FISIOLOGÍA HUMANA-840

Vista previa del material en texto

Otras proteínas quinasas mediadoras 
de la respuesta celular
Las proteínas quinasas son una gran familia de prote-
ínas que comprende hasta el 2% de los genes eucariotas.
La fosforilación de proteínas afecta a mecanismos esen-
ciales de las células, como son el metabolismo, la prolife-
ración, la diferenciación, la motilidad, etc. Diferentes
quinasas regulan mecanismos de respuesta celular, entre
ellas: calcio/calmodulina quinasas (CAMKII), glucógeno
sintasa quinasa (GSK3), proteína quinasa C (PKC), etc. En
este apartado daremos una visión general de la PKC, por
su importancia en el mecanismo de transmisión de señales
en repuesta a hormonas y factores de crecimiento.
Proteína quinasa C (PKC)
Constituye una amplia familia compuesta por 10
miembros que se agrupan en función de sus dominios
estructurales, los cuales dictan la dependencia de cofacto-
res. La PKC transduce las señales extracelulares a partir de
la hidrólisis de lípidos. Este enzima de 80kDa es reclutada
a la membrana plasmática por el diacilglicerol (DAG) y, en
muchos casos, por el calcio. Es activada por el DAG y fos-
folípidos, induciendo cambios conformacionales. La PKC
fosforila a una variedad de proteínas diana implicadas en
repuestas proliferativas y de diferenciación. La función de
la PKC está bajo la regulación coordinada de tres meca-
nismos: fosforilación/desfosforilación, translocación y
anclaje a la membrana celular. Cualquier mecanismo que
altere estas tres funciones inhibe la actividad enzimática.
En apartados anteriores se ha hecho mención al papel de 
la PKC en el mecanismo de señalización de los GPCR, de la
insulina y la GH entre otros. La importancia de esta qui-
nasa estriba en que es la diana de acción de los ésteres de
forbol, promotores tumorales (TPA) importantes en meca-
nismo de tumorogénesis. Estos compuestos, a través de
PKC, inducen una cascada de fosforilaciones que desen-
cadenan la fosforilación de factores de transcripción jun,
fos, fra, la formación de complejos AP1 y la inducción de
genes cuyos promotores tienen sitios AP1. 
Proteína quinasa dependiente de GMPc
Una vez establecido el papel del AMPc como media-
dor de la acción hormonal, se consideró que otros nucleó-
tidos cíclicos estructuralmente relacionados también
podrían participar como mensajeros intracelulares de la
acción hormonal. Aunque la hipótesis era atractiva, sólo
permitió caracterizar una actividad guanilato ciclasa en la
membrana y el citosol de algunos tipos celulares, pero no
identificar un sistema de regulación basado en la conver-
sión de GTP en GMPc. La participación del GMPc intra-
celular se determinó al identificar a dos familias de
enzimas con actividad guanilatociclasa: la familia del
receptor del péptido natriurético auricular y las guanilato
ciclasas regulables por óxido nítrico (NO). El receptor del
péptido natriurético es una proteína de membrana que
sufre un cambio conformacional tras la unión del ligando
y aumenta la actividad guanilato ciclasa acoplada al domi-
nio citoplasmático.
La isoforma constitutiva de la NO sintasa (cNO) pre-
sente en células endoteliales convierte la arginina en citru-
lina y NO. El radical gaseoso NO difunde desde las células
endoteliales a las células de la musculatura lisa, donde se
une al centro activo de la guanilato ciclasa y estimula la
formación de GMPc en las células vecinas de la muscula-
tura lisa, donde activa una proteína quinasa denominada
PKG. Aunque la PKG se descubrió hace más de 30 años,
su papel en los sistemas biológicos aún no está bien defi-
nido. La PKG es miembro de la familia de serina/treonina
quinasas y une con alta afinidad tanto AMPc como GMPc.
Actualmente se considera a la PKG como una proteína
quinasa muy importante en procesos biológicos tales
como la contracción de células musculares lisas, y regula
procesos como la presión sanguínea, la función eréctil y la
motilidad gastrointestinal. También regula la expresión de
los genes en dichas células que están implicados en la ate-
rosclerosis, la absorción de sal y agua, el crecimiento
esquelético, la contractilidad cardíaca, la memoria y el
aprendizaje, así como la apoptosis. La importancia que ha
adquirido en las dos últimas décadas el NO en los sistemas
biológicos ha abierto nuevas áreas de exploración de sus
mecanismos en áreas de investigación vascular y en su far-
macología.
Otras moléculas implicadas en 
la señalización celular
Al conjunto de todas las moléculas que se han ido des-
cribiendo se unen otras moléculas importantes en la comu-
nicación celular en respuesta a ligandos como hormonas,
citoquinas, neurotransmisores, etc. Además de las quina-
sas descritas hay que añadir las fosfatasas (serina/treonina
fosfatas y tirosina fosfatasas). Las funciones de estas fos-
fatasas son muy diversas, y están reguladas con una gran
precisión. Están cobrando cada día más relevancia no sólo
en la señalización intracelular sino también en medicina
(Fig. 66.7). 
Otros mediadores importantes son el Ca2+ y las molé-
culas que lo movilizan, como la fosfolipasa C (PLC), el
inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3) 3-quinasa y la 5 fosfatasa.
La isoforma 	 de la PLC está regulada por hormonas que
se unen a GPCR y median su respuesta. Finalmente, debe-
mos resaltar el papel de los lípidos y sus derivados como
segundos mensajeros. A los ya mencionados en el aparta-
do 1 como receptores de membrana, DAG e inositoles y
fosfolipasas, hay que añadir el ácido araquidónico, las
prostaglandinas, los leucotrienos y la ceramida. Estas últi-
mas median respuestas celulares variadas, de las que cabe
destacar los procesos de apoptosis y senescencia, como los
inducidos por el TNF� (tumor necrosis factor). Esta cito-
quina se une a receptores específicos de membrana no
M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N H O R M O N A L 811