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201 © E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. cionan, el folículo de de Graaf, crece, se distiende, y alcanza un tamaño aproximado de 15 mm, y el día 14 del ciclo menstrual, por influencia de la LH, se rompe y ocurre la ovulación, este óvulo maduro del folículo roto pasa a la cavidad abdominal y a través de la fimbria de la trompa de Falopio, llega al tercio externo de ésta, donde se reúne con el espermatozoide útil ocurriendo la fecun- dación el día 15 del ciclo menstrual. El folículo roto se llena de sangre (cuerpo hemorrágico) y a las pocas horas se convierte en cuerpo lúteo o cuerpo amarillo que secreta progesterona (fase progestacional) y prepara el endometrio de la pared uterina para la nidación del embrión al sexto día post fecundación; si no ocurre la fecundación, el cuerpo lúteo no secreta progesterona y la menstruación se presenta 14 días después. Gametogénesis La fecundación se produce por la unión de dos células muy especializadas, los gametos, que son el óvulo y el espermatozoide. Como preparación para la posible fecundación, los gametos experimentan ciertos cambios en el núcleo y citoplasma, con el fin de disminuir a la mitad el número de cromosomas, esto es necesario, por- que de lo contrario, la unión del óvulo y el espermatozoi- de producirían un ser con el doble de cromosomas.2 Al inicio, el óvulo y el espermatozoide duplican sus moléculas de DNA, que es un par complementario de cadenas que se separan como una cremallera, duplicán- dose cada hélice por un mecanismo de plantilla para que se formen dos hélices idénticas de DNA (figura 20–1). Ocurre entonces la primera división de maduración de los gametos que se inicia en el óvulo al comienzo de la fase folicular, produciendo dos células hijas con 23 cromosomas cada una (haploide). Una de estas dos célu- las hijas recibe el nombre de oocito secundario y recibe la mayor parte del citoplasma, mientras que la otra, lla- mada primer cuerpo polar, se reabsorbe. Al romperse el folículo y salir el óvulo, se inicia la segunda división de la maduración en el oocito secunda- rio, por el mismo mecanismo de duplicación y división, Capítulo Reproducción humana asistida. Consideraciones anestésicas INTRODUCCIÓN Hace casi 30 años (25 de julio de 1978), nació Louise Brown, la primera “bebé de probeta” concebida por téc- nicas de reproducción humana asistida (RHA) indicada por patología tubaria bilateral materna. Se calcula que que en la actualidad hay más de 2 millones de seres humanos nacidos bajo estas técnicas, ya no tan contro- versial y de mucha aceptación. Una de cada seis parejas en edad de reproducción, tiene problemas para lograr un embarazo normal y acu- den a técnicas de RHA para lograr su objetivo, esto ha obligado a que el anestesiólogo acreciente sus cono- cimientos de: la fisiología de la reproducción, de los tratamientos farmacológicos y quirúrgicos de la infertili- dad, así como de la influencia que fármacos y técnicas anestésicas puedan tener sobre el binomio madre-hijo. La RHA es la manipulación de gametos (óvulos y espermatozoides) y embriones (cigotos) fuera del cuerpo humano. Reproducción humana. Conceptos básicos La unión de un óvulo maduro y de un espermatozoide útil da origen a un nuevo ser; para llegar a esta situación son necesarios varios eventos.1 En el lóbulo anterior de la hipófisis, se secretan las hormonas gonadotrópicas, la hormona folículo estimu- lante (FSH) y la luteinizante (LH). La FSH estimula el crecimiento del folículo ovárico en la mujer y la esper- matogénesis en el hombre, la LH estimula la ovulación (salida del óvulo del folículo distendido) en la mujer y la secreción de testosterona en el hombre. Ciclo menstrual Por influencia de la FSH, los folículos de los ovarios que en la pubertad son alrededor de 300 000 (cada uno con- tiene un óvulo), empiezan a crecer al sexto día del inicio de la menstruación (fase folicular), uno solo, llamado folículo de de Graff sigue creciendo y los demás involu- ésta termina en cuanto alguno de los 300 millones de espermatozoides penetra al óvulo, ocurriendo la