MIOPATIAS METABOLICAS Y TOXICAS

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MIOPATIAS METABOLICAS Y TOXICAS
Se han reconocido dos clases de enfermedad metabólica del múscu- lo: una de ellas en la que el trastorno muscular se puede investigar hasta el descubrimiento de una anomalía metabólica primaria, o he- reditaria, y otra en la cual la miopatía es consecuencia de una enfer- medad del tiroides, paratiroides, hipófisis o glándula suprarrenal o de otro trastorno metabólico o tóxico adquirido. Los trastornos del último grupo son relativamente frecuentes, y lo más probable es que lleguen primero a la atención del internista más que a la del neurólo- go. Las miopatías metabólicas hereditarias primarias tienen interés especial porque revelan ciertos aspectos de la química compleja de las fibras musculares. De hecho, cada año se hace la luz sobre algu- na nueva enzimopatía muscular producida de manera genética Ade- más, cierto número de enfermedades, antes clasificadas como dis- tróficas o degenerativas, se han añadido a la lista cada vez más grande de miopatías metabólicas. En la actualidad son tantas que sólo se pueden presentar en una obra de neurología las formas más repre- sentativas. Es posible encontrar descripciones completas sobre este campo en la revisión de DiMauro y colaboradores en la monografía Myology, editada por Engel y Franzini-Armstrong (véase la biblio- grafía).
TRASTORNOS METABOLICOS PRIMARIOS DEL MUSCULO
La energía química para la contracción muscular se deriva de la hi- drólisis del trifosfato de adenosina (ATP) hasta bifosfato de adeno- sina (ADP); el ATP se restaura por acción de la fosfocreatina y el ADP en combinación. Estas reacciones tienen importancia particu- lar durante el ejercicio breve de gran intensidad. Durante los perio- dos de actividad muscular prolongada la refosforilación requiere disponibilidad de carbohidratos, ácidos grasos y cetonas, que se ca- tabolizan en las mitocondrias. El glucógeno es la fuente sarcoplás- mica principal de carbohidratos, pero la glucosa sanguínea (produ- cida por la catabolia del glucógeno hepático) se desplaza también con libertad hacia el interior y el exterior de las células musculares según se requiera durante el ejercicio sostenido. Los ácidos grasos de la sangre, que se derivan principalmente del tejido adiposo y las reservas intracelulares de lípidos, constituyen la fuente principal de energía. Los carbohidratos se metabolizan durante las etapas aero- bia y anaerobia del metabolismo, y los ácidos grasos sólo de manera aerobia.
El músculo en reposo obtiene aproximadamente 70% de su energía de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga. Como se señaló con anterioridad, durante un periodo breve de ejercicio intenso el músculo utiliza carbohidratos derivados de las reservas de glucógeno; la miofosforilasa es la enzima que inicia el metabolis- mo del glucógeno. Durante el ejercicio aerobio más prolongado la sangre fluye hacia el músculo e incrementa la disponibilidad de glu- cosa y ácidos grasos. Al principio la fuente principal de energía es la glucosa; más tarde, al agotarse las reservas de glucógeno, la energía se deriva de la oxidación de los ácidos grasos.
Por tanto, la insuficiencia muscular durante cierta etapa del ejercicio es un aspecto pronóstico del tipo de falla energética. La concentración sanguínea creciente de B-hidroxibutirato refleja la oxidación creciente de los ácidos grasos y el aumento del lactato sanguíneo refleja el metabolismo anaerobio de la glucosa. Los me- canismos oxidativos del citocromo son esenciales en el metabolis- mo muscular tanto aerobio como anaerobio; en el capítulo 37 se habla de estos mecanismos, en relación con las enfermedades mito- condriales, y aquí sólo se hace referencia a este fenómeno con bre- vedad.
Cabe concluir por las observaciones mencionadas que la efi- ciencia y el rendimiento del músculo depende de una provisión cons- tante de glucógeno, glucosa y ácidos grasos, y de las enzimas parti- cipantes en su metabolismo; en las páginas que siguen se hablará de estos aspectos.
