducir al mínimo la formación de estos anticuerpos 
(p. ej., tratamiento con glucocorticoides u otros inmunodepresores) a fin de preservar la eficacia del infliximab. La 
terapéutica con infliximab se acompaña de una incidencia mayor de infecciones respiratorias; preocupa en particular 
la posible reactivación de tuberculosis u otras infecciones granulomatosas con diseminación subsecuente. La FDA 
recomienda estudiar a los candidatos a tratamiento con infliximab en busca de tuberculosis latente mediante el deri­
vado proteínico purificado, y los enfermos positivos a la prueba deben tratarse de manera profiláctica con isoniacida. 
El infliximab está contraindicado en enfermos con insuficiencia cardiaca congestiva grave. Existe preocupación 
sobre un posible aumento en la incidencia del linfoma no Hodgkin, pero no se ha establecido una relación causal. El 
costo sustancial del infliximab es una consideración importante para algunos pacientes.
El adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano recombinante humanizado dirigido contra el 
TNFα. Es eficaz para inducir remisión en la enfermedad de Crohn leve a moderada, grave y con 
fístulas.
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El certolizumab pegol es un fragmento de unión con el antígeno (Fab) humanizado pegilado que se une 
con el TNFα. Está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Parece que 
con adalimumab y certolizumab pegol, la inmunogenicidad es un problema menor que con infliximab.
El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la integrina α4 (también conocido como 
VLA­4). La unión del anticuerpo con esta molécula de adhesión reducirá la extravasación de ciertos 
leucocitos (p. ej., linfocitos), lo que impide su migración a sitios de inflamación en los que pueden exa­
cerbar la lesión del tejido.
El natalizumab está aprobado en Estados Unidos para la inducción y mantenimiento de la remisión de la enfermedad 
de Crohn moderada a grave. Está contraindicado su empleo junto con otros inmunomoduladores; los pacientes que 
lo toman para la enfermedad de Crohn deben reducir las dosis de corticoesteroides antes de iniciar el natalizumab.
El etanercept es un fármaco anti­TNFα, una proteína de fusión de la porción para unión con ligando del receptor para 
TNFα y la porción Fc de la IgG1 humana. Este constructo se une con TNFα y bloquea sus efectos biológicos, pe ­ 
ro es ineficaz en la enfermedad de Crohn.
COLITIS uLCEROSA
La participación de los tratamientos anti­TNF para la colitis ulcerosa resistente a esteroides y dependiente de esteroi­
des es menos clara. Grandes estudios clínicos controlados demostraron que los compuestos anti­TNF reducen de 
manera significativa la gravedad de la inflamación. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa se 
cura me diante una intervención quirúrgica; por tanto, el costo y los efectos adversos relacionados con el tratamiento 
anti­TNF deben balancearse con la efectividad del fármaco para prevenir la necesidad de colectomía.
ANTIBIÓTICOS Y PROBIÓTICOS
En condiciones normales existe un balance en el tubo digestivo entre el epitelio mucoso, la flora intestinal 
normal y la respuesta inmunitaria. Las bacterias colónicas pueden iniciar o perpetuar la inflamación de la 
IBD, y estudios recientes implicaron a antígenos bacterianos específicos en la patogenia de la enfermedad 
de Crohn. En consecuencia, ciertas cepas bacterianas pueden ser proinflamatorias (p. ej., Bacteroides) o 
antiinflamatorias (como Lactobacillus), y ello condujo a intentos para manipular la flora del colon en 
pacientes con enteropatía inflamatoria (IBD). De manera tradicional se han utilizado antibióticos, en espe ­ 
cial en la enfermedad de Crohn.
Los antibióticos pueden utilizarse: 
• Como tratamiento complementario aunados a otros medicamentos para IBD activa.
• En la terapéutica de una complicación específica de la enfermedad de Crohn.
• Para profilaxis de recurrencias en la enfermedad de Crohn posoperatoria. 
Los antimicrobianos que se utilizan con mayor frecuencia incluyen metronidazol, ciprofloxacina y claritromici ‑ 
na. Las complicaciones relacionadas con la enfermedad de Crohn que se benefician con la antibioticoterapia incluyen 
abscesos y masas inflamatorias intraabdominales, enfermedad perianal (incluyendo fístulas y abscesos perirrectales), 
crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado secundario a obstrucción parcial del mismo, infecciones 
secundarias con microorganismos como Clostridium difficile y complicaciones posoperatorias. En fecha más recien ­ 
te se han usado los probióticos para tratar situaciones clínicas específicas en la IBD. Los probióticos son mezclas de 
bacterias liofilizadas supuestamente provechosas que se administran por vía oral. Varios estudios aportan evidencia 
de los efectos beneficiosos de los probióticos en la colitis ulcerosa y la inflamación del reservorio ileal. Sin embargo, 
aún no se confirma la utilidad de los probióticos como tratamiento primario para la IBD.
TRATAMIENTO DE APOYO EN LA IBD
Los analgésicos, anticolinérgicos y antidiarreicos apoyan la disminución de los síntomas y mejoran la calidad de 
vida. Deben administrarse por vía oral hierro, folato y vitamina B12 según esté indicado. Pueden utilizarse loperamida 
o difenoxilato (capítulo 46) a fin de reducir la frecuencia de las evacuaciones y aliviar la urgencia rectal en pacientes 
con enfermedad leve; estos fármacos están contraindicados en la enfermedad grave porque suelen predisponer al 
desarrollo de megacolon tóxico. En pacientes que se sometieron a resecciones ileocólicas limitadas puede utilizarse 
colestiramina a fin de evitar la secreción colónica inducida por sales biliares. Se utilizan anticolinérgicos (clorhidra ­ 
to de diciclomina, etc.; capítulo 9) a fin de reducir cólicos abdominales, dolor y la urgencia rectal. Igual que los anti­
diarreicos, están contraindicados en la enfermedad grave o cuando se sospecha una obstrucción. 
TERAPÉuTICA DE LA IBD DuRANTE EL EMBARAZO
Las IBD son enfermedades crónicas que afectan a mujeres en sus años de reproducción. En general, la disminución 
de la actividad de la enfermedad aumenta la fertilidad y mejora los resultados finales de la gestación. Al mismo 
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tiempo, siempre es aconsejable limitar los medicamentos durante el embarazo pero en ocasiones se contrapone con 
los objetivos de control de la enfermedad. La mesalamina y los glucocorticoides son medicamentos categoría B de la 
FDA que se utilizan con frecuencia en el embarazo y suelen considerarse seguros, en tanto que el metotrexato está con ­ 
traindicado en pacientes embarazadas. Al parecer no aumentan los resultados finales adversos en pacientes embara­
zadas que se conservan con inmunosupresores basados en tiopurina. 
RESuMEN DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DISPONIBLES
El cuadro 47­1 resume los fármacos de uso frecuente en la IBD.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográficao 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com.