fecun- dación. Este tipo de divisiones se llaman divisiones meióti- cas y se dan en los gametos, dando un óvulo maduro y tres cuerpos polares que se reabsorben, la espermatogé- nesis produce cuatro espermatozoides útiles. División mitótica. La célula somática humana posee 46 cromosomas, 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XX en la mujer y XY en el hombre). Después de ocu- rrida la fecundación, los cromosomas del óvulo (22 + X) se disponen en un núcleo vesicular llamado pronúcleo femenino, el espermatozoide al penetrar al oocito, pierde la cola y la cabeza forma el pronúcleo masculino que se sitúa a un lado del pronúcleo femenino, esto ocurre a las 24 a 30 h de la fecundación. Antes de la fusión de los pronúcleos, cada uno de ellos duplica su DNA por el mismo mecanismo de replicación, cremallera y plantilla, inmediatamente después, los cromosomas se organizan en el ecuador en forma de huso y los 23 cromosomas paternos y los 23 cromosomas maternos se separan lon- gitudinalmente por el centrómero y cada mitad se des- plaza a los polos opuestos, produciendo dos células hijas con el mismo número de cromosomas (diploide) de la célula madre, este llamado periodo bicelular del pre- embrión, ocurre a las 30 h de la fecundación. Al óvulo fertilizado se le denomina durante los siguientes 14 días pre-embrión. A partir de esta fase, la célula se sigue dividiendo por mitosis (duplicación del DNA y división de sus cromosomas). Después de cierto número de divisiones el cigoto o pre-embrión guarda semejanza con una mora y se llama mórula; esta mórula llega a la cavidad uterina a las 60 a 72 h aproximadamente, después de 12 a 16 divisiones. En esta etapa se introduce líquido en el cigoto y forma una cavidad, el blastocele. El cigoto pierde la zona pelú- cida que lo circunda y se forma el blastocisto; las células de éste se disponen en dos masas, una da origen al embrioblasto y otra al trofoblasto que posteriormente (4 a 5 días), origina la placenta. Al llegar al sitio de nidación (sexto día posfecundación), se encuentra al endometrio crecido y esponjoso (fase progestacional) preparado para recibir al cigoto (figura 20–2). Teratología (del griego teras, monstruo) El óvulo en la fase de maduración (14 primeros días del ciclo menstrual), el cigoto o pre-embrión al momento de la fecundación (día 15 del ciclo menstrual) y en los siguientes 14 días, el embrión, hasta los180 días posfe- cundación son susceptibles a los efectos deletéreos de la hipoxia, acidosis, hipotensión arterial y a algunos fárma- 202 • Anestesia obstétrica (Capítulo 20) Figura 20�1. Duplicación del DNA. Figura 20�2. Reproducción humana (conceptos básicos). 1, liberación de gonadotropinas hipofisiarias (FSH y LH); 2, estimulación inicial del folículo de von Graaf (inicia meiosis primer día del ciclo menstrual); 3, estimulación final y ruptura del folículo, ovulación (inicia segunda divi- sión de la maduración); 4, fecundación termina meiosis (día 15 del ciclo menstrual); 5, formación del pronúcleo a las 16 a 24 horas (se dupli- ca el DNA); 6, periodo biocelular a las 30 horas (inicia mitosis); 7, mórula (12-16 blastómeras); 8, mórula en cavidad uterina (cuatro días); 9, blastocisto 4 ½ días, 10, nidación (sexto día). cos. Es conveniente puntualizar que no es lo mismo ano- malías que malformaciones congénitas, aunque ambas sean congénitas. • Anomalías congénitas. Son anomalías cromosómi- cas que se originan durante las divisiones de madu- ración o meióticas, los componentes de cada par de cromosomas homólogos se separan durante la pri- mera división y cada célula hija recibe un compo- nente de cada par; sin embargo, a veces no se sepa- ran (falta de disyunción) y los dos miembros de un par llegan a una célula que recibe 24 cromosomas y otra recibe 22, de ocurrir la fecundación con un gameto masculino con 23 cromosomas, el gameto femeninocon 24, daría un patrón cromosómico de 47 (23 + 24 = 47), o sea una trisomía, la más cono- cida es la trisomía 21 o síndrome de Down, o bien el gameto femenino de 22 cromosomas se une al gameto masculino de 23 y da un patrón cromosó- mico de 45 (22 + 23 = 45) o monosomía. Los