Miopatías del almacenamiento de glucógeno
En 1929, von Gierke describió la acumulación anormal de glucógeno en el hígado y el riñón; poco después Pompe, en 1932, informó un trastorno semejante que afectaba a los músculos cardiaco y esqueléti- co. Fueron McArdle, lo mismo que Coris y sus colaboradores, quie- nes hicieron contribuciones de primera importancia a los conocimientos sobre el metabolismo del glucógeno, y también lo hizo Hers, quien descubrió la deficiencia de la maltasa ácida en la enfermedad de Pom- pe y enunció el concepto de las enfermedades lisosómicas innatas (véase el cap. 37). Desde entonces se han identificado muchas defi- ciencias enzimáticas no lisosómicas que se han convertido en la base de la clasificación que se presenta en el cuadro 51-1. Estas deficien- cias enzimáticas alteran el metabolismo de muchas células pero de manera más sobresaliente a las de hígado, corazón y músculo esque- lético; en cerca de la mitad de los individuos afectados la principal manifestación de la enfermedad es un síndrome miopático progresivo o intermitente. Con la excepción de la rara deficiencia de cinasa del fosfoglicerato (herencia recesiva ligada a X), todas las glucogenosis se heredan como rasgos autosómicos recesivos. Las más impresio- nantes de estas enfermedades del almacenamiento del glucógeno des- de el punto de vista del neurólogo clínico son la deficiencia de α-1,4- glucosidasa (maltasa ácida) y la de miofosforilasa.
Deficiencia de maltasa ácida (glucogenosis del tipo II). Esta enzimopatía se manifiesta en tres formas clínicas, de las cuales la primera (enfermedad de Pompe) es la más maligna. Esta última se desarrolla durante la lactancia, entre los dos y los seis meses de edad; la disnea y la cianosis llaman la atención sobre el incremento de tamaño del corazón, y puede estar también aumentado el hígado. Se encuentra que los músculos esqueléticos son débiles e hipotoni- cos, aunque quizá su tamaño esté aumentado. Puede encontrarse también aumentada de tamaño la lengua, lo que dará al lactante un aspecto cretinoide. Aunque frecuente, la hepatomegalia no es pro- nunciada. De manera excepcional el corazón tiene un tamaño relati- vamente normal, y el sistema nervioso central de los músculos lle- van toda la carga del trastorno. El cuadro clínico se parece en estos momentos a la atrofia muscular infantil (enfermedad de Werdnig- Hoffmann), y en ocasiones se observan fasciculaciones. Su progre- so es rápidamente progresivo y termina con la muerte en plazo de unos cuantos meses. El EMG es miopático y puede haber potencia- les de fibrilación, actividad de inserción incrementada y seudomio- tonía. Se acumulan grandes cantidades de glucógeno en tejido mus- cular, corazón, hígado y neuronas de la médula espinal y el encéfalo. Todos los tejidos carecen de alfa glucosidasa (maltasa ácida). Se ha logrado ubicar al gen que codifica a la maltasa ácida en la región 2 del brazo largo del cromosoma 17.
En la segunda forma (de la infancia), la iniciación ocurre durante el segundo año de la vida con retraso de la bipediación y debilidad lentamente progresiva de las cinturas escapular y pélvica y los músculos del tronco. Marcha sobre los dedos de los pies, mar- cha de pato, aumento de tamaño de los músculos de la pantorrilla y lordosis lumbar se parecen a lo que ocurre en caso de distrofia de Duchenne. La cardiomiopatía es excepcional. La hepatomegalia es menos frecuente que en la forma infantil, y se encontró retraso men- tal sólo en dos de 18 casos informados por DiMauro. La muerte sobreviene entre los tres y los 24 años de edad, por lo general a causa de insuficiencia ventilatoria.
En la tercera forma, o del adulto, hay una miopatía truncal y de las partes proximales de las extremidades más benigna. La debi- lidad progresa con lentitud con el paso de los años, y la muerte suele ser resultado de parálisis de los músculos respiratorios. En ocasio- nes la única debilidad grave es la del diafragma, como sucedió en el caso informado por Sivak y colaboradores. No están aumentados detamaño hígado y corazón. Lo está la concentración de cinasa de la creatina (CK), como sucede en todas las formas de la enfermedad. EI EMG describe diversas anomalías, como potenciales breves de las unidades motoras, potenciales de fibrilación, ondas positivas, descargas extrañas de alta frecuencia y descargas miotónicas oca- sionales (sin pruebas clínicas de miotonía). La enfermedad debe dis- tinguirse de otras polimiopatías crónicas del adulto como polimiosi- tis y de las miopatías endocrinas, lo mismo que de la enfermedad de la motoneurona.
El diagnóstico se confirma con facilidad mediante biopsia muscular. El sarcoplasma se encuentra vacuolado y la mayor parte de las vacuolas contienen material positivo a la coloración PAS y digerible por la diastasa; se tiñen intensamente para la fosfatasa ácida. Las partículas de glucógeno se encuentran en agregados: la microscopia electrónica demuestra que algunas de ellas ocupan Ovesículas lisosómicas (es decir, esta es una enfermedad del almacena- miento lisosómico) y que algunas son libres. Están desintegradas las miofibrillas. Algunas fibras musculares degeneran. La acumula- ción de glucógeno es más pronunciada en las fibras del tipo 1. En la forma de la lactancia más grave de deficiencia de maltasa ácida, músculo cardiaco y células nerviosas, p. ej.. las grandes neuronas de la médula espinal y el tallo cerebral, pueden acumular también glu- cógeno y degenerar. La diferencia en la gravedad entre las formas de la lactancia y del adulto podría relacionarse con lo completa que es la deficiencia enzimática, pero posiblemente intervengan también otros factores. Puede ocurrir en la misma familia más de uno de los tres tipos.
El adulto con amenaza de insuficiencia respiratoria debe ob- servarse con frecuencia mediante mediciones de la capacidad vital y de los gases sanguíneos. Umpleby y colaboradores han informado que la dieta baja en carbohidratos y rica en proteínas puede ser be- néfica en estos casos. Algunos de los pacientes de los autores murie ron de manera inesperada durante el sueño. El apoyo respiratorio (cama mecedora, presión positiva por vía nasal y coraza respiratoria se han descrito en la pág. 1233).
Deficiencia de miofosforilasa (glucogenosis del tipo V, enfermedad de McArdle); deficiencia de fosfofructocina- sa (glucogenosis del tipo VII; enfermedad de Tarui). Estos trastornos se consideran en conjunto puesto que son idénticos des- de el punto de vista clínico, y ambos se expresan con el desarrollo de contracturas como reacción al ejercicio, aspecto que los distingue de las otras glucogenosis. En ambas enfermedades el niño, el ado- lescente o el adulto por lo demás normales empiezan a quejarse de debilidad y rigidez y, en ocasiones, de dolor al emplear las extremi- dades. Son normales la contracción y la relajación musculares cuan- do el paciente se encuentra en reposo, pero el ejercicio agotador, ya sea isométrico (levantamiento de objetos pesados) o dinámico (su- bir escaleras o caminar cuesta arriba) hace que los músculos se acor- ten, puesto que son incapaces de relajarse. Después del ejercicio vigoroso son frecuentes las crisis de mioglobinuria, se complican con insuficiencia renal en algunos casos. Durante la actividad ligera sostenida el paciente experimenta fatiga y debilidad progresivas, que disminuyen después de hacer una pausa breve. El paciente puede readoptar a continuación sus actividades al ritmo original (fenóme no del "segundo aire"). Durante la etapa de segundo aire el paciente afronta sus síntomas con un gasto cardiaco incrementado y sustitu- yendo con ácidos grasos libres y glucosa sanguínea al glucógeno muscular (Braakhekke y colaboradores).
La anomalía primaria en la enfermedad de McArdle es una deficiencia de miofosforilasa, que impide la conversión de glucóge- no en glucosa-6-fosfato. La deficiencia de fosfofructocinasa (enfer- medad de Tarui) interfiere con la conversión de glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato; el defecto en el último trastorno se encuentra también en los eritrocitos (Layzer y colaboradores). Se ha localiza- do al gen de la miofosforilasa en el brazo largo del cromosoma 11: Se puede emplear para el diagnóstico el análisis del DNA de los leucocitos del paciente. La subunidad muscular (M) de la proteina fosfofructocinasa se localiza en un defecto génico sobre el cromo- soma 1. Este defecto predomina en los varones judíos ashkenazis.