pri- meros 15 días del ciclo menstrual (14 días de la meiosis y 1 día de la fecundación), son en los que se presentan estas anomalías. Las alteraciones cro- mosómicas ocurren sólo en los cromosomas feme- ninos por falla en la división de maduración, y en la disyunción de los cromosomas. • Malformaciones congénitas. Son las alteraciones de la división mitótica a partir del pronúcleo; la fase crítica es desde la fecundación hasta 180 días des- pués. Las causas de malformaciones congénitas son múltiples, por ejemplo: - fármacos como la talidomida3 que produce fo- comelia y cortisona que causa paladar hendido; - infecciones como la rubéola que genera cataratas y sordera, toxoplasmosis que produce hidroce- falia, citomegalovirus relacionados con micro- cefalia; - radiaciones que pueden provocar espina bífida; - tabaquismo que causa retardo en el crecimiento. - Dentro de los anestésicos, sólo el óxido nitroso ha sido mencionado como probable agente tera- tológico, pero hasta la fecha esto sigue siendo controversial, y no concluyente. TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN HUMANA ASISTIDA (RHA) Inseminación intrauterina Semen = semilla, la inseminación intrauterina (IIU) es la introducción de espermatozoides útiles a la cavidad ute- rina, con el fin de que se unan con el óvulo maduro u oocito. La IIU se indica cuando la mujer tiene problemas de cérvix uterino, anticuerpos antiespermatozoides en cérvix, alteraciones del moco. Cuando el hombre tiene disminución del número, movilidad y calidad de los espermatozoides o malformaciones anatómicas como el hipospadias o funcionales como la impotencia. La IIU puede ser homóloga (semen de la misma pareja) o heteróloga (semen congelado de donador), se recomienda semen fresco después de descartar infección por VIH. La selección espermática se hace en el laboratorio con el eyaculado conseguido por masturbación el mismo día que se va a hacer la inseminación, con el fin de elimi- nar restos celulares, leucocitos, bacterias, secreciones seminales y espermatozoides lentos o muertos. El con- centrado de espermatozoides se introduce con un caté- ter especial vía transvaginal o transcervical, esta última es la más frecuente. Habitualmente no se requiere de anes- tesia, se recomienda reposo relativo y usar un progestá- geno para ayudar a la implantación del embrión. Este procedimiento tiene una incidencia de 20 a 25% de éxito por intento. Fertilización in vitro Es una técnica invasiva, ya que requiere de la captura directa de los óvulos presentes en los folículos. La fertili- zación in vitro (FIV) consta de cuatro fases: 1. Estimulación ovárica e inducción de ovulación: se administran gonadotropinas para estimular el creci- miento de múltiples folículos y la maduración de múltiples óvulos, en este procedimiento 37 h antes de la captura folicular, se inyecta un inductor de ovulación para hacer la captura con los folículos distendidos a punto de romperse, si esto se hace antes de las 37 h, el folículo aún no está maduro, si se hace después de este tiempo, el folículo se puede romper antes, perderse el oocito y haber luteiniza- ción precoz, invalidando el procedimiento. 2. Punción folicular y captura del oocito: se hace en quirófano como cirugía estrictamente programada 37 h después de que se indujo la ovulación. Este procedimiento se efectúa colocando a la paciente en posición ginecológica y por vía transvaginal guiada con ultrasonografía (USG). Habitualmente se hace con sedación profunda, anestesia intraveno- sa total (TIVA) o anestesia balanceada; se debe evi- tar la “anestesia superficial” ya que si la paciente se mueve de manera accidental durante la cirugía se corre el riesgo de provocar punción intraabdominal y pelviperitonitis. 3. Cultivo de los oocitos: se realiza en el laboratorio de gametos, que debe estar adyacente al quirófano. Una vez preparados los óvulos, cada uno se insemi- na con aproximadamente 100 mil espermatozoides capacitados en cajas o tubos de cultivo, en medios especializados de temperatura y pH, se corrobora la fertilización (división celular) de 12 a 24 h pos- teriores al evento. 