Se conocen variantes clínicas de estos trastornos. Algunos pacientes, sin síntomas previos ni calambres ni mioglobinuria, de- sarrollan debilidad progresiva de los músculos de las extremidades en el sexto o el séptimo decenios de la vida. Uno de estos pacientes llegó a la asistencia de los autores a causa de concentraciones cróni- camente elevadas de CK y calambres musculares leves después de subir escaleras. En otros casos la debilidad rápidamente progresiva se puso de manifiesto durante la lactancia, con muerte temprana a causa de insuficiencia respiratoria. Estas formas poco frecuentes no se relacionan directamente con la gravedad de las deficiencias enzi- máticas.
En estos trastornos los músculos contraídos, a diferencia de los que experimentan calambre u otros espasmos involuntarios, no consumen ya energía, y son relativamente silenciosos desde el pun- to de vista eléctrico: más aún, no producen ácido láctico. Este esta- do acortado se conoce como contractura farmacológica. La isque- mia contribuye a este trastorno al negar la glucosa al músculo, que no puede funcionar de la manera adecuada a partir de los ácidos grasos y de otros sustratos que no son glucosa. Estos aspectos cons- tituyen la base de la prueba de ejercicio isquémico del antebrazo, que tiene utilidad si se efectúa con cuidado para el diagnóstico tanto de enfermedad de McArdle como de enfermedad de Tarui. Se colo- ca un catéter permanente en una vena antecubital y se toma una muestra de sangre de referencia. Se insufla un manguito de esfigmo- manómetro colocado por arriba del codo hasta exceder a la presión arterial. Después de un minuto de ejercicio vigoroso con la mano (30 aperturas y cierres de la mano contra un ergómetro) se obtienen muestras de sangre al minuto y a los tres minutos. Los individuos normales ponen de manifiesto un incremento de tres a cinco veces del lactato sanguíneo. En los pacientes con enfermedades de McAr- die o de Tarui el lactato no se incrementa. Este procedimiento ha producido rabdomiólisis localizada (Meinck y colaboradores), mo- tivo por el cual Griggs y colaboradores recomiendan que la prueba se efectúe sin manguito de presión arterial. Los problemas con la uniformidad para efectuar la prueba y el procesamiento de las mues- tras de sangre en busca del lactato limitan su validez a menos que la efectúe personal experimentado. La coloración histoquímica de la. biopsia muscular revela ausencia de actividad de fosforilasa (en caso de enfermedad de McArdle) o de actividad de fosfofructocinasa (en
caso de enfermedad de Tarui). El único tratamiento conocido es la reducción planeada de la actividad física y la ejecución de ésta de manera intermitente. Se ha dicho que la fructosa por vía oral es de utilidad en algunos casos. Se ha informado también mejoría después de la administración de glu- cagon (Kono y colaboradores) y después de administrar una dieta rica en proteínas (Slonim y Goans), pero estos efectos no son soste- nidos.