4. Transferencia de embriones: se efectua a las 48 a 72 h después de la captura del oocito, cuando el preembrión tiene de 12 a 16 divisiones (blastóme- ras). El procedimiento se realiza en un lugar anexo al laboratorio con la paciente en posición ginecoló- gica, vía transcervical. Se cargan tres a cuatro blas- tocitos en un catéter especial y se depositan dentro del útero. Este procedimiento no requiere aneste- sia. Si se desarrollan más de 4 preembriones, se criopreservan los demás.© E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o Reproducción humana asistida. Consideraciones. . . • 203 Síndrome de hiperestimulación ovárica Ésta es una complicación que se presenta con cierta frecuencia en la hiperestimulación ovárica. No se consi- dera una iatrogenia, ya que el margen terapéutico de los fármacos utilizados en los esquemas de inducción, es muy estrecho, y una dosis normal puede provocar este cuadro.4 Fisiopatología. La hiperestimulación ovárica provo- ca crecimiento ovárico y folicular y aumento exagerado en la producción de prostaglandinas, histamina, renina, esteroides, prolactina, angiotensina II, que ocasionan aumento de la permeabilidad capilar principalmente en vasos ováricos4 y fuga de líquidos al tercer espacio, ésta puede ser tan grande que llega a producir ascitis, derra- me pleural, hipovolemia, insuficiencia renal y hepática, tromboembolismo, accidente vascular cerebral e inclusi- ve choque hipovolémico. Clínicamente puede haber sólo distensión abdomi- nal y malestar general, hasta náuseas, vómito, diarrea; si el cuadro empeora puede evolucionar a ascitis y choque hipovolémico. El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), aparece tres a ocho días después de iniciado el esquema de estimulación, puede haber aumento de peso (más de un kilogramo por día o más de dos kilogramos posgona- dotropinas). Los niveles de estradiol se incrementan y en el ultrasonido se observa presencia de folículos múltiples distendidos. Tratamiento. La clave del tratamiento es identificar signos de riesgo, síntomas precoces del cuadro como aumento de peso, del estradiol plasmático, de folículos distendidos, de ascitis, e iniciar medidas enérgicas tera- péuticas inclusive en forma preventiva. Hay que reponer volemia con líquidos tipo coloide o albúmina humana en forma lenta, para atraer líquidos al espacio intravascular al aumentar la presión coloidosmótica del plasma, puede administrarse dopamina para mejorar gasto cardiaco y perfusión renal, también hay que prevenir la hemocon- centración y trombosis venosa, puede ser necesario dre- nar los folículos crecidos bajo anestesia, vía transvaginal, guiada por USG. Otras técnicas de reproducción humana asistida • Transferencia intrafalopiana de gametos (gamete intrafallopian transfer, GIFT). • Transferencia intrafalopiana de pronúcleos (pronu- clear stage transfer, PROST). • Transferencia intrafalopiana de cigotos (zigote intra- fallopian transfer, ZIFT). Las tres son técnicas invasivas de RAH de alta compleji- dad, se realizan por laparoscopia, con neumoperitoneo inducido bajo anestesia general con intubación orotra- queal con ventilación pulmonar controlada, y capnogra- fía transoperatoria. El GIFT se hace inyectando en la trompa de Falopio permeable, espermatozoides capacitados y oocitos maduros obtenidos previamente por punción folicular.5 El PROST o transferencia de pronúcleos, se hace inyectando el pronúcleo (célula única con dos núcleos, masculino y femenino), obtenido por FIV en el laborato- rio, a las 30 h posfecundación, dentro de la trompa de Falopio permeable.6 La transferenciaintrafalopiana de cigotos (ZIFT) es el implante de un pre-embrión obtenido por FIV a las 48 a 72 h, cuando tiene 12 a 16 divisiones, en la luz de la trompa respectiva.7 CONSIDERACIONES ANESTÉSICAS La elección de la técnica anestésica debe contemplar los siguientes requisitos: • No utilizar fármacos ni técnicas anestésicas que afecten la gametogénesis (son críticos los primeros 15 días del ciclo menstrual). • No utilizar fármacos embriotóxicos (desde la fecun- dación hasta los 180 días). • No utilizar fármacos que estimulen la actividad ute- rina (riesgo de abortos). • Considerar que es una anestesia en un ser humano y a un potencial ser humano. • El principio básico que las pacientes deben compar- tir es: “el mínimo de medicamentos, por el mínimo de tiempo”. El perfil de estas pacientes es especial, habitualmente son mujeres que han recibido múltiples tratamientos médicos y/o quirúrgicos, son hipersensibles con tenden- cia al pesimismo o al optimismo exagerados, requieren mucho apoyo psicológico, hay que conversar mucho con ellas a pesar de que por ser pacientes para cirugía de corta estancia, se les conoce hasta el día del procedi- miento (lo deseable es la visita pre-anestésica mediata), debe hacerse una evaluación completa, integral y rápida. Son tantas las variables encontradas en la anestesia para RAH y pocos los casos, que aún con estudios mul- ticéntricos comparables, es difícil obtener un criterio concreto y definitivo del manejo anestésico ideal; sin embargo, traspolando los hallazgos de múltiples estudios en embriones de ratas es posibles llegar a ciertas conclu- siones no definitivas. Preanestesia Lo ideal es brindar apoyo psicológico a la paciente. Considerar que son mujeres programadas para cirugía de mínima estancia. Puede utilizarse midazolam a dosis baja. Se ha encontrado que este fármaco a dosis clínicas, no provoca efecto inhibitorio en el desarrollo del pre embrión bicelular a blastocisto en ratas.8 El papel de los anestésicos halogenados como fárma- cos teratogénicos o embriotóxicos, ha sido ampliamente estudiado en ratas. Mazee,9 expuso embriones de rata a los 10 días de gestación a concentraciones subanestésicas (0.75% de CAM [concentración alveolar mínima]) de halotano, enfluorano, isofluorano y óxido nitroso, duran- te seis horas por tres días consecutivos, con los anestési- cos halogenados no encontró evidencia de teratogénesis, 204 • Anestesia obstétrica (Capítulo 20) en las ratas sometidas a óxido nitroso, observó tres veces mayor incidencia de resorción fetal que en los animales control. Beilin,10 en un estudio multicéntrico realizado en siete instituciones de RAH en EUA durante un año, ana- lizo la influencia del propofol, óxido nitroso, midazolam e isofluorano utilizados durante GIFT, no encontró dife- rencias estadísticas significativas en la tasa de embarazos clínicos ni en la tasa de nacimientos, 32% en el grupo de propofol y 35% en el grupo de isofluorano. Vincents, estudió a 112 mujeres sometidas a aneste- sia general para PROST laparoscópico, en un grupo uti- lizó propofol y en otro grupo isofluorano. El porcentaje de embarazos en el grupo de isofluorano fue de 54% contra 30% en el grupo del propofol. Chetkowsky, encontró en embriones de ratas que la exposición durante 30 min a isofluorano retardaba el de- sarrollo de pronúcleo a blastocisto.11 El halotano produce menos porcentaje de embarazos que enfluorano en téc- nicas de RAH. No se han reportado efectos embriotóxi- cos ni teratogénicos con isofluorano y sevofluorano.12 Los relajantes neuromusculares (RNM) son necesa- rios para facilitar la intubación orotraqueal en anestesia general, principalmente en técnicas laparoscópicas. No hay evidencia de que los relajantes neuromusculares pro- voquen malformaciones en gametos o pre-embriones a las dosis clínicas utilizadas, aunque sí hay reportes de que la administración prolongada de ellos en embriones de pollo, provoca deformidades axiales, malformaciones esqueléticas y deformidades en miembros, el atracurio, vía el metabolismo de Hoffmann, produce laudanosina, que favorece la liberación de noradrenalina en aurícula derecha en cobayos, ocasionando situs inversus en sus embriones. Los relajantes neuromusculares a dosis 30 veces mayores que las usadas clínicamente, producen retardo en el crecimiento en embriones de pollo al noveno día de gestación; se piensa que el alcohol benzílico al 1% que tienen como preservante podría ser la causa.13 El papel del óxido nitroso como potencial fármaco teratogénico sigue siendo controversial.14 Fink, en 1967, expuso embriones de rata en el octavo día de gestación a una mezcla de N2O al 50% y observó alta incidencia de resorción fetal y malformaciones óseas en vértebras y costillas.15 Se ha reportado que la mezcla de N2O al 50% y fentanil 500 µg/kg/día en embriones de rata al octavo día de embarazo, no aumenta el índice de malformacio- nes, en comparación al reportado con N2O simple.16 Baden, estudió embriones de rata al octavo día de ges- tación sometidos a isofluorano-N2O y a óxido nitroso solo, encontrando mayor incidencia de situs inversus (arco aórtico a la derecha) en el grupo de óxido nitroso simple comparado con el grupo de isofluorano-oxido nitroso.17 En 1981, Koblin demostró que el N2O disminuye la actividad de la enzima metionina sintetasa hepática dependiente de vitamina B12, al oxidar el átomo de cobalto de esta vitamina, esto disminuye la concentra- ción intracelular de tetrahidrofolato (THF) necesario para la síntesis de DNA.18 Este efecto ocurre aún con periodos cortos de exposición (15 a 30 min) y se obser- vó durante dos a tres días, la inhibición de la metionina sintetasa también produce anemia perniciosa y pancito- penia en los humanos. Otro mecanismo por el que se piensa que el óxido nitroso es teratogénico en ratas es por hiperactividad simpática, que induce situs inversus. En un estudio en embriones de rata en el noveno día de gestación, someti- dos a óxido nitroso al 50% por 48 h, se encontró retardo en el crecimiento y disminución en la síntesis de proteí- nas y alteraciones morfológicas.19 El propofol por su acción rápida, eliminación efi- ciente y mínimos efectos residuales, parece ser el mejor agente de inducción y mantenimiento. Para prevenir la hipotensión arterial es conveniente pasar una carga rápida de líquidos antes de la inducción, la que debe hacerse en forma lenta, diluyendo el medicamento con la solución intravenosa. Con el fin de disminuir el ardor provocado en el trayecto venoso al inyectarlo, es conveniente mez- clarlo con lidocaína en dosis de 1 mg/kg de peso. Otra ventaja del propofol es su conocido efecto antiemético. El propofol se acumula en líquido folicular pero no se le han atribuido propiedades embriotóxicas ni teratogénicas.20 Se ha observado que el CO2 del neumoperitoneo artificial, retarda el crecimiento del óvulo.21 En cuanto al tipo de anestesia, se ha demostrado que en el bloqueo peridural con lidocaína, se alcanzan nive- les en plasma materno de 1 a 5 µg/mL, y en bloqueo subaracnoideo de 1 µg/mL.22 Fujinaga, expuso embrio- nes de rata al noveno día de gestación durante 50 h a diferentes concentraciones de lidocaína. En concentra- ciones menores de 250 µg/mL, los embriones mostraron retardo en el crecimiento, a concentraciones de 375 µg/mL, mayor incidencia de situs inversus y a concentra- ciones de 500 µg/mL (50 a 100 veces las concentracio- nes clínicas normales), encontró malformaciones no específicas, comparando con ratones testigo, en ningún caso encontró lesión en tubo neural.23 Por razones de economía y logística, se acostumbra programar varios procedimientos de captura folicular el mismo día, por lo que es conveniente que el tiempo entre cirugías sea corto y que la paciente deambule pron- to, por lo que la anestesia raquídea es poco recomenda- ble para estos procedimientos. Manica utilizó bloqueo subaracnoideo con lidocaína hiperbárica para técnica de punción folicular y captura de oocitos, no encontrando diferencias significativas enel porcentaje de embarazos y nacimientos comparado con anestesia general.24 Por lo antes expuesto, se observa que es muy con- veniente dar una anestesia que mantenga buena esta- bilidad cardiovascular, con un mínimo de fármacos y corto tiempo, seleccionando aquellos que se eliminen de forma rápida. No hay evidencias concluyentes, por fortuna, de efectos teratogénicos de los fármacos anestésicos actual- mente utilizados. El N2O sigue siendo controversial como fármaco teratogénico, pero ante la duda razonable, es prudente evitar su uso en técnicas de reproducción humana asistida.© E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o Reproducción humana asistida. Consideraciones. . . • 205 1. Ganong F: Gónadas. Desarrollo y funciones del aparato reproductor. 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