Otras formas de glucogenosis (véase el cuadro 50-1). De los tipos restantes de enfermedad del almacenamiento del glucóge- no. la del tipo III (deficiencia de enzima desramificadora: enferme- dad de Cori-Forbes) afecta al músculo, pero no de manera sosteni- da. La forma de la infancia se caracteriza principalmente por una hepatopatía benigna, pero en ocasiones están disminuidas también la fuerza y el tono musculares. Hay una forma del adulto que se inicia en el tercero y el cuarto decenios de la vida que se manifiesta. con miopatía proximal y distal. La evolución es lentamente progre- siva, y se puede acompañar de agotamiento de los músculos de la piernay de la mano. En la serie informada por DiMauro y colabora- dores varios de los pacientes que desarrollaron debilidad durante la vida adulta se quejaban de fatiga rápida y mialgias, que se producían con el esfuerzo, desde una edad temprana. Estaban elevadas las concentraciones séricas de CK. y el EMG puso de manifiesto un cuadro miopático lo mismo que aumento de la actividad de inser- ción, descargas seudomiotónicas y potenciales de fibrilación. Rara vez en la forma del adulto se acumula glucógeno en los nervios periféricos, lo que origina síntomas leves de polineuropatía. El de- fecto enzimático consiste en deficiencia de amilo-1,6-glucosidasa. El trastorno del músculo esquelético es mucho menos promi-
nente en la glucogenosis del tipo IV (deficiencia de enzima ramifi- cadora, o enfermedad de Andersen). Esta es una enfermedad rápi- damente progresiva de la lactancia y el principio de la infancia, que se caracteriza por cirrosis e insuficiencia hepática crónica, por lo general con fallecimiento del paciente entre el segundo y el tercer años de la vida. Un fenómeno universal es la hepatomegalia causada por acumulación de un polisacárido anormal. Ocurren con menor regularidad debilidad y atrofia, hipotonía y contracturas muscula- res, y suelen quedar ocultas por la hepatopatía. La piedra angular del diagnóstico de la enfermedad es la presencia de gránulos de po- lisacáridos basófilos e intensamente positivos a la coloración PAS en la piel y el músculo.
Sólo es necesario mencionar con brevedad a las glucogenosis no lisosómicas restantes (tipos VIII a XI). Todas son raras y hetero- géneas desde el punto de vista clínico, y se ha observado una miopa- tía, caracterizada por intolerancia al ejercicio, calambres, mioglobi-- nuria, elevación de las concentraciones de CK y, en ocasiones. insuficiencia renal, sólo en una proporción pequeña de ellas. La de- ficiencia de cinasa del fosfoglicerato (glucogenosis del tipo IX) di- fiere en que se hereda como rasgo recesivo ligado al sexo. El gen defectuoso se ha localizado en el cromosoma Xq13. Otras caracte rísticas que separan a esta glucogenosis de las demás son anemia hemolítica, que se pone de manifiesto poco después del nacimiento, y retraso mental, convulsiones y temblor. En el cuadro 51-1 se en- cuentra una lista de los aspectos miopáticos de las glucogenosis li- sosómicas y no lisosómicas. Se pueden encontrar descripciones de- talladas de estos trastornos en las monografías de Griggs y colaboradores y de Engel y Franzini-Armstrong (capítulos de Di- Mauro y Tsujino y de Engel y Hirschhorn)
Trastorno del metabolismo de los lípidos que afectan al músculo
Aunque se sabe desde hace mucho que los lípidos son una fuente muy importante de energía para el metabolismo muscular (simultá- neamente con la glucosa), no fue hasta 1970 cuando W.K. Engel y otros informaron el almacenamiento de lípidos en las fibras muscu- lares atribuible a un defecto de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga. Los pacientes de su informe eran hermanas gemelas que habían experimentado calambres musculares intermitentes acom- pañados de mioglobinuria después del ejercicio vigoroso. En 1973, A. G. Engel y Angelini describieron el caso de una mujer joven con miopatia progresiva, almacenamiento de lípidos predominantemen- te en las fibras musculares del tipo 1 y deficiencia de carnitina mus- cular, cofactor requerido para la oxidación de los ácidos grasos. Desde esa época, y en particular durante el último decenio, las técnicas bioquímicas altamente especializadas (espectrometría de masa con bombardeo de átomo rápido) han incrementado notablemente el es- taudio del metabolismo de los ácidos grasos y la identificación de muchos de los defectos primarios.
Bioquímica del metabolismo de los ácidos grasos. La car- nitina (beta-hidroxi-gamma-N-trimetilamino-butirato), que se deri- va de la lisina y la metionina, desempeña una función de importan- cia central en el metabolismo de los ácidos grasos. Cerca de 75% de la carnitina se deriva de fuentes dietéticas (carnes rojas y productos lácteos), y la proporción restante se sintetiza en el hígado y el riñón. Prácticamente toda la carnitina del cuerpo se almacena en el múscu- lo, en el cual tiene dos funciones principales: 1) transportar a las acetil-CoA de ácidos grasos de cadenas largas del compartimiento del citosol de la fibra muscular hacia las mitocondrias, sitio en el que se someten a oxidación B, y 2) prevenir la acumulación intrami- tocondrial de las acil-CoA, con lo que protegen a la célula contra los efectos desestabilizadores de la membrana de estas sustancias.
A fin de oxidarse, los ácidos grasos de cadena larga experi- mentan una serie de transformaciones bioquímicas. En primer lugar se activan hasta los ésteres correspondientes de la acil-CoA por ac- ción de la sintetasa de la acil-CoA, localizada en la membrana mito- condrial exterior. Como la membrana mitocondrial interior es im- permeable a los ésteres de la acil-CoA, se transfieren hacia las mitocondrias como ésteres de la acilcarnitina. Esto se debe a la ac- ción de la palmitoiltransferasa I de la carnitina (CPT I), localizada también sobre la membrana mitocondrial exterior. Hay una segunda palmitoiltransferasa de la carnitina (CPT II), fija a la superficie inte- rior de la membrana mitocondrial interior, que reconvierte a las acil- carnitinas en acil-CoA grasas, que experimentan Boxidación dentro de la matriz mitocondrial. En la figura 5-1 se describen las etapas del transporte de los ácidos grasos de cadena larga hacia la matriz mitocondrial (ciclo de la carnitina), y además se describen con deta- lles en las revisiones de DiMauro y colaboradores, DiDonato y Roe y Coates que se encuentran en la bibliografía.
Aspectos clínicos del metabolismo trastornado de los áci- dos grasos. A pesar de las muchas anomalías bioquímicas que se han definido en las vías metabólicas de los ácidos grasos, en esencia
son tres los patrones clínicos por los que se expresan estos defectos:
1. Una constelación de síntomas (que se conocen como sín- drome encefalopático) que tiene su iniciación durante la lactancia o el principio de la infancia. Su primera manifestación puede ser muerte repentina (síndrome de muerte repentina del lactante, o SMRL), o puede haber vómitos, letargo y coma, hepatomegalia, cardiomega- lia, debilidad muscular e hipoglucemia hipocetócica, con hiperamo- nemia (síndrome del tipo de Reye). Es indudable que los casos de este síndrome no se han reconocido como anomalías del metabolis- mo de los ácidos grasos sino que se han designado, de manera inco- rrecta, como síndrome de Reye o como síndrome de muerte repenti- na del lactante.
2. Un segundo síndrome (miopático) se manifiesta en la parte tardía de la lactancia, la infancia o la vida adulta y adopta la forma de miopatía progresiva, con cardiomiopatía o sin ella. La miopatía puede ocurrir después de crisis de hipoglucemia hipocetócica o de novo.
3. El tercer sindrome es el que suele iniciarse durante el se- gundo decenio de la vida y que se caracteriza por intolerancia del ayuno y el ejercicio y crisis repetidas de rabdomiólisis con mioglo- binuria o sin ella.
A continuación se resumen los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos que afectan al músculo esquelético:
Deficiencia general primaria de carnitina. Esta es la única forma de deficiencia de carnitina que se puede considerar hasta aho ra primaria. Sus aspectos clínicos principales son miopatía y cardio- miopatía progresivas del almacenamiento de lípidos, que se acom- pañan en ocasiones de signos de hipoglucemia hipocetócica. No hay aciduria dicarboxílica, y contraste con los defectos de la ẞ oxida- ción secundaria, en todos los cuales hay aciduria dicarboxílica, La cardiomiopatía, que es mortal si no se trata, reacciona de manera impresionante a la administración oral de L-carnitina a la dosis de 2 a 6 g/día. Este trastorno se hereda como rasgo autosómico recesivo. En estas familias hay a menudo antecedentes de muerte repentina inexplicable en loshermanos, de modo que es esencial la identifica- ción oportuna de los niños afectados.
Deficiencia de palmitoiltransferasa de la carnitina (CPT). Esta enfermedad se hereda como rasgo autosómico dominante. Se ha localizado al gen que codifica a la CPT en el cromosoma 